張艷培 黃楠 彭君 符筱 李嘉 董航明

1南方醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院,廣州510515;2南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,廣州510515

重癥支氣管哮喘 (哮喘)是指在過去的一年中,需要使用全球哮喘防治創(chuàng)議[1]建議的第4級或第5級哮喘藥物治療,才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現(xiàn)為 “未控制”的難治性哮喘,是急診內(nèi)科常見疾病之一。重癥哮喘患者常表現(xiàn)有激素抵抗的特點,一度讓以高劑量吸入型糖皮質(zhì)激素為主的重癥哮喘治療方案陷入瓶頸。由于生物治療藥物直接針對哮喘發(fā)病的免疫機制,靶向哮喘發(fā)作的關鍵分子,生物治療日益成為治療重癥哮喘的新星。

重癥哮喘根據(jù)Th2細胞水平和2型固有淋巴樣細胞的活性而分為高T2哮喘和低T2哮喘。目前,靶向高T2哮喘的生物治療藥物種類繁多,部分藥物在臨床取得了不錯的治療效果,而針對低T2 哮喘的生物治療藥物依然屈指可數(shù),亟待進一步研究發(fā)展。本綜述將圍繞靶向高T2 重癥哮喘、低T2 重癥哮喘的生物治療藥物以及基因治療、疫苗,聚焦于生物治療在重癥哮喘中的應用現(xiàn)狀和前景,以期對重癥哮喘的治療提供參考。

1 靶向高T2重癥哮喘

高T2哮喘以嗜酸粒細胞炎癥為主要特征,伴有T2型細胞因子水平 (如IL-4、IL-13、IL-5)顯著增高。靶向高T2重癥哮喘的生物治療藥物可以分為針對上游分子和下游分子兩大類。

1·1 針對上游分子

1·1·1 GATA 結合蛋白3 (GATA binding protein 3,GATA-3) 轉錄因子GATA-3是Th2免疫激活途徑的重要上游轉錄因子,在刺激T 細胞激活分化,調(diào)控Th2細胞因子的表達中起重要作用,哮喘受試者T 細胞GATA-3表達水平是正常人的5倍[2]。有動物實驗表明,GATA-3可通過抑制IL-12R/信號轉導及轉錄激活蛋白4 (signal transducer and activator of transcription 4,STAT4)信號轉導[3],阻斷轉化生長因子β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)來抑制Th1驅動轉錄因子T-bet,從而直接抑制小鼠中Th1 細胞的發(fā)育和激活,導致氣道Th1/Th2細胞因子的平衡向Th2偏移[4]。目前已經(jīng)研發(fā)出一種GATA-3特異性DNA 酶 (SB010),該酶能夠滲透到細胞內(nèi)部[5],通過干擾m RNA 表達水平精準地調(diào)控GATA-3[6]。一項關于輕度哮喘的臨床試驗中,SB010 治療組早期哮喘反應減弱了11%,而安慰劑組早期反應增加了10%。與安慰劑組相比,SB010治療顯著改善了吸入變應原后早期和晚期哮喘反應中的肺功能,最明顯的是第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in the first second,FEV1)改善。但SB010對重癥哮喘患者是否有效還需進一步驗證[7]。

