李 偉，顧凌悅，周 冠

（天津大學 藥物科學與技術(shù)學院，天津300072）

色滿-4-酮（苯并二氫吡喃-4-酮）（圖 1，a）及其衍生物是一種六元含氧雜環(huán)化合物，它們在自然界分布廣泛，并因其廣泛的生物活性在藥物研發(fā)中廣受關(guān)注[1，2]。硫色滿-4-酮（硫代苯并吡喃-4-酮）（圖1，b）是一種硫代苯并吡喃-4-酮的雜環(huán)化合物，在水溶性介質(zhì)中具有高親脂性和低溶解度。

圖1 （硫）色滿-4-酮的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of（thio）chroman-4-one

研究表明，硫色滿-4-酮及其衍生物具有多種藥理活性，例如抗真菌，抗菌 ，抗癌，抗病毒，抗炎，β-腎上腺素阻斷作用，果膠乙酰酯酶的抑制作用等。在過去幾十年中，由于其獨特的活性，越來越多的課題組致力于硫色滿-4-酮結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計和發(fā)現(xiàn)，從而促進了相關(guān)研究的發(fā)展[3]。由于廣泛的藥理活性，硫色滿-4-酮及其衍生物在藥物發(fā)展中起著重要作用。

到目前為止，關(guān)于硫色滿-4-酮及其衍生物的生物活性研究尚無全面綜述。因此，本文將對硫色滿-4-酮及其衍生物的經(jīng)典合成方法和主要藥理活性進行總結(jié)和綜述。

1 硫色滿-4-酮及其衍生物的經(jīng)典合成方法

1.1 硫色滿-4-酮的合成

硫色滿-4-酮的傳統(tǒng)合成方法通常是在堿性條件下（如K2CO3）以苯硫酚和3-鹵代丙酸為起始原料，得到相應(yīng)的3-（苯硫基）丙酸，然后用不同的試劑（如H2SO4）處理以較高收率獲得目標產(chǎn)物（圖2,a）[4]。最近，Habiba 課題組在三氟甲磺酸作用下以苯硫酚和巴豆酸或甲基丙烯酸作為反應(yīng)物，在微波的輔助下以高達99%的收率獲得目標產(chǎn)物（圖2,b）[5]。

圖2 硫色滿-4-酮的合成路線Fig.2 Synthesis routes of thiochroman-4-one

1.2 硫色滿-4-酮衍生物的合成

基于硫色滿-4-酮本身結(jié)構(gòu)的優(yōu)越活性，硫色滿-4-酮衍生物的合成也備受關(guān)注。其中，Jun 和他的同事開發(fā)了銠催化的高對映選擇性途徑用于合成手性硫色滿-4-酮的2-取代物。在銠催化劑體系存在下，以2-取代基4H-硫色滿-4-酮和芳基鋅試劑為反應(yīng)物，得到手性硫色滿-4-酮衍生物（圖3, a）[6]。3-（亞芐基）-6-氟-硫色滿-4-酮可以通過芳基醛與6-氟硫色滿-4-酮在NaOH 作用下制得（圖3,b）[7]，Yang 課題組報道將3-氨基-1,2,4-三唑與3-（亞芐基）-6-氟-硫色滿-4-酮環(huán)縮合制得硫色滿-4-酮衍生物（圖 3, b）[8]。此外，Ganesh 課題組開發(fā)了一種一鍋四組分的方法。將硫色滿-4-酮、苯甲醛、硫脲和3-溴-1-苯基丙烷-1-酮4 組分在離子液體的反應(yīng)條件下，制備了一系列新的噻唑并嘧啶類似物（圖3, c）[9]。

圖3 硫色滿-4-酮衍生物的合成路線Fig.3 Synthesis routes of thiochroman-4-one derivatives

2 生物活性

2.1 抗真菌

2010 年，Yang 課題組設(shè)計并合成了幾種（Z）-3-（溴亞甲基）硫色滿-4-酮，評估了所制備化合物對10 種真菌的體外抑制活性[10]。結(jié)果表明，所有篩選出的化合物均對實驗真菌表現(xiàn)出一定程度的活性。其中，化合物1 對新型隱球菌（C.neoformans）具有最強的抗真菌功效（MIC=4μg·mL-1）。

