張悅悅 叢亞麗

1 人體挑戰(zhàn)試驗：問題的提出

2021年2月17日，英國在“越過”其1 500萬公民獲得第一劑新冠疫苗的里程碑的同一天，英國政府宣布其投資3 000多萬英鎊的世界上第一個對新冠疫苗的人體挑戰(zhàn)試驗(human challenge trial，HCT)(也有翻譯為“人類挑戰(zhàn)試驗”)通過倫理審核。2021年3月，90名仔細篩選出的18歲～30歲的年輕受試者在封閉環(huán)境下進行新冠病毒感染和疫苗接種的監(jiān)測[1]。為什么這種主動將健康受試者暴露于病毒風險的試驗會被認為符合科研倫理，而且獲得民眾支持呢？尤其，為什么在已經(jīng)具備有效疫苗的情況下還要進行這類高風險試驗?zāi)兀?/p>

目前全球新冠疫苗使用了5種技術(shù)路線，包括重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗、滅活疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗，各有千秋?！蹲匀弧冯s志2020年11月在一篇文章中總結(jié)到：新冠疫苗開發(fā)的飛速進展離不開前人的理論和技術(shù)的積累。而以往對SARS、中東呼吸綜合征病毒的研究和在癌癥領(lǐng)域?qū)RNA技術(shù)平臺的探索使mRNA新冠疫苗能夠有進展，并率先獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局緊急使用授權(quán)[2]。雖然傳統(tǒng)的蛋白重組疫苗和滅活疫苗在安全性上有優(yōu)勢，且mRNA疫苗第一次用于人體，但其有效性及后期制備速度則被普遍看好。

盡管疫苗實驗室科研速度在提升，但在突發(fā)公共衛(wèi)生事件面前，科研程序和社會需求之間仍然有明顯的時間沖突。按照目前全球疫苗普遍遵循的規(guī)范，研究人員需在無刻意臨床感染干預(yù)的情況下，通過Ⅲ期階段、采用雙盲等經(jīng)典臨床試驗方法，對受試者進行數(shù)月跟蹤，收集“自然”條件下的數(shù)據(jù)。這使得大部分疫苗從實驗室到應(yīng)用需要幾年的時間。而HCT便是平行于傳統(tǒng)Ⅲ期臨床試驗相關(guān)流程，通過人工控制的方式加快臨床數(shù)據(jù)采集的過程，壓縮疫苗批準到上市應(yīng)用時間的方法。HCT被稱為控制性人體感染(controlled human infection，CHI)試驗更為科學(xué)，或稱為志愿感染試驗(volunteer infection studies)，其核心是在有生物安全保護和治療設(shè)施的條件下(即“control”，有控制的條件下)，通過刻意感染(infection)，或者說有意挑戰(zhàn)(challenge)人類志愿者，并在封閉醫(yī)療設(shè)施中觀察志愿者對感染的反應(yīng)全過程，以獲取對病原機理及藥物有效性的寶貴信息，也可以用來比較幾款備選疫苗的優(yōu)劣勢。這類試驗經(jīng)常用在試驗疫苗的早期，因為在可控制刻意感染的情況下，科研工作者可以在相對少量受試者(30個～40個受試者，而不是上萬受試者)并且相對短的時間內(nèi)(幾個月，而非幾年)，尋找到最有效方案，在掌握疾病傳播和發(fā)展的機理上也往往比常規(guī)雙盲試驗更有優(yōu)勢[3]。

隨著新冠疫情在全球的迅速傳播，英美各國都很早就啟動了尋找免疫和治療新方法的研究，且?guī)缀鯊囊婚_始，不論是學(xué)界還是政界，都不約而同地認為這類科研需要“壓縮”(即放松)常規(guī)管理和審批要求，甚至將不可避免地“壓縮”(即跳過)常規(guī)科研環(huán)節(jié)。對利用HCT加速新冠研究的討論最早見于JournalofInfectiousDiseases的3月刊[4]。2020年4月下旬，以美國科研工作者為主導(dǎo)的“更早一天”(1 Day Sonner)HCT研究志愿者登記的網(wǎng)絡(luò)平臺(http://1daysooner.org/)建立。截至2020年10月27日，已有來自166個國家的38 659位登記。根據(jù)2020年7月的數(shù)據(jù)，平均每天世界上有約5 000人死于新冠肺炎，而疫苗能救助1/4的人口，即如果疫苗能早一天應(yīng)用于民，就能挽救1 250個生命。也有關(guān)于新冠疫苗臨床成本分析的研究指出，如果HCT能提早一個月推出疫苗，在美國本土就能減少1 100萬的感染病例，以及避免8 000人的死亡[5]。