1·1·2 胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素 (thymic stromal lymphopoietin,TSLP) TSLP是上皮細胞起源的細胞因子,在促炎因子的刺激下產(chǎn)生,是炎癥通路中的上游靶點分子,在2型免疫中發(fā)揮重要作用。TSLP 激活的樹突狀細胞可以刺激初始T 細胞向Th2細胞增殖分化,誘導產(chǎn)生經(jīng)典Th2型細胞因子 (IL-4、IL-5和IL-13)以及大量的腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)[8]。Tezepelumab (AMG 157/MEDI9929)是一種人源性的TSLP單克隆抗體,體外實驗證明其重鏈可變區(qū)結構域與TSLP的關鍵區(qū)域結合,阻礙了TSLP與受體TSLPR 的結合,從而抑制了樹突狀細胞的成熟和CCL17 的產(chǎn)生[9]。Corren等[10]研究發(fā)現(xiàn),Tezepelumab不僅可以顯著地降低哮喘急性發(fā)作的次數(shù),還可以降低血液中嗜酸粒細胞計數(shù)、呼出氣一氧化氮 (fractional exhaled nitric oxide,FeNO)水平和血清總IgE,且這種效果與基線血嗜酸粒細胞計數(shù)和Th2 狀態(tài)無關,這也提示Tezepelumab 可同時應用于Th2和非Th2型重癥哮喘[11]。與Tezepelumab有關的嚴重不良事件包括肺炎、卒中、感染性多發(fā)性神經(jīng)根炎。目前,仍有不少評估Tezepelumab治療重癥哮喘的安全性、耐受性和有效性的臨床試驗在進行。

TSLP存在兩種亞型——長鏈TSLP (lf TSLP)和短鏈TSLP(sf TSLP),lf TSLP 含有159 個氨基酸,sf TSLP 的C-端位點有63個氨基酸與長鏈異構體相同。在正常人體支氣管上皮細胞中存在兩個TSLP 剪切變異體,并且在聚肌苷酸-聚肌苷酸的作用下,lf TSLP 表達上調(diào)[12]。體外實驗證明,sf TSLP可抑制多種細胞因子的產(chǎn)生,而在混合淋巴細胞反應中,lf TSLP 可促進干擾素γ的分泌[13]。有研究報道,lf TSLP參與屋塵螨誘導的哮喘氣道上皮屏障作用破壞,而sf TSLP 則起保護作用[8]。抑制lf TSLP 同時保留sf TSLP的生物學功能將會是防治重癥哮喘的新策略,研發(fā)抗lf TSLP單克隆抗體以尋求效果更佳、特異性更強、不良反應更小的生物制劑具有十分重要的臨床意義。

1·1·3 IL-33和IL-25 IL-33和IL-25也是上皮起源的警報素細胞因子。IL-33是IL-1細胞因子家族的成員,研究表明哮喘患者體內(nèi)IL-33的表達水平高于健康人[14]。一項Ⅱb期臨床研究證明,etokimab (IL-33單克隆抗體)可緩解因花生過敏所致的哮喘發(fā)作,并減少變態(tài)反應相關的不良事件[15]。IL-25 (又叫做IL-17E)屬于IL-17細胞因子家族,在過敏性氣道炎癥反應中高表達,選擇性地促進Th2細胞反應而促進哮喘進展[16]。關于阻斷IL-33、IL-25及其相關受體以治療重癥哮喘的研究目前依然空白,具有廣闊的臨床研究前景。

1·2 針對下游分子

1·2·1 Ig E 外源性變應原進入機體后,激活B淋巴細胞并合成特異性IgE,IgE結合于肥大細胞和嗜堿粒細胞表面的高親和力IgE 受體,使細胞釋放組胺、前列腺素D、白三烯、活性神經(jīng)肽等多種炎性介質(zhì),誘導產(chǎn)生哮喘的臨床癥狀?？笽gE 治療的主要靶點是循環(huán) (游離)Ig E,阻斷Ig E可以減輕氣道炎癥反應。Omalizumab 是一種Ig E 抗體,于2003年獲美國食品和藥物管理局 (Food and Drug Administration,FDA)批準上市。一項4 期臨床試驗(XPORT)顯示,Omalizumab長期治療可持續(xù)改善癥狀控制并降低惡化風險[17]。一項Meta分析顯示,重癥過敏性哮喘患者經(jīng)Omalizumab治療后FEV1顯著改善,生活質(zhì)量提高,哮喘惡化次數(shù)減少[18]。據(jù)2019 ERS/ATS 指南建議:考慮使用嗜酸粒細胞計數(shù) (≥260 個/μl)和FeNO(≥19.5 ppb)作為生物指標,以鑒定IgE 治療的潛在獲益人群[19],但Casale等[20]研究顯示生物指標的狀態(tài)并沒有很大程度上影響Omalizumab改善病情加重率、減少住院時間和改善ACT 評分的功效。在Casale等[20]的研究中,青少年和成年人的嚴重不良反應發(fā)生率均為11.2%。最常見的嚴重不良反應依次為哮喘 (3.2%)、肺炎 (1.4%)、COPD (0.5%)、過敏反應 (0.5%)、肺栓塞和哮喘持續(xù)狀態(tài) (0.4%)[17]。抗IgE 治療的藥物還有Lumiliximab、Ligelizumab 和 Monoclonal antibody-12,仍然處于研究狀態(tài)[21]。

