王蘊嫻 李靜

肺炎支原體是呼吸道感染的常見病原體之一，尤其易感染兒童，引發(fā)肺炎支原體肺炎，其發(fā)病率占兒童社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%，并呈逐年增長趨勢[1]。肺炎支原體肺炎為一種自限性疾病，一般癥狀較輕，臨床主要采用大環(huán)內(nèi)脂類藥物治療，可通過抑制并干擾病原體蛋白質(zhì)合成，達到積極的治療效果，而部分患兒經(jīng)大環(huán)內(nèi)脂類藥物治療效果不佳，病情仍呈進行性加重[2]。特應(yīng)性體質(zhì)簡稱特應(yīng)質(zhì)，指機體接觸過敏原后免疫球蛋白E異常增多，呈現(xiàn)過敏反應(yīng)，研究顯示，特應(yīng)質(zhì)是導(dǎo)致肺炎支原體肺炎患兒繼發(fā)呼吸道高反應(yīng)的重要危險因素[3]。如何有效治療特應(yīng)質(zhì)肺炎支原體感染患兒，避免病情發(fā)展成為臨床研究的熱點。研究顯示，吸入糖皮質(zhì)激素抗感染治療，對降低呼吸道高反應(yīng)、緩解難治性肺炎患兒臨床癥狀效果滿意[4]。本研究通過分析特應(yīng)質(zhì)患兒糖皮質(zhì)激素受體水平，并觀察糖皮質(zhì)激素治療特應(yīng)質(zhì)肺炎支原體肺炎患兒的臨床療效，旨在探討糖皮質(zhì)激素治療特應(yīng)質(zhì)肺炎支原體肺炎患兒的作用機制，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

納入2019年4月至2020年4月于我院收治的200例肺炎支原體肺炎患兒為研究對象，根據(jù)是否為特應(yīng)性體質(zhì)將患兒分為特應(yīng)質(zhì)組78例和非特應(yīng)質(zhì)組122例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。本研究獲我院醫(yī)學倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較

二、納入標準

(1)患者均符合《諸福棠實用兒科學》呼吸系統(tǒng)疾病中的肺炎支原體肺炎臨床診斷標準[5]：患兒存在發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音、呼吸困難等臨床表現(xiàn)；采用微量顆粒凝集法測定患兒血清肺炎支原體抗體陽性，急性期滴度≥1:160；血清嗜酸性粒細胞計數(shù)較相應(yīng)年齡段正常值高；X線胸片或胸部CT掃描等影像學技術(shù)檢查提示肺間質(zhì)浸潤性、大葉性或小葉性肺實變；咽拭子檢測肺炎支原體抗體陽性；(2)特應(yīng)質(zhì)組患兒血清變應(yīng)原特異性免疫球蛋白E定量檢測>350IU/L，且有1個及以上變應(yīng)原或存在過敏性疾病史；(3)年齡2～12歲；(4)血常規(guī)、血培養(yǎng)、結(jié)核抗體、愛潑斯坦巴爾病毒抗體、C反應(yīng)蛋白、血沉等檢查結(jié)果，排除細菌、結(jié)核、愛潑斯坦巴爾病毒等感染；(5)患兒家屬知情同意，簽署知情同意書。

三、排除標準

(1)入院前1周內(nèi)使用過激素、抗炎藥及免疫調(diào)節(jié)劑等藥物治療患兒；(2)合并哮喘、上呼吸道咳嗽綜合征、肺結(jié)核等其他呼吸系統(tǒng)疾病患兒；(3)肺炎支原體合并鏈球菌屬感染性肺炎；(4)合并腫瘤、自身免疫性疾??；(5)合并心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等其他系統(tǒng)原發(fā)??；(6)存在呼吸系統(tǒng)慢性疾病史；(7)對實驗藥物過敏患兒。

四、方法

1 糖皮質(zhì)激素受體檢測：所有患兒均于入院后采集外周靜脈血3 mL，經(jīng)1500 r/min離心10 min后選擇上清液置入-70℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清糖皮質(zhì)激素受體α(glucocorticoid receptor α，GRα)、糖皮質(zhì)激素受體β(glucocorticoid receptor β，GRβ)水平，并計算GRα/GRβ比值，檢測試劑盒均購自上海古朵生物科技有限公司。

2 治療方法：特應(yīng)質(zhì)和非特應(yīng)質(zhì)患兒均采取糖皮質(zhì)激素治療和非糖皮質(zhì)激素治療兩種方式。(1)非糖皮質(zhì)激素治療：給予注射用乳糖阿奇霉素(江西贛南海欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20000187)靜脈滴注10 mg/(kg·d)，持續(xù)治療3～7 d，如臨床癥狀、體征無明顯緩解，則給予進一步對癥治療，體溫恢復(fù)正常后給予阿奇霉素口服序貫治療。(2)糖皮質(zhì)激素治療：在非激素治療組治療方案上于入院第3 d給予布地奈德懸液(澳大利亞阿斯利康有限公司，國藥準字X20010422)250～500 μg/d吸入，持續(xù)治療3～7 d。所有患兒均給予退熱、止咳、化痰等對癥處理，病情穩(wěn)定后出院。