英國通常被認為是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)HCT的發(fā)源地，“通過主動感染健康人以加速獲得治療預(yù)防知識”這一思路最早可以追溯到1796年愛德華-詹納在小男孩身上試驗天花疫苗[6-7]。2020年10月20日，英國政府就宣布將投資3 360萬英鎊推動新冠疫苗HCT[8]。這項工程將由倫敦帝國理工學(xué)院、倫敦Royal Free Hospital,以及一家對此類試驗有經(jīng)驗的名為hVIVO的生物醫(yī)學(xué)公司承擔。這些志愿者將先被注射低劑量的新冠病毒菌株，如果沒有出現(xiàn)感染，項目將在獨立安全評估團的同意下，增加注射病毒的劑量，直至志愿者出現(xiàn)感染。在確定致病劑量后，為40個～50個受試者注射不同的疫苗。在立項之初，這項試驗引人關(guān)注的是其可以通過觀測受試者的反應(yīng)來快速確定哪個疫苗更為有效[9]，而當下全球幾種疫苗同時上馬的情況下，學(xué)界和政界對這種研究的興趣點更進一步聚焦于其基礎(chǔ)病理：試驗的封閉與人為控制條件使科研工作者對病毒感染途徑進行更細致的認知成為可能，實驗室條件也便于破解病毒在不同機體引起的疾患嚴重差異的原因。這些基礎(chǔ)問題重新獲得重視是與2020年末英國、非洲和巴西紛紛出現(xiàn)病毒變種有關(guān)，這進一步讓科學(xué)界確信，修飾和開發(fā)新疫苗將是長久戰(zhàn)。尤其隨著英國疫苗接種速度不斷提升，英國學(xué)界認為到2021年年底，大部分人群將有部分免疫，大規(guī)模的常規(guī)疫苗臨床試驗將不再可能，HCT則可能變成常規(guī)[10]。但這種方式也引發(fā)了人們對疫苗本身安全性和有效性的擔心。

2 HCT引發(fā)的倫理沖突

冷戰(zhàn)期間，美國軍方曾成功操作了名為Operation Whitecoat的一系列HCT。2 300名因宗教原因而拒絕上戰(zhàn)場的軍隊醫(yī)療人員自愿成為研發(fā)針對生物武器和傳染病疫苗的受試者[11]。在20年內(nèi)，這些主動接受病毒感染的志愿者們一共完成了Q型流感、兔熱病、委內(nèi)瑞拉馬腦炎等在內(nèi)的135個疫苗研制項目。因為有效的隔離監(jiān)護和跟蹤治療，Operation Whitecoat的受試者中沒有一例死亡，也沒有一例長期損傷，而這個最初為備戰(zhàn)的科研，卻實際上產(chǎn)出了很多高致死率疾病的有效疫苗或治療方法，使社會普遍受益。冷戰(zhàn)之后，因科研倫理程序和管理上的嚴格，HCT雖然也一直貫穿于瘧疾、傷寒、霍亂、諾如病毒和流感等疾病的研究，并且和其他人類受試者參與的臨床試驗遵循著同樣的倫理原則以及倫理審批程序。隨著全球突發(fā)公共衛(wèi)生事件的出現(xiàn)和頻度的增加，如禽流感、寨卡,尤其2013年～2016年的埃博拉疫情是HCT和公共衛(wèi)生領(lǐng)域的政策拐點[12]，使全球意識到突發(fā)公共衛(wèi)生事件這類曾經(jīng)的“特例”已逐漸成為“常規(guī)”。于是，HCT在近20年慢慢引起關(guān)注。