1·2·2 IL-5及其受體 IL-5主要由Th2細胞分泌,在嗜酸粒細胞的分化、成熟、黏附、浸潤和凋亡過程中發(fā)揮極其重要的作用。IL-5與嗜酸粒細胞上的IL-5受體α亞基結合,促進其βγ亞基的異二聚化,激活Lyn、Syk 和JAK2激酶并通過Ras/MAPK 和JAK/STAT 兩條信號轉導途徑促進主導分化、存活、脫粒、黏附和募集等生物學過程的關鍵基因的表達,由此加劇嗜酸粒細胞氣道炎癥。目前有兩種干預策略可用于調(diào)節(jié)IL-5和嗜酸粒細胞參與的哮喘和氣道炎癥,一種方法是針對細胞因子IL-5 的單克隆抗體,另一種是針對其受體的單克隆抗體[22]。

Mepolizumab是一種抗IL-5的人源化單克隆抗體,可阻斷IL-5與嗜酸粒細胞表面上IL-5受體α鏈的相互作用,于2015年11月獲FDA 批準上市。一項Ⅲ期臨床試驗的結果表明,高T2 哮喘患者在維持糖皮質(zhì)激素治療的同時,應用Mepolizumab治療可以降低惡化率,提高患者肺功能及生活質(zhì)量,降低患者口服糖皮質(zhì)激素的日常用藥量[23]。Ortega等[24]研究發(fā)現(xiàn)Mepolizumab能減少重癥哮喘患者急性加重次數(shù),改善肺功能,且皮下注射比靜脈注射效果更為明顯,Mepolizumab的常見不良事件有頭痛、胸痛、面部潮紅、勃起或射精功能障礙等,嚴重不良事件有腦血管疾病、哮喘加重和胃腸道紊亂等。Reslizumab 也是一種IL-5單克隆抗體,于2016獲批上市,作為附加療法用于年齡≥18歲高T2 重癥哮喘患者的維持治療[25]。Sahota和Robinson[26]報道,Reslizumab能將惡化率降低50%,同時能改善患者肺功能,使哮喘得到控制,生活質(zhì)量得到改善。Reslizumab的耐受性良好,不良反應較輕微,最常見的不良反應包括哮喘癥狀惡化、頭痛、鼻竇炎、上呼吸道感染和疲勞,發(fā)生率與安慰劑相近[25]。

Benralizumab是一種高親和力、無補體結合的人源化單克隆抗體 (IgG1),通過結合嗜酸粒細胞表面IL-5 受體的α亞基 (IL-5Rα)來阻斷IL-5的作用,能直接消耗嗜酸粒細胞[27]。Benralizumab 于2017 年獲得FDA 批準上市,用于12歲及以上具有嗜酸性表型的重度哮喘患者的附加維持治療。Bleecker等[28]和FitzGerald等[29]的兩項以重度嗜酸粒細胞性哮喘患者為目標人群的實驗分別表明,與安慰劑相比,Benralizumab能使哮喘急性發(fā)作減少45%～51%,FEV1也得到顯著改善。Benralizumab能夠使重度哮喘患者在減少或停止使用口服糖皮質(zhì)激素藥物的同時控制哮喘癥狀。在接受Benralizumab治療的患者中,最常見的不良反應有血管性水腫、蕁麻疹、皮疹、頭痛、惡心、注射部位反應等,其中大多數(shù)不良反應均為輕至中度[30]。

