韋坤辰 陳楊 張鵬 唐昊

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，惡性腫瘤早期診斷的進(jìn)步和新療法的出現(xiàn)，癌癥患者的生存時(shí)間逐漸增加[1]。特別是腫瘤免疫治療的出現(xiàn)，其已成為繼手術(shù)、化療、放療、靶向藥物治療后又一種重要的抗腫瘤手段。臨床研究[2]已表明PD-1抑制劑對(duì)惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌等腫瘤均有明顯的療效。研究發(fā)現(xiàn)[3]：隨著惡性腫瘤患者生存期的延長，MPMN多原發(fā)癌 (multiple primary malignant neoplasm)的發(fā)病率也有所增加，男性吸煙肺腺癌患者，隨著病情的進(jìn)展更容易發(fā)生肺癌腸癌雙原發(fā)癌[4]。現(xiàn)將2例男性吸煙肺腺癌患者在使用免疫治療期間出現(xiàn)肺癌腸癌雙原發(fā)癌病例報(bào)道如下。

臨床資料

一、病例1

患者，男，65歲，因腹痛腹脹1月，加重伴肛門停止排便排氣一天就診。2年前(2018年2月)因咳嗽、咳痰一周，就診于我院，胸部CT示“右肺上葉尖段、后段團(tuán)塊、結(jié)節(jié)，考慮惡性可能；右側(cè)肺門及縱隔內(nèi)淋巴結(jié)腫大”(圖1A)。CT引導(dǎo)下肺結(jié)節(jié)穿刺活檢，病理示“右上葉尖段占位”穿刺組織中見少量異型細(xì)胞及腺管樣結(jié)構(gòu)，提示非小細(xì)胞肺癌，免疫組化：Ki67(約20%陽性)，TTF-1(+)，Napsin A(+)，CK7(+)，P40(-)，Syn(-)，考慮肺腺癌。臨床分期cT3N3M1b(右股骨)IVA期 PS 0分(驅(qū)動(dòng)基因全陰性)。遂行“安維汀 600 mg+可瑞達(dá) 200 mg 靜滴 d1，q3w”治療6周期，間斷使用“培美曲塞 0.9 g 靜滴d1，q3w”化療。用藥后無惡心、嘔吐、肝腎功能損傷、骨髓抑制等不良反應(yīng)。定期復(fù)查胸部CT，2020年3月胸部CT提示病灶較前相仿(圖1B)，療效評(píng)估為SD。入院查體：生命體征平穩(wěn)，全腹膨隆，腸鳴音活躍，右上腹部有壓痛，腹部CT平掃小腸低位不全腸梗阻(圖2A)，腫瘤標(biāo)志物：CYFRA211 9.70 ug/L，癌胚抗原2.21 ug/L，CA19-9 242.90 U/mL，CA125 18.35 U/mL?；颊邽樯虾钇秩?，退休，有吸煙史40年余，平均30支/日，已戒煙4年余。無飲酒史。

圖1 A ：右肺上葉尖段、后段團(tuán)塊、結(jié)節(jié)，考慮惡性可能；右側(cè)肺門及縱隔內(nèi)淋巴結(jié)腫大；B：免疫治療2年后復(fù)查，右肺上葉病灶較前相仿

入院后予禁食水、胃腸減壓、抗感染、補(bǔ)液等對(duì)癥處理，于2020年4月28日行全麻下經(jīng)口小腸鏡治療，檢查結(jié)果示：于空腸的中段見一處環(huán)周腔內(nèi)狹窄性病變，表面黏膜充血、水腫、粗糙，邊界不清，質(zhì)地硬，觸之易出血，腸腔狹窄，內(nèi)鏡無法通過(圖2B)?；颊咦杂X腹痛腹脹癥狀加重，考慮到保守治療無效，需行手術(shù)治療。排除手術(shù)禁忌后，于2020年4月30日全麻下行腹腔鏡探查+小腸腫瘤切除術(shù)。術(shù)中見距屈氏韌帶約150 cm處，空腸可見一大小約1.5 ×1.5 cm小腸占位，灰白色，質(zhì)稍韌，表面欠光滑，邊界不清，其旁可見數(shù)枚小結(jié)節(jié)；占位以上腸管充盈擴(kuò)張，其以下腸管空虛，探查其余小腸未見明顯異常。術(shù)后病理提示：空腸中段見少數(shù)不規(guī)則腺體，有一定異型性，腺癌可能(圖3A)。大體病理提示：腫瘤大小1×2×0.6 cm、侵犯漿膜下層、腸系膜淋巴結(jié)見轉(zhuǎn)移，病理學(xué)分級(jí)中分化腺癌。術(shù)后免疫組化提示：CK7 (+)、MSH2 (+)、TopoⅡ (30%) 、Nap-1 (-)、TTF-1(-)、CK20(-)、KI-67(40%)(圖3B、C)。結(jié)合術(shù)后病理與免疫組化，考慮原發(fā)性小腸腫瘤(多原發(fā)癌 )。術(shù)后恢復(fù)可，予以出院，繼續(xù)予“可瑞達(dá) 200 mg 靜滴”免疫治療。