HCT研究不僅在直覺上對人們的觀念構(gòu)成挑戰(zhàn)，而且引發(fā)對突發(fā)疫情期間的疫苗研究倫理問題更廣泛的思考：主動感染健康者的HCT，對健康人構(gòu)成傷害，這是否有悖于基本醫(yī)學(xué)倫理的不傷害理念？對于HCT的性質(zhì)、風險，如何做到真正的知情同意？ 除了受試者個體的知情同意，是否還需要征得研究所在的社區(qū)的同意？是否會引發(fā)疫情防控的工作和研究工作之間的沖突？醫(yī)療保障措施不完善的國家，是否有資格開展類似研究？在全球視角下，是否會涉及到弱勢國家的群體等問題？

第一篇系統(tǒng)對HCT進行倫理分析的文章發(fā)表于2001年[13]。隨后英國醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院從2002年也開始對HCT的倫理問題進行系統(tǒng)反思。最早讓英國學(xué)界開始重視這類試驗的重要性且認為需要在全國范圍內(nèi)對這類試驗進行系統(tǒng)化治理的，是在抵制禽流感和生物恐怖主義中出現(xiàn)的抗微生物類疫苗和治療方法的研究。在經(jīng)過兩年多不同專家的層層討論之后，英國醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院2005年發(fā)布了其對HCT的第一個報告[6]。這個報告明確指出，現(xiàn)代常規(guī)化地開展這類研究需要在知情同意、保密、傷害風險、科研價值和質(zhì)量及社會公正這五大方面做系統(tǒng)的倫理考量，并建議在現(xiàn)有管理體制內(nèi)組建國家專家建議機構(gòu)。2018年2月，英國醫(yī)學(xué)科學(xué)院與Human Infection Challenge Vaccine Network、英國醫(yī)學(xué)研究理事會和維康信托基金再次聯(lián)合商討關(guān)于HCT的研究。因此，過去幾年全球倫理討論的新趨勢是，對于HCT的倫理討論已經(jīng)從單純地降低傷害或回避風險，轉(zhuǎn)移到促進社會公平公正的關(guān)注。

2.1 主動感染與“不傷害”的沖突

傳統(tǒng)科研倫理主要從個體短期健康風險考慮，因為試驗設(shè)計“主動感染”健康人，所以在對受試者選擇上，對于健康和經(jīng)濟風險承擔能力的鑒別選擇是HCT倫理審核的金標準[14]。相應(yīng)地，受試者對主動感染可能帶來的健康傷害，以及有自主知情同意的能力也是HCT的倫理關(guān)注點。這里不僅包括受試者的教育水平，也包括避免受試者因為試驗補償金等經(jīng)濟利益參加試驗的情況。

HCT的風險不僅包括對受試者本身因研究帶來的風險，也包括試驗疫苗本身可能引起感染的風險。新冠病毒主要對老年人和有共患疾病的人群產(chǎn)生較大的傷害，這是此類傳染病的特點，但還要考慮因此產(chǎn)生傷害的長期的后續(xù)影響。此外，如果納入了罕見病患者，需要明確告知此不確定性，因為這類人群可能承擔的風險具有更大的不確定性和不可預(yù)測性。另外，還需要考慮對第三方可能產(chǎn)生的風險，包括研究者、救治受試者的醫(yī)務(wù)人員等[15]。

其中，最尖銳的倫理沖突在于：HCT研究對于風險的承擔有無上限？如果有，是什么樣的限制條件？

2.2 風險受益比和風險控制是關(guān)鍵因素

所有的臨床試驗都有風險，HCT作為一類研究，并非被排除在醫(yī)學(xué)的“不傷害”原則之外，科研倫理并非對“傷害”零容忍，而是指要平衡風險受益，保證個人和群體健康利益高于其所(自然或人為)暴露的風險。