1·2·3 IL-4受體和IL-13 IL-4和IL-13是兩種相似的細胞因子,它們與2 型IL-4 受體 [IL-4R,由IL-13 受體(IL-13R)α1 和IL-4Rα 組成]的結合會磷酸化并激活STAT6,后者會二聚化并轉運至細胞核,誘導GATA3的表達,從而促進哮喘中多種具有促炎功能的2型細胞因子的表達[31]。此外,IL-4和IL-13可以激活B 細胞,并促進免疫球蛋白轉變?yōu)镮gE 類蛋白,并且IL-4和IL-13還能增強平滑肌的收縮力[32]。

Dupilumab是一種完全人源化的抗IL-4Rα 單克隆抗體,能夠阻斷IL-4和IL-13信號通路。一項Ⅱ期臨床試驗評估結果顯示,Dupilumab可使哮喘急性發(fā)作率顯著降低87%,使FEV1增加200 ml以上,并且還增強了早晨峰呼氣流量[33]。此外,Dupilumab顯著降低FeNO 水平、血液中的IgE、eotaxin-3 和胸腺濃度以及激活調(diào)節(jié)趨化因子。Busse等[34]的Ⅲ期試驗顯示,使用Dupilumab治療的青少年和成年人中、重度哮喘患者的嚴重急性發(fā)作率降低,FEV1升高,并且生活質(zhì)量得到改善。Dupilumab最常見的嚴重不良事件是肺炎,還需要進行大量研究以確定Dupilumab的長期安全性和耐受性。如果Dupilumab的療效和耐受性得到確認,那么對于標準治療無法充分控制的重度哮喘患者,或者選擇性耐藥的哮喘患者可能會從這種治療中受益。

Lebrikizumab是一種靶向IL-13 的單克隆抗體,其在Ⅱ期試驗中顯示,與安慰劑相比,哮喘患者的FEV1改善,并且血清骨膜素水平較高患者的FEV1表現(xiàn)出更大的改善[35]。然而,隨后的兩項Ⅲ期研究LavoltaⅠ和LavoltaⅡ顯示Lebrikizumab并未能顯著改善肺功能或顯著緩解哮喘急性發(fā)作[36]。Tralokinumab 是另一種IL-13 的單克隆抗體,由于STRATOS 1和STRATOS 2兩項臨床試驗均顯示Tralokinumab相較于安慰劑組并不能顯著降低哮喘年加重率,Tralokinumab 在哮喘適應證上的發(fā)展隨即被停止[37-38]。目前,靶向IL-13的拮抗劑主要針對IL-13α1受體(IL-13Rα1),而IL-13α2 受體 (IL-13Rα2)也可能參與調(diào)節(jié)IL-13活性,從而影響IL-13信號轉導通路,并且此信號轉導可能參與纖維化的病理過程,拮抗IL-13Rα2可能成為今后控制哮喘的新靶點[31]。