圖2 A：小腸低位不全腸梗阻；B:空腸的中段見一處環(huán)周腔內(nèi)狹窄性病變，質(zhì)地硬，觸之易出血，內(nèi)鏡無法通過

圖3 術(shù)中切除空腸中段腫瘤組織免疫組化圖片(圖A×40、圖B、C×200)

二、病例2

患者，男，82歲，因腹脹便秘2周就診于我院。9月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰中帶鮮血，胸部CT平掃示“左肺上葉腫塊(5.4 cm)，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)”(圖4)；CT引導(dǎo)下行肺穿刺活檢，病理提示肺腺癌伴間質(zhì)纖維化。免疫組化結(jié)果：CKpan(+)，CK20(-)，Villin(+)，CDX2，TTF-1(+)，Napsin A(局灶陽性)，CK5/6(局灶陽性)，P63(+)，CD56(-)，Syn(-)，Ki-67(+，20%)。驅(qū)動(dòng)基因突變陰性。臨床分期cT3N3M1a(雙肺)IVA期。遂行“培美曲塞0.7g靜滴d1，q3w”化療聯(lián)合“信迪利200 mg靜滴d1，q3w”免疫治療5療程，無惡心、肝腎功能損害及骨髓抑制，定期復(fù)查胸部CT示病灶相仿，病情評(píng)估為SD。入院查體：生命體征平穩(wěn)，腸鳴音活躍，上腹部壓痛，腹部CT提示直腸壁部分明顯增厚，管腔內(nèi)可見一偏心性菜花狀突出，最長徑約3.9 cm，增強(qiáng)掃描中度一致性強(qiáng)化。腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白2.94 ug/L、 癌胚抗原7.83 ug/L、CA19-9 11.04 U/mL。患者為上海奉賢人，退休，吸煙史60年余，平均6支/日，已戒煙9月余。無飲酒史。

圖4 A：左肺上葉腫塊(5.4 cm)，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)；B：免疫治療5周期后復(fù)查，左肺上葉病灶較前相仿

入院后予禁食水、胃腸減壓、抗感染、補(bǔ)液等對(duì)癥處理，于2020年6月24日行結(jié)腸鏡檢查，結(jié)果示：距肛緣15 cm可見直徑1.2 cm息肉1枚，亞蒂，分葉狀；距肛門5 cm直腸后壁可見一4 cm腫塊，菜花狀，表面糜爛壞死(圖5AB)。排除手術(shù)禁忌后，于2020年7月14日全麻下行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)(Dixon)+末端回腸造口術(shù)。術(shù)中見距肛門5 cm直腸后壁可見一4 cm腫塊直腸占位，灰白色，實(shí)性，質(zhì)中，邊界不清，其旁可見數(shù)枚小結(jié)節(jié)。術(shù)后病理提示：中分化腺癌。大體病理提示：腫瘤大小4×2×2 cm、侵犯淺肌層、腸系膜淋巴結(jié)見轉(zhuǎn)移。術(shù)后免疫組化提示：TTF-1(-)、CK20(+)、KI-67(95%)。結(jié)合術(shù)后病理與免疫組化，考慮原發(fā)性直腸腫瘤(多原發(fā)癌 )。術(shù)后恢復(fù)可，予以出院，繼續(xù)予信迪利 200 mg 靜滴”免疫治療。