新冠疫情對全球經(jīng)濟和生活的影響毋庸置疑，而且事實上已經(jīng)成為決定性的因素，其他要素在其面前沒有抗衡之力，即控制疫情的出發(fā)點足以決定風險受益比的走向。若HCT研究結(jié)果呈陽性，那么，研究通過招募年輕的成年人便可以通過人群的免疫措施而間接地保護老年人。風險控制措施，除了研究方法之外，在此類研究中需主要考慮受試人群，受試人群的入組應(yīng)當首選本來就因為從事的職業(yè)或居住地等原因更容易感染的人群，年輕人抵抗力較好也是首選對象，另外就是研究團隊的能力、研究所在的醫(yī)療機構(gòu)的救治能力等。因此，疫情期間如果研究的風險控制措施恰當，在可能迅速控制疫情和對公眾的健康利益面前，此類研究在倫理學(xué)上是可以接受的[15]，這點已是共識。

2.3 社區(qū)和公眾參與及群體知情同意是倫理考慮要點

如果說從直覺上看，風險和傷害是首要的倫理考慮要點，但從邏輯上說，社區(qū)和特定群體的信任與支持，在HCT研究中至關(guān)重要。

HCT和普通臨床試驗最大的不同在于，個體在成為受試者被感染病原體后，他們也同時具備了傳染性，因此，幾乎所有的HCT都需要受試者在封閉的醫(yī)療機構(gòu)中，接受一定時間的隔離式醫(yī)學(xué)觀察，需等到不再具備傳染性的時候才能離開醫(yī)院。這使得普通臨床試驗的“撤出權(quán)”變得復(fù)雜，包括如果受試者因為種種原因中途決意離開醫(yī)療觀察，撤出試驗，科研團隊是否同意？如果同意，則有可能對當?shù)毓步】翟斐尚峦{，如果不同意，則有悖于尊重受試者自主原則。以往HCT多會采取“尤利西斯合約”，即要求志愿者自動放棄撤出權(quán)。但在近10年的倫理討論中，尤利西斯合約被看作是低效甚至是無效知情同意的代名詞。歐美倫理學(xué)者們紛紛指出，即便在HCT的環(huán)境下，不僅應(yīng)該允許受試者撤出試驗，而且應(yīng)該將“知情不同意”列入科研管理常規(guī)[16-17]。其背后的思路也與促進個體正義、社會公正一脈相承。這個態(tài)度的前提是把受試者視為理性善良的個體，因此科研項目有必要尊重和了解其撤出原因，應(yīng)該與受試者詳細討論中途撤出對其個人和社區(qū)健康的危害。如果受試者執(zhí)意撤出，科研團隊在倫理或行政上無權(quán)力“扣留”受試者[17]。當然，這未必一定會妨礙社區(qū)公正，因為其他衛(wèi)生法律法規(guī)能夠?qū)α餍胁y帶者進行規(guī)范，如接觸者跟蹤或社區(qū)隔離等。換言之，如果從個體和社會公正的角度看待HCT，將必然促進社會相關(guān)配套生物安全和公共衛(wèi)生條例的發(fā)展，而為了減少中途退出的情況，也會使科研團隊對前文提到的“風險知情”更為重視。

2.4 社會公平和其他社會價值因素

傳統(tǒng)的臨床試驗的視角，一般不把研究的社會價值因素作為主要判斷依據(jù)，但在疫情下，此要素變動重要起來。2020年5月底，22位美國學(xué)者在《科學(xué)》雜志上聯(lián)名發(fā)表關(guān)于新冠疫苗HCT研究的倫理原則，其中此類研究的“社會價值”被列為最為重要的倫理考量[18]，如鼓勵一項HCT囊括多個醫(yī)藥健康問題，分享數(shù)據(jù)，確?？蒲谐晒芸缭街R產(chǎn)權(quán)、產(chǎn)品轉(zhuǎn)化等門檻廣泛而公平地被社會不同群體利用[18]。從某種角度講，關(guān)于HCT的倫理討論從傷害與風險這個“負面影響”焦點轉(zhuǎn)移到“社會價值”和平等尊重個體這些正面影響上，是對人權(quán)的更為深層次的保護。