1·2·4 Th2 細胞上表達的趨化性受體-同源分子(chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells,CRTH2) CRTH2也稱為D 類前列腺素受體2 (D prostaglandin receptor 2,DP2),是結合前列腺素D2的G 蛋白耦聯(lián)受體,參與了過敏性和嗜酸性炎癥反應。在重癥哮喘患者體內(nèi)觀察到前列腺素D2和CRTH2反應增強[39]。Fevipiprant(QAW039)是口服的CRTH2拮抗劑,主要適用于嗜酸粒細胞性哮喘,一項Ⅱ期臨床研究的亞組分析表明,Fevipiprant可改善氣流受限哮喘患者 (FEV1<70%)的肺功能并提高哮喘控制率[40]。與安慰劑相比,Fevipiprant可以顯著減少輕至重度哮喘患者痰液和支氣管黏膜下層的嗜酸粒細胞計數(shù)[41],減輕上皮損傷和氣道平滑肌的質(zhì)量[42]。兩項關于Fevipiprant治療重癥哮喘的安全性和有效性的Ⅲ期臨床試驗 (LUSTER 1 和2)均觀察到Fevipiprant可一定程度上降低哮喘加重率[43]。GB001是另一種充滿前景的DP2拮抗劑,一項Ⅱa期臨床試驗證實了其能有效延緩哮喘加重的癥狀,改善哮喘控制指標 (包括哮喘控制問卷得分、無哮喘癥狀天數(shù)百分比和無治療天數(shù)百分比)[44]。

2 靶向低T2重癥哮喘

低T2重癥哮喘患者體內(nèi)有Th1細胞和/或Th17細胞的激活及其相關細胞因子 (如干擾素γ和IL-17)的釋放,因此以中性粒細胞炎癥為主要特征。靶向低T2 重癥哮喘的生物治療藥物主要聚焦于TNF-α及其受體、IL-17受體、Th17通路、CXC 型趨化因子受體2 (C-X-C chemokine receptor type 2,CXCR2)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GMCSF)等。

2·1 TNF-α及其受體 TNF-α是哮喘發(fā)病過程中重要的促炎因子。在重癥哮喘患者的誘導痰和支氣管肺泡灌洗液中可發(fā)現(xiàn)TNF-α水平升高,肺泡巨噬細胞、肥大細胞和支氣管上皮細胞中TNF-α表達上調(diào)[45]。TNF-α可以誘導多種氣道上皮細胞基因表達,包括細胞因子 (IL-5、IL-6、IL-8、粒細胞集落刺激因子、GM-CSF)、趨化因子(eotaxin、MCP-1、RANTES)、黏附分子、細胞外基質(zhì)糖蛋白、神經(jīng)肽 (內(nèi)皮素1)、黏蛋白 (MUC-1、MUC-2、MUC-5AC)和胞漿型磷脂酶A2[46],且TNF-α還可以增加激活的嗜酸粒細胞與呼吸道上皮細胞培養(yǎng)的黏附,促進中性粒細胞的趨化、黏附及其經(jīng)內(nèi)皮和經(jīng)上皮的遷移[47]。目前有3 種商用生物制劑可抑制TNF-α:Etanercept、Infliximab和Adalimumab。但使用TNF-α抑制劑可能會使患者更容易受到嚴重和危及生命的感染,結核病復發(fā)和乙型肝炎復發(fā)的風險也會增加。并且有報道稱Etanercept會誘導心力衰竭[48],甚至具有致癌潛能[49]。一項涉及Infliximab和Adalimumab的薈萃分析顯示,使用這些藥物治療的患者患淋巴增殖性疾病和惡性腫瘤的風險增加[50],并且一些用TNF-α拮抗劑治療的患者已發(fā)展成多發(fā)性硬化[51]。由于其不良反應,最終終止了針對重癥哮喘的TNF-α導向療法的發(fā)展。

2·2 Th17通路 Th17細胞介導中性粒細胞浸潤和激素抵抗,常常與重癥哮喘有緊密聯(lián)系。在TGF-β、IL-6、IL-1β和IL-23的刺激下,幼稚T 細胞內(nèi)的信號轉導及轉錄激活蛋白3和轉錄因子維甲酸相關孤兒受體分子被激活,進而分化為Th17細胞,后者又分泌IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-21等細胞因子。在中、重度哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液和支氣管活組織中發(fā)現(xiàn)有高水平的IL-17A、IL-17F 和IL-22,且表達水平與哮喘嚴重程度呈正相關[52]。臨床上針對Th17通路的生物制劑主要是靶向IL-17 和IL-23 及其受體。

