王述紅 何正光 邱容 羅曉斌 趙勇 羅文 杜發(fā)旺 李麗 羅麗 趙界

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，臨床表現(xiàn)為不完全可逆的氣流受限。根據(jù)臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)等特點(diǎn)可分成不同表型，如慢性支氣管炎肺氣腫表型、慢性阻塞性肺疾病重疊哮喘表型、支氣管擴(kuò)張表型等[1]。COPD頻繁加重表型是指患者超出日常狀況的持續(xù)惡化，短期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、咯痰、氣短和喘息癥狀加重，痰量增加，呈膿痰或黏痰，伴或不伴發(fā)熱等炎癥癥狀明顯加重。報(bào)道[2]稱，COPD頻繁加重表型患者氣道炎癥反應(yīng)和全身炎癥反應(yīng)活躍，多種炎性標(biāo)志物參與炎癥反應(yīng)過(guò)程，促使其對(duì)病毒、細(xì)菌和大氣污染物易感性升高。根據(jù)炎性標(biāo)志物不同表達(dá)可分成細(xì)菌感染表型和嗜酸性粒細(xì)胞表型，并根據(jù)不同表型分別予糖皮質(zhì)激素和抗感染等個(gè)體化治療，可見(jiàn)炎性標(biāo)志物能確定和預(yù)測(cè)COPD急性加重臨床表現(xiàn)，同時(shí)可降低未來(lái)頻繁發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)COPD頻繁加重的治療和預(yù)后有重要指導(dǎo)價(jià)值。一氧化氮(Nitric oxide，NO)由巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞經(jīng)NO合成酶催化L精氨酸氧化而形成，在正常生理狀態(tài)下少量?jī)?nèi)源性NO能有效促進(jìn)血管擴(kuò)張，改善組織微循環(huán)和介導(dǎo)細(xì)胞免疫；同時(shí)NO也是一種致炎因子，過(guò)量會(huì)促進(jìn)炎性細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)，損傷細(xì)胞和破壞生物膜，導(dǎo)致氣道炎性反應(yīng)和組織損傷，參與COPD發(fā)生和發(fā)展[3]。基于此，本次研究觀察NO對(duì)COPD頻繁加重表型的臨床價(jià)值，以期降低COPD患者頻繁加重的發(fā)生率。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2017年2月—2019年2月在本院就診的COPD頻繁加重表型56例患者(為頻繁組)的臨床資料，以同時(shí)期COPD非頻繁加重表型56例患者(為非頻繁組)作為對(duì)照。兩組一般臨床資料(見(jiàn)表1)，可見(jiàn)兩組在性別、年齡、病程、臨床癥狀、吸煙、基礎(chǔ)疾病上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]

滿足COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有咳嗽、咯痰、氣急等臨床癥狀，有相關(guān)危險(xiǎn)因素接觸史，在使用支氣管舒張劑后，第1秒用力呼氣容積和用力肺活量<70%為不完全可逆性氣流受限。頻繁加重表型COPD為每年≥2次急性加重，第2次急性發(fā)作至少在第1次急性發(fā)作6周后或第1次急性發(fā)作治療結(jié)束4周后。

三、 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡18～70歲，性別不限；(2)病史資料完整，且依從性好，對(duì)答切題，溝通正常；(3)均有明確實(shí)驗(yàn)室檢查等客觀依據(jù)，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。

四、排除標(biāo)準(zhǔn)

(1) 合并其他炎癥性疾病者；(2)合并有免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、血液病、嚴(yán)重心血管疾病等；(3)近4周使用免疫抑制劑、非甾體抗炎藥物或全身使用糖皮質(zhì)激素藥物；(4)患有肺結(jié)核、肺纖維化等可能影響肺功能疾病。

五、剔除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究者決定退出，或出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)者；(2)依從性差，擅自更改原定方案者。

六、治療方案

對(duì)兩組患者在病情急性期(入院24h內(nèi))和病情穩(wěn)定期(經(jīng)系統(tǒng)治療后病情穩(wěn)定階段)進(jìn)行嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞比值、CRP、PCT、FeNO水平檢測(cè)。抽血前3 d禁止進(jìn)食辛辣刺激性食物，檢查前日晚10點(diǎn)后禁止服用相關(guān)藥物。FeNO采用瑞典Niox第3代NO測(cè)定系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)，嗜酸性粒細(xì)胞采用血常規(guī)儀進(jìn)行檢測(cè)，余采用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀進(jìn)行，均運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。