2013 年，Yang 等制備了一系列新型的（E）-2,3-二氫-3-（[苯基氨基）亞甲基]-4H-1-苯并硫色滿-4-酮類化合物，并對合成的化合物進行了體外新型隱球菌和白色念珠菌（Candida albicans）的抑菌評估[11]。研究表明，化合物 2 抗白色念珠菌的功效最強（MIC=32μg·mL-1），其效果比對照藥氟康唑（MIC=64μg·mL-1）更強。

2015 年，Song 課題組借助離子液體合成了一些新穎的2-取代的硫色滿-4-酮類似物，并考察了其抗真菌能力[12]。結(jié)果表明，化合物 3 的抑菌作用最強，對絮狀表皮癬菌（Epidermophyton floccosum）抑制作用明顯（MIC=4μg·mL-1），對石膏支原體（Mycoplasma gypsum）也有良好活性（MIC=8μg·mL-1）。通過對比發(fā)現(xiàn)，篩選的化合物對淺真菌的抑制作用比對深真菌的抑制作用更強。

2016 年，Song 利用微波輔助的多組分反應(yīng)方法，制備了一系列新穎的4'-苯基二螺并[吲哚啉-3,2'-吡咯烷-3'，3''-硫代色烷] -2,4'-二酮化合物并研究了其生物活性[13]?；衔? 和5 顯示出對總狀毛霉（Mucor racemosus）相同的抑制效力（MIC=16μg·mL-）1，并且比對照藥物氟康唑更有效。通過比較不同取代基化合物的抗真菌活性，他們認為，當R1為甲氧基時，可以提高抗真菌活性，當R2包含羧基等高極性基團時，也可以提高抗真菌活性。

2017 年，Song 課題組合成并考察了幾種N-1,3,4-噻二唑-2-基-4-氧代-硫代苯并二氫-2-基-甲酰胺衍生物的生物活性[14]。其中，所有篩選的化合物對新型隱球菌、白色念珠菌和克魯斯假絲酵母（Candida krusei）抑制效果一般，但對絮狀表皮癬菌的抑制效果較為明顯。其中，化合物6、7 對絮狀表皮癬菌的抑制活性最強（MIC=8μg·mL-1）。

2017 年，Song 課題組開發(fā)了不同的硫色滿-4-酮類似物作為潛在的N-肉豆蔻?；D(zhuǎn)移酶（NMT）抑制劑[15]。研究表明，大多數(shù)測試的化合物對白色念珠菌和新型隱球菌具有顯著抑制活性（MIC=0.5~16μg·mL-1），其中，化合物 8（MIC=0.5μg·mL-1）表現(xiàn)出比對照組藥物（兩性霉素和氟康唑）更好的效果。分子對接結(jié)果表明，其對白色念珠菌的N-肉豆蔻酰基轉(zhuǎn)移酶（NMT）具有非常高的受體親和力。

2019 年，Song 課題組將1,3,4-惡二唑骨架引入到硫色滿-4-酮骨架中，制備了一系列新型衍生物并測試了它們的藥理活性[16]。其中，化合物 9 對白色念珠菌抑制明顯（MIC=4μg·mL-1），效果高于陽性對照兩性霉素B。構(gòu)效關(guān)系研究表明，當甲基被苯基取代時，其對黑曲霉菌（Aspergillusnigervan tiegh）有明顯的抑制（MIC=8μg·mL-1），分子對接研究表明，硫色滿-4-酮的羰基可與CYP51 的血紅素鐵原子形成配位鍵，1,3,4-惡二唑環(huán)中的氮與CYP51 中的關(guān)鍵殘基ARG96 會形成氫鍵。

圖4 具有抗真菌活性的分子結(jié)構(gòu)式Fig.4 Compounds with antifungal activities

2.2 抗癌

2011 年，Yang 課題組對目標化合物 10 進行了一系列抗癌活性考察，研究表明，該化合物對H22小鼠肝癌細胞的皮下腫瘤模型抑制作用非常顯著，并且在每天1、3 和10mg·kg-（1ip）的劑量下，存在明顯的正相關(guān)劑量效應(yīng)關(guān)系，抑制率分別為16.83%，41.90%和 44.13%[17]。2013 年，Mojzis 課題組考察了查耳酮類似物作為人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）的抗增殖效果[18]。研究發(fā)現(xiàn)，化合物11 活性最好，可降低 HUVEC 的增殖能力（IC50=19μM），并且，在 20~50μM 的濃度下，可以降低細胞的擴增。