如果受試者入組本身沒有問題，但受試者遭遇的風險是由已有衛(wèi)生制度的不公平所致，如醫(yī)療措施不利或?qū)︶t(yī)務(wù)人員的保護不足，也是需要考慮的。從“避嫌”的角度，以往大多數(shù)HCT是針對發(fā)展中國家傳染病疫苗的研究，但一度HCT主要參與者是在歐美發(fā)達國家[19]。隨著前文提到的突發(fā)公共衛(wèi)生事件的常規(guī)化，世界各國紛紛意識到這種默認排除傳統(tǒng)意義上的弱勢群體反而使得很多HCT達不到預(yù)期效果。例如，瘧疾對兒童機體的傷害遠大于成人，且在兒童間流行率也遠高于成人，如果抗瘧疾藥物只用成人作為樣本，隨后才做針對兒童傳統(tǒng)的“對接”試驗的話，可謂兜了個大圈子還未必能降低兒童的健康風險[20]。這使得科研界和倫理界開始反思，什么才是真正“倫理的”，符合患者利益的試驗思路[21]。

2018年，英國醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院的最新討論中就明確指出，傳統(tǒng)的“風險規(guī)避”為主的倫理思路往往對弱勢群體不利，也有悖于高效應(yīng)對公共衛(wèi)生事件的科研出發(fā)點。英國醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院認為在“極端謹慎”的情況下，應(yīng)該將中低收入國家的人群、兒童、孕婦等傳統(tǒng)弱勢群體納入CHI的志愿者范圍內(nèi)。與利益分配公平相關(guān)的還有報告中對試驗登記，建立試驗檔案的建議，以便促進知識共享[22]。英國醫(yī)學(xué)研究理事會對HCT有著70年的臨床研究和社會溝通經(jīng)驗。在英國宣布啟動HCT之前兩周，英國Medical Reserve Corps(MRC)的疫苗部負責人Martin Broadstock在MRC網(wǎng)站上發(fā)表觀點，強調(diào)這種試驗的風險性，以及遵循國際和國內(nèi)的倫理程序的重要性[7]。在這篇不足700字的短文中，他毫不避諱地指出按現(xiàn)在對新冠病毒的了解，任何新冠疫苗的HCT都將有對受試者造成短期或長期健康損害的可能性。 這呼應(yīng)了前文提到的近些年對風險知情和平等尊重個體的新風尚：和受試者開誠布公地討論科學(xué)的局限性和未知傷害，未必會減少公眾對科研的支持，相反，這種平等與透明的態(tài)度會增進公眾的信任以及吸引到更為專注的志愿者。但他也很驕傲地提到英國醫(yī)療體系對于HCT受試者一貫提供的醫(yī)療和福利保障，即每個受試者將獲得(誤工)經(jīng)濟補償，及隨后可長達一年的健康跟蹤和健康服務(wù)[8]。

3 英國的做法對我國的啟示

疫情導(dǎo)致的傷害是全球性的，沒有哪個國家可以獨善其身。

HCT最突出的功用是在突發(fā)公共衛(wèi)生事件的初期，當有多種疫苗研發(fā)途徑時，通過在可控制空間主動感染健康受試者來高速高效篩選出有效疫苗或治療方案。截至2020年底，全球已有6個疫苗進入臨床Ⅲ期，其中包括我國的3款滅活疫苗[23]。我國研發(fā)的疫苗也需要在國外進行研究、銷售，因此，如何符合倫理規(guī)范，科學(xué)有效地展開疫苗的研發(fā)和后續(xù)管理，需要借鑒國際經(jīng)驗，其中英國的經(jīng)驗尤其重要。