七、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組不同時(shí)期相關(guān)指標(biāo)比較

COPD急性期頻繁組嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞比值、CRP、PCT、FeNO均顯著高于非頻繁組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而穩(wěn)定期兩組間上述各指標(biāo)比較差異均不顯著(P>0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 兩組不同時(shí)期相關(guān)指標(biāo)比較

二、COPD不同時(shí)期相關(guān)指標(biāo)比較

COPD頻繁加重組與非頻繁加重組急性期嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞比值顯著低于穩(wěn)定期，而CRP、PCT、FeNO均顯著高于穩(wěn)定期(P<0.05)(見(jiàn)表3，4)。

表3 COPD頻繁加重組不同時(shí)期各指標(biāo)比較

三、不同F(xiàn)eNO濃度和COPD相關(guān)指標(biāo)在不同時(shí)期和不同組別之間的比較

FeNO異常者的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞比值均低于FeNO正常者，CRP、PCT均高于FeNO正常者，但COPD急性期及頻繁組中，F(xiàn)eNO正常者和異常者之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而COPD穩(wěn)定期及非頻繁組中上述指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表5，6)。

表4 COPD非頻繁加重組不同時(shí)期各指標(biāo)比較

表5 不同F(xiàn)eNO濃度和COPD相關(guān)指標(biāo)在不同時(shí)期的比較

表6 不同F(xiàn)eNO濃度和COPD相關(guān)指標(biāo)在不同組別間的比較

討 論

COPD是由于機(jī)體對(duì)有害顆粒或氣體的慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的以小氣道病變?yōu)橹鳎榉螌?shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能破壞為特征的疾病，其本質(zhì)是氣道慢性炎癥[5]。報(bào)道[6-7]指出，糖皮質(zhì)激素對(duì)COPD急性加重期能改善癥狀和肺功能，縮短住院時(shí)間，且檢測(cè)炎癥水平是評(píng)估COPD嚴(yán)重程度的有效手段。目前檢測(cè)氣道炎癥水平有誘導(dǎo)痰檢測(cè)細(xì)胞分類和計(jì)數(shù)，纖維支氣管鏡氣管-支氣管灌洗等，但在COPD頻繁加重期因機(jī)體處于缺氧狀態(tài)，這些侵襲性操作難以廣泛運(yùn)用。且近些年隨著對(duì)COPD認(rèn)識(shí)加深，包括慢性支氣管炎表型、肺氣腫表型、紫腫型和頻繁加重表型等在內(nèi)的COPD表型分類法在評(píng)估COPD患者預(yù)后和療效上有理想效果[8]。相關(guān)研究證實(shí)[9-10]，COPD頻繁加重表型提示病情頻繁加重且有明顯肺功能損害，甚至有發(fā)生心血管事件和猝死的可能性。目前對(duì)COPD頻繁加重表型常見(jiàn)原因分析中，列在首位的是呼吸道感染，呼吸道定植菌的存在會(huì)影響宿主免疫功能，進(jìn)而導(dǎo)致COPD病情頻繁急性加重。

FeNO能準(zhǔn)確反映氣道炎癥嚴(yán)重程度，該指標(biāo)快速、準(zhǔn)確、無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單方便，特異性好，準(zhǔn)確度高，對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病診斷、治療和預(yù)后判斷均有重要價(jià)值[11]。FeNO由一氧化氮合酶催化產(chǎn)生，由多種細(xì)胞合成并釋放，在肺部炎癥病變時(shí)能誘導(dǎo)一氧化氮合酶產(chǎn)生，增加各種炎癥信號(hào)，如炎癥前細(xì)胞因子反應(yīng)性，增加FeNO濃度[12]。研究[13-14]指出，在TNF誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷中，小鼠IL-2等炎癥指標(biāo)含量水平顯著增加，且隨肺組織水平細(xì)胞內(nèi)氧化酶家族、一氧化氮、一氧化氮合酶的增加而增加，這些均與誘導(dǎo)氧化應(yīng)激增強(qiáng)有關(guān)。因COPD本質(zhì)為氣道慢性炎癥，故通過(guò)FeNO濃度能反映氣道炎癥水平，進(jìn)而通過(guò)FeNO濃度改變?cè)u(píng)估COPD治療效果。