2016 年，Thoraya 小組合成了新的噻唑和1,3,4-噻二唑衍生物，并測試了所有合成的化合物對結(jié)腸癌細胞系HT29，人乳腺癌細胞MCF-7 和人肝癌細胞系HepG2 的抗癌活性。特別是，硫色滿-4-酮衍生物12 對MCF-7 具有優(yōu)越的抑制效果（IC50=3.12μM），它比對其他兩種癌細胞系的功效更強[19]。2017 年，Leyla 課題組報道了3-取代硫色滿-4-酮衍生物的合成及其抗癌活性[20]。他們發(fā)現(xiàn)，化合物13 在對抗白血病時表現(xiàn)出最高的抗增殖活性（log10 GI50=-6.39），效果與對照藥物順鉑相同。2019 年，Yogesh課題組報道了一系列3-取代螺環(huán)硫色滿-4-酮衍生物的抗癌活性，在對人肺癌細胞A-549 的抗癌活性考察中，化合物14 和15 效果最為顯著，比阿霉素（陽性對照藥）更有效[21]。

圖5 具有抗癌活性的分子結(jié)構(gòu)式Fig.5 Compounds with anticancer activities

2.3 其他活性

2.3.1 抗細菌 2016 年，Ganesh 利用離子液體介導的一鍋四組分反應(yīng)，制備了一些新型的噻唑并[3,2-a]硫代色素[4,3-d]嘧啶類似物?；钚匝芯勘砻?，化合物16 對枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis）具有明顯的抑制生物膜形成的活性（IC50=1.9μg·mL-1）[9]。

2.3.2 抗寄生蟲 研究表明，硫色滿-4-酮衍生物也具有一定的抗寄生蟲作用。2017 年，Sara 課題組的研究表明，帶有乙烯基砜部分的化合物表現(xiàn)出較高的抗菌活性和較低的細胞毒性。其中，最有效和最具選擇性的化合物是17（EC50=3.23μM），它比對照藥兩性霉素B 效果更強[22]。

2.3.3 抗高血壓 2016 年，在Fathy 課題組合成的一系列1,4-亞苯基-雙-噻唑基衍生物中，化合物18是硫代苯并吡喃類似物之一，生物活性測試表明，它可通過阻斷α 受體從而具有較好的降壓活性（IC50=7.46μg·mL-1）[23]。

2.3.4 抗暴食癥 暴食癥（BED）是一種飲食疾病，在 2019 年，F(xiàn)abio 課題組合成了對映異構(gòu)體（±）-19，（+）-19 和（-）-19，并評估了其對 σ1，σ2 受體和多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白（DAT）的活性。同時，藥理實驗表明，（±）-19 具有緩解雌性大鼠暴食癥的能力[24]。

2.3.5 其他 2013 年，Yang 課題組合成了一系列硫色滿-4-酮及其衍生物，并評估了它們的活性。體外乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制試驗表明，20 具有很好的抑制活性（IC50=0.96μM），比對照藥物卡巴拉?。≧ivastigmine） 效果更強（IC50=10.78μM）[25]。2016年，Song 課題組發(fā)現(xiàn)化合物21 在5.3mM 的濃度下對α-葡萄糖苷酶的抑制作用最強（87.3%），與對照藥物（阿卡波糖，91.1%, 5.39mM）活性接近[26]。2018年，在Hae 的研究中，他們發(fā)現(xiàn)化合物22 可明顯抑制蘑菇酪氨酸酶（Mushroom tyrosinase）的活性（IC50=4.1±0.6），22 可作為與色素沉著過度相關(guān)的疾?。ɡ琰S褐斑和老年性扁桃體）的潛在抑制劑被進一步研究[27]。

圖6 具有其他活性的分子結(jié)構(gòu)式Fig.6 Compounds with other activities

3 結(jié)論與展望

本文綜述了幾種傳統(tǒng)的硫色滿-4-酮與其衍生物的常見合成方法，以及抗真菌，抗癌藥物活性研究的最新進展。硫色滿-4-酮與其衍生物已被證明在藥物開發(fā)中具有潛在的價值。并通過對多個具體實例的總結(jié)，為進一步開發(fā)硫色滿-4-酮相關(guān)的藥物提供了理論依據(jù)與指導，為更有效的分子設(shè)計或選擇性先導化合物設(shè)計奠定了相關(guān)基礎(chǔ)。