五、觀察指標

(1)比較特應(yīng)質(zhì)組和非特應(yīng)質(zhì)組患兒糖皮質(zhì)激素受體GRα、GRβ及GRα/GRβ水平；(2)比較兩組經(jīng)激素治療和非激素治療療效。參考相關(guān)文獻[6]，顯效：發(fā)熱、咳嗽、氣喘肺部啰音等臨床癥狀和體征完全消失，X線胸片陰影消失；有效：發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音等臨床癥狀有所改善，X線胸片陰影部分消失；無效：臨床癥狀、體征和X線胸片均無明顯變化或加重；(3)比較兩組經(jīng)不同治療方式治療前后肺功能及炎性指標。應(yīng)用日本捷斯特Chest8800型肺功能儀檢測肺功能指標用力肺活量(forcevital capacity，F(xiàn)VC)及第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)；采用深圳國賽生物技術(shù)有限公司的特定蛋白分析儀，散射比濁法檢測C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)的含量，該試劑盒購自北京四正柏生物科技有限公司；采用深圳市庫貝爾生物科技股份有限公司生產(chǎn)的MC-600Vet型全自動血細胞分析儀測定外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)(eosinophil，EOS)，試劑盒由南京森貝伽生物科技有限公司提供；(4)比較兩組經(jīng)不同治療方式治療不良反應(yīng)發(fā)生情況。

六、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、兩組糖皮質(zhì)激素受體GRα、GRβ及GRα/GRβ水平比較

特應(yīng)質(zhì)組GRα、GRα/GRβ水平均顯著高于非特應(yīng)質(zhì)組(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組糖皮質(zhì)激素受體GRα、GRβ及GRα/GRβ水平比較

二、兩組經(jīng)激素治療和非激素治療療效比較

特應(yīng)質(zhì)組經(jīng)激素治療患兒治療總有效率均顯著高于非激素治療患兒(P<0.05)，但非特應(yīng)質(zhì)組經(jīng)激素治療和非激素治療患兒治療總有效率之間的差異不顯著(P>0.05)(見表3)。

表3 兩組經(jīng)激素治療和非激素治療療效比較[n(%)]

三、組經(jīng)不同治療方式治療前后肺功能及炎性指標比較

兩組經(jīng)不同治療方式治療后FVC、FEV1均顯著高于治療前(P<0.05)，CRP、IL-6、EOS均顯著低于治療前(P<0.05)；兩組經(jīng)激素治療患兒治療后FVC、FEV1均顯著高于非激素治療患兒治療后(P<0.05)，CRP、IL-6、EOS均顯著低于非激素治療患兒治療后(P<0.05)；特應(yīng)質(zhì)組激素治療后CRP、EOS均顯著低于非特應(yīng)質(zhì)組激素治療后(P<0.05)(見表4)。

表4 兩組經(jīng)不同治療方式治療前后肺功能及炎性指標比較

四、兩組經(jīng)不同治療方式治療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組經(jīng)不同治療方式治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表5)。

表5 兩組經(jīng)不同治療方式治療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

討 論

肺炎支原體肺炎是由肺炎支原體感染所致的一種社區(qū)獲得性肺炎，近年來該病在兒童肺炎中所占比例越來越高[7]。肺炎支原體感染與患兒喘息存在密切關(guān)系，是引起患兒病情加重、喘息發(fā)作、支氣管哮喘的重要因素之一，嚴重威脅患兒身心健康[8]。研究顯示，特應(yīng)性體質(zhì)兒童感染肺炎支原體后，較非特應(yīng)質(zhì)患兒臨床癥狀一般更重，患兒繼發(fā)下呼吸道感染、哮喘、呼吸道高反應(yīng)等風險更高[9]。目前臨床治療肺炎支原體肺炎主要采用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物抗感染，對普通肺炎患兒可有效改善癥狀，而對病情進展的特應(yīng)質(zhì)肺炎支原體感染患兒效果欠佳，故臨床應(yīng)對特應(yīng)質(zhì)肺炎支原體感染患兒的個性化診療引起重視。有研究指出，糖皮質(zhì)激素對治療咳嗽變異性哮喘、氣道高反應(yīng)等疾病療效較好[10]。而關(guān)于特應(yīng)質(zhì)肺炎支原體感染患兒糖皮質(zhì)激素干預(yù)療效臨床報道較少，故本文對此展開研究，并觀察患兒糖皮質(zhì)激素受體水平，分析其作用機制。