嗜酸性粒細(xì)胞是一種白細(xì)胞，因其中含有粗大嗜酸性顆粒有關(guān)，該細(xì)胞廣泛存在人骨髓、皮膚、支氣管黏膜中，其作用作用是吞噬、釋放各種細(xì)胞因子和顆粒蛋白，維持水平屏障功能，影響組織重塑和適應(yīng)性免疫等[15]。研究顯示[16]，F(xiàn)eNO和誘導(dǎo)痰液以及支氣管肺泡灌洗嗜酸性粒細(xì)胞水平有關(guān)，且根據(jù)COPD防治指南，COPD頻繁加重表型和嗜酸性粒細(xì)胞存在正相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，COPD急性期頻繁組嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞比值、CRP、PCT、FeNO均顯著高于非頻繁組，與上述研究結(jié)果相似。

CRP是在肝臟中產(chǎn)生急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，機(jī)體感染、受到損傷或處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，人體CRP水平能迅速上升[17]。報(bào)道[18]稱，COPD患者體內(nèi)存在不同程度非特異性炎癥，且機(jī)體處于缺氧狀態(tài)，頻繁加重表型COPD非特異性炎癥可能更高。這點(diǎn)在本次研究中得到充分體現(xiàn)，CRP在COPD急性期均顯著升高，且FeNO和CRP之間存在正相關(guān)，表現(xiàn)為FeNO濃度異常時(shí)則CRP顯著升高，提示兩者對(duì)COPD頻繁加重表型有重要參考價(jià)值。

PCT由甲狀腺C細(xì)胞分泌，是由116個(gè)氨基酸組成的前肽物質(zhì)，且在血液中含量很低，若其水平增高則說(shuō)明機(jī)體存在細(xì)菌感染[19]。本研究結(jié)果顯示，PCT濃度在COPD頻繁加重表型以及急性期時(shí)均顯著增高，而在穩(wěn)定后期水平趨向正常，且在FeNO濃度異常時(shí)，無(wú)論是否COPD頻繁加重或者急性期，PCT水平均呈現(xiàn)顯著增高，提示該指標(biāo)也可以同CRP一起作為評(píng)估COPD頻繁加重表型的敏感指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，COPD急性加重期和穩(wěn)定期存在明顯FeNO濃度差異，COPD病情恢復(fù)穩(wěn)定后FeNO濃度顯著下降，這說(shuō)明FeNO能反映病情嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸，結(jié)合嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞比值、CRP、PCT在急性期和穩(wěn)定期變化，發(fā)現(xiàn)FeNO濃度和以上指標(biāo)存在相關(guān)性，可推斷出炎癥水平增高造成FeNO水平上升，并影響通氣功能，出現(xiàn)氣道功能障礙[5]。而在穩(wěn)定期其水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步說(shuō)明FeNO可作為評(píng)估COPD頻繁加重表型病情嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸、預(yù)后的重要指標(biāo)。

綜上所述，COPD頻繁加重表型氣道內(nèi)FeNO濃度增高和COPD內(nèi)肺組織內(nèi)炎癥反應(yīng)明顯增強(qiáng)有關(guān)，且FeNO濃度下降和COPD病情轉(zhuǎn)歸相關(guān)，可作為COPD病情變化和預(yù)后重要參考依據(jù)。但本研究樣本量較小，可能影響結(jié)果的外推；且研究對(duì)象為中年群體，無(wú)法確定該種結(jié)果是否也同樣適用于其他年齡段的患者人群；此外，本研究未開(kāi)展長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究，無(wú)法明確研究對(duì)象的結(jié)局。未來(lái)應(yīng)繼續(xù)開(kāi)展多中心大樣本的長(zhǎng)時(shí)間隨訪研究，以進(jìn)一步證實(shí)上述相關(guān)研究結(jié)論。