2020年3月底，第一波新冠疫情在英國全面暴發(fā)。納菲爾德生物倫理委員會(Nuffield Council on Bioethics,NCB)在4月3日組織的第一個關(guān)于新冠肺炎研究倫理的網(wǎng)絡(luò)研討會上，與會專家就已經(jīng)開始圍繞疫苗研制環(huán)節(jié)的壓縮以及對健康志愿者試驗等問題進行討論。NCB提出平等尊重、公平、降低痛苦三條底線。換言之，所有不可避免的程序或內(nèi)容上的“壓縮”，都要遵循不遷越這三條原則來進行[24]。2020年5月29日，NCB再次發(fā)表政策建議，強調(diào)跨越管理和市場鴻溝，推動數(shù)據(jù)透明、數(shù)據(jù)分享，與社區(qū)持續(xù)溝通對話對確保公眾能公平且平等地享受新冠治療手段的重要性[25]。英國政府啟動HCT之前，不論是政府當局還是獨立于政府的學(xué)術(shù)機構(gòu)，都分別在學(xué)理、輿論以及體制上做好了一系列的準備。發(fā)揮科學(xué)和社會學(xué)科專家在突發(fā)公共事件治理上的各自專業(yè)經(jīng)驗，而且要先公眾及媒體一步采取行動。如疫情之初，醫(yī)藥界和倫理界很快就預(yù)見到“壓縮”科研和管理程序在所難免，因此研究和政策部門馬上著手相關(guān)討論和規(guī)劃，使得當HCT研究推出的時候，價值與程序體系得以建立，最大程度上避免了倫理糾紛中的媒體誤讀。自下而上的信息反饋也是確保專家掌舵公正與公平原則的事實基礎(chǔ)。英國過去20年在公眾參與方面的經(jīng)驗，對包括中國在內(nèi)的很多國家都有借鑒意義。

美國西北大學(xué)的倫理學(xué)者Seema Shah表示，英國現(xiàn)在提出HCT未必能對“加快”疫苗研究有顯著幫助，但有可能對后續(xù)疫苗研究工作以及對更深層次理解新冠病毒本身的性質(zhì)有幫助。這不僅會完全改變對其風險評估的框架，而且也會影響對其社會價值、受益人群等問題的評估[9]。新突發(fā)公共衛(wèi)生事件往往對經(jīng)濟及健康弱勢群體的創(chuàng)傷更大，也因其不確定性、不可預(yù)知性使得科研倫理的風險和利益評估很難準確。在這種情況下，公正與公平原則就顯得尤為重要。尤其對于新的健康威脅，當前社會和學(xué)界都對其知之甚少，有很多不確定性。在這種需要“摸著石頭過河”的過程中，社區(qū)溝通、信息透明、知情同意(及知情不同意)等往往是獲取公眾信任和信心的捷徑與基石。

2020年5月6日，世界衛(wèi)生組織發(fā)布《新冠肺炎人類挑戰(zhàn)試驗的倫理可接受性關(guān)鍵準則》，明確表示志愿者接受HCT須滿足以下條件，包括疫苗的科學(xué)依據(jù)、風險獲益評估、多方協(xié)作、地點選擇、受試者選擇、充分告知風險、專家獨立審查等。基本底線是，受試者出現(xiàn)感染后，能給予及時而有效的控制和治療[26]。

4 結(jié)語

HCT研究對于風險的承擔有無上限？對此，其實并沒有共識性的答案。健康，是目的，還是手段？對此會有不同答案。目前，答案在風險受益比的預(yù)測上?？梢源_定的一點是，此類研究因其特殊性而在其他方面需要有更高的要求才能滿足此類研究的倫理考量。

從某個角度說，HCT不僅是因主動感染而挑戰(zhàn)傳統(tǒng)科研倫理理念中對個體受試者的故意傷害這條紅線，挑戰(zhàn)的也是人類價值理念。進一步分析，HCT并沒有挑戰(zhàn)研究倫理觀念的本質(zhì)，即科研倫理理念和本質(zhì)仍然不變，還是通過研究獲取知識，繼而為患者治療服務(wù)。但隨著科研局勢(如各國科研實力和醫(yī)療保證水平的提高)和科研需求(如新型大型傳染病的出現(xiàn))的加速變化，在風險受益比的判斷方面，在疫情下疾病傳播的控制的“剛性”需求面前，在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域?qū)︼L險的把控能力的提升面前，科研倫理的形式會有所變遷，從個體為主到個體和社群同等重要；研究隊伍從某個國家或地區(qū)擴展為全球范圍；公平的理念也擴展到全球公平的視野。