本研究結(jié)果顯示，特應(yīng)質(zhì)組GRα、GRα/GRβ水平均顯著高于非特應(yīng)質(zhì)組，提示特應(yīng)質(zhì)肺炎支原體感染患兒對糖皮質(zhì)激素具有較高的敏感性。糖皮質(zhì)激素主要通過與受體結(jié)合并在糖皮質(zhì)激素受體的介導(dǎo)下發(fā)揮生物學效應(yīng)，GRα、GRβ為目前發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素受體的兩種亞型，主要位于細胞質(zhì)內(nèi)，未與配體結(jié)合時，以多蛋白復(fù)合體的形式存在，當GR與配體結(jié)合后，其構(gòu)象發(fā)生改變，從蛋白復(fù)合體中解離，轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)，與糖皮質(zhì)激素相關(guān)基因的反應(yīng)原件結(jié)合，啟動或抑制相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮糖皮質(zhì)激素作用[11]。研究顯示，GRβ對GRα具有拮抗作用，可抑制糖皮質(zhì)激素與GRα結(jié)合，并降低其活性；由于GRα和CRβ由細胞質(zhì)向細胞核轉(zhuǎn)位速度相差懸殊，檢測GRα與GRβ的比值能更準確地說明GRβ對GRα的抑制程度，GRα、GRβ表達差異可能是導(dǎo)致不同個體對糖皮質(zhì)激素敏感度不同的機制之一，故檢測GRα、GRβ在機體內(nèi)的表達水平及比例可為臨床合理使用糖皮質(zhì)激素提供參考依據(jù)[12]。姚歡銀等[13]研究顯示，肺炎支原體肺炎患兒GRα和GRβ均存在高表達，但GRα/GRβ值顯著高于普通肺炎患兒和健康兒童，表現(xiàn)為GRα優(yōu)勢表達。Zhi等[14]研究表明，特應(yīng)質(zhì)肺炎支原體感染患兒GRα較非特應(yīng)質(zhì)患兒和健康兒童組明顯升高，引起GRα/GRβ平衡打破，導(dǎo)致患兒對糖皮質(zhì)激素敏感度上升。GRα/GRβ值可反映受體平衡狀態(tài)，提示機體對糖皮質(zhì)激素敏感度，特應(yīng)質(zhì)肺炎支原體感染患兒GRα、GRα/GRβ水平上升，提示患兒對糖皮質(zhì)激素有較高的敏感性，對臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療具有一定指導(dǎo)價值。提示特應(yīng)質(zhì)毛支患兒對GC有較高的敏感性，而非特應(yīng)質(zhì)毛支患兒則可能存在較高的GC抵抗，說明臨床上早期應(yīng)用GC治療特應(yīng)質(zhì)毛支患兒可能較為有效。

本研究結(jié)果顯示，非特應(yīng)質(zhì)組經(jīng)激素治療患兒治療總有效率均顯著高于非激素治療患兒，但非特應(yīng)質(zhì)組經(jīng)激素治療患兒治療總有效率之間的差異不顯著，肺功能及炎性指標較治療前均有效改善，且特應(yīng)質(zhì)組經(jīng)激素治療后CRP、EOS均明顯低于非特應(yīng)質(zhì)組激素治療后，提示糖皮質(zhì)激素治療可有效改善肺炎支原體感染患兒肺功能，降低炎癥反應(yīng)，且對特應(yīng)質(zhì)患兒減輕炎癥作用更佳。鄭桂芬等[15]研究表示，治療難治性肺炎支原體肺炎，需鑒別病情發(fā)展是由感染繼續(xù)存在引起的，還是合并呼吸道高反應(yīng)性引起的，而后者常規(guī)抗感染治療效果欠佳，宜進行以吸入激素抗感染、降低呼吸道高反應(yīng)性為主的治療。Bao等[16]研究顯示，特應(yīng)質(zhì)肺炎支原體感染患兒初發(fā)及恢復(fù)期的可溶性細胞粘附分子明顯高于癥狀較輕的非特應(yīng)質(zhì)肺炎患兒，而糖皮質(zhì)激素可通過抑制可溶性細胞粘附分子的表達來阻斷相關(guān)免疫發(fā)病機制。蔡金龍等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在合理使用抗生素基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療特應(yīng)質(zhì)肺炎支原體感染患兒，可早期阻斷病情進展，明顯改善臨床癥狀。以上研究均進一步證實了糖皮質(zhì)激素治療肺炎支原體肺炎的臨床意義，而特應(yīng)質(zhì)患兒可能由于機體糖皮質(zhì)激素受體水平較高，與糖皮質(zhì)激素結(jié)合能力更強，可迅速在肺部達到較高的血藥濃度，阻止炎癥細胞趨化及細胞因子釋放，從而抑制炎癥反應(yīng)。此外，本研究中兩組經(jīng)激素和非激素治療不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，提示在合理使用抗生素治療后，對未見癥狀有所緩解的患兒聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療無較大風險，安全性較好。

綜上，特應(yīng)質(zhì)肺炎支原體感染患兒采用糖皮質(zhì)激素干預(yù)，可有效改善患兒肺功能，降低炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀，療效確切，其作用機制可能與特應(yīng)質(zhì)患兒糖皮質(zhì)激素受體水平有關(guān)。通過檢測糖皮質(zhì)激素受體水平可指導(dǎo)臨床制定個性化治療方案，確保合理用藥及臨床療效。