圖5 A：距肛緣15 cm可見直徑1.2 cm息肉1枚，亞蒂，分葉狀；B：距肛門5 cm直腸后壁可見一4 cm腫塊，菜花狀，表面糜爛壞死

討 論

多原發(fā)癌multiple primary malignant neoplasm (MPMN)[5]是基于Warren和Gate提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)每種腫瘤的惡性程度必須經(jīng)組織細(xì)胞學(xué)證實(shí)；(2)每種惡性腫瘤發(fā)生在不同的區(qū)域或器官；(3)必須確認(rèn)新出現(xiàn)的癌癥為非轉(zhuǎn)移性癌癥；(4)每種惡性腫瘤都有其自身的病理特征。研究表明[6]：MPMN患者涉及肺癌的發(fā)病率為3.4%,其中合并惡性腫瘤最常見的是結(jié)腸癌、直腸癌和食道癌，提示肺癌可能與消化系統(tǒng)腫瘤密切相關(guān)。其次最常見的伴隨惡性腫瘤是甲狀腺癌、肝癌、乳腺癌、膀胱癌和喉癌。此外男性重度吸煙者(≥400年支)與高M(jìn)PMN發(fā)病率有關(guān)[7]，本文2例病例皆為老年男性吸煙者，肺癌后繼發(fā)第二原發(fā)癌均是消化道腫瘤，這提示在臨床工作中，要對(duì)肺癌患者特別是吸煙患者進(jìn)行長時(shí)間的隨訪，若出現(xiàn)消化道癥狀，應(yīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)、盡快明確診斷。

肺癌腸癌雙原發(fā)癌患者主要以胃腸道反應(yīng)為首發(fā)癥狀，常表現(xiàn)為腹脹、腹痛、便秘與腹瀉相交替。在診斷方面，需與肺癌胃腸轉(zhuǎn)移GMLC(gastrointestinal metastases of lung cancer)相鑒別。GMLC患者常表現(xiàn)為腹痛、惡心、嘔吐、腸道習(xí)慣改變等癥狀[8]，胃腸鏡活檢可見胃腸壁增厚、胃腸腔內(nèi)腫塊、區(qū)域性腺體增大等表現(xiàn)，與雙原發(fā)癌較難鑒別，因此病理是診斷的關(guān)鍵因素。臨床工作中應(yīng)回顧原發(fā)性肺癌的病理類型，并與消化道腫瘤進(jìn)行比較。研究表明大多數(shù)GMLC患者，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1和細(xì)胞角蛋白-7呈陽性免疫組織化學(xué)染色，CK20和CDX2呈陰性染色。而肺癌腸癌雙原發(fā)癌患者甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1和細(xì)胞角蛋白-7常為陰性。本文2例病例TTF-1均為陰性。結(jié)合原發(fā)性肺癌的病理類型與免疫組化的結(jié)果，均考慮原發(fā)性消化道腫瘤的可能。除此以外，使用pd-1抑制劑的患者需排除免疫相關(guān)性胃腸炎的可能。

本文2例病例資料中，患者肺部活檢及病理結(jié)果均已明確肺腺癌診斷，予免疫治療聯(lián)合化療后肺部癥狀均得到控制。病例1，患者免疫治療6個(gè)周期后出現(xiàn)腹瀉、便秘等胃腸道癥狀，腹部查體未見腹肌緊張及腹膜炎表現(xiàn)，予對(duì)癥治療后患者癥狀均可改善，故當(dāng)時(shí)考慮免疫相關(guān)性腸炎的可能。后患者腹脹便秘癥狀逐漸加重，對(duì)癥治療后不可緩解，經(jīng)口小腸鏡見空腸的中段見一處環(huán)周腔內(nèi)狹窄性病變，表面黏膜充血、水腫、粗糙，邊界不清，懷疑肺癌腸轉(zhuǎn)移可能?？紤]保守治療無效，擬行腹腔鏡探查+小腸腫瘤切除術(shù)，結(jié)合術(shù)后免疫組化結(jié)果，肺癌腸癌雙原發(fā)癌診斷明確。肺癌腸癌雙原發(fā)癌尚無明確指南規(guī)范[9]，相關(guān)研究表明[10-11]雙原發(fā)癌患者的生存與肺癌、腸癌的分期有關(guān)，及早發(fā)現(xiàn)、及早治療并爭取手術(shù)機(jī)會(huì)，對(duì)患者的生存期將顯著延長。因此結(jié)合患者自身身體狀態(tài)及肺部病灶控制情況，本文2例患者均采取積極手術(shù)治療，術(shù)后恢復(fù)尚可，并繼續(xù)予免疫治療聯(lián)合化療單藥治療，現(xiàn)病情穩(wěn)定。

綜上，針對(duì)免疫治療期間出現(xiàn)肺癌腸癌雙原發(fā)癌的患者，在排除肺癌胃腸道轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)上，應(yīng)結(jié)合病人自身身體狀況及肺部病灶控制情況，積極進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后繼續(xù)予免疫治療或者加用單藥化療的方式。若病程中出現(xiàn)進(jìn)展，應(yīng)關(guān)注二次活檢結(jié)果。