Brodalumab是靶向IL-17受體的單克隆抗體,經(jīng)臨床試驗證明Brodalumab治療哮喘無明顯療效,但對氣管高可逆性哮喘患者 (舒張后FEV1%pred改善>20%)可能有效,但仍需進一步研究[53]。Secukinumab是IL-17A 的中和抗體,研究表明Secukinumab并不能逆轉由臭氧誘導的中性粒細胞升高型氣道炎癥[54]。BI 655066 (Risankizumab)是人源化的IL-23A 單克隆抗體,臨床研究表明其對中至重度的牛皮癬治療有效,關于BI 655066 對重癥哮喘治療效果的臨床研究仍在進行中 (NCT02443298)[55]。

2·3 CXCR2 CXCR2是位于中性粒細胞上的IL-8的高親和性受體。在中、重度哮喘患者中,IL-8的表達增加與痰液中的中性粒細胞濃度升高相關[56],而中性粒細胞濃度升高又與急性哮喘發(fā)作頻率增加相關[57]。IL-8 結合并激活CXCR2而介導了中性粒細胞向炎癥部位的遷移。

SCH527123是CXCR2的有效拮抗劑,它能夠抑制炎癥部位的中性粒細胞趨化[58]。Nair等[59]在痰液總細胞計數(shù)<10×106/g但中性粒細胞數(shù)>40%的重癥哮喘患者中進行了一項研究。結果顯示,SCH527123導致痰中性粒細胞計數(shù)平均降低36.3%,血液中的平均絕對中性粒細胞計數(shù)在第4周結束時減少了14%,但在第5周恢復,癥狀控制評分有改善的趨勢。SCH527123具有良好的耐受性,其不良反應與安慰劑差異無統(tǒng)計學意義,但胃腸道癥狀明顯較輕[59]。AZD5069也是一種CXCR2拮抗劑,一項臨床研究[56]發(fā)現(xiàn),AZD5069未能降低重癥哮喘患者急性加重的頻率,且提示抑制CXCR2 在控制以中性粒細胞炎癥為主的重癥哮喘方面作用有限,但AZD5069耐受性良好,最常見的不良反應是鼻咽炎。

2·4 GM-CSF GM-CSF 能夠刺激骨髓產(chǎn)生嗜酸粒細胞,激活細胞的功能并可能通過抑制凋亡來延長嗜酸粒細胞在肺中的存活,從而導致氣道受損。Saha 等[60]研究顯示GM-CSF和GM-CSF受體在嚴重哮喘患者的支氣管黏膜下層表達增加,提示其可能在重癥哮喘中起重要作用。抑制或中和GM-CSF可以阻斷或拮抗哮喘患者嗜酸粒細胞激活并有助于控制這些細胞所造成的損傷和病理改變。

KB003 是一種針對GM-CSF 的新型高親和力重組IgG1-κ單克隆抗體。它通過阻斷GM-CSF與受體的結合來中和GM-CSF的活性。Molfino等[61]的Ⅱ期臨床研究顯示,與安慰劑組相比,在皮質(zhì)類固醇控制不充分的重癥哮喘患者中,KB003能使嗜酸性哮喘患者 (血嗜酸粒細胞計數(shù)為≥300 個/ml)、在基線時表現(xiàn)出高FEV1可逆性 (≥20%)的參與者以及基線FEV1%pred≤50%的參與者的FEV1改善。鼻咽炎、上呼吸道感染和頭痛是其不良反應。在重癥哮喘方面的應用仍需研究藥物劑量以及候選表型[61]。

其他靶向GM-CSF的治療包括,(1)GM-CSF的類似物,阻斷嗜酸粒細胞的功能性激活,例如人GM-CSF 突變體E21R;(2)靶向受體βc,阻斷嗜酸粒細胞活化,例如Mo Ab和BION-1仍處于實驗室研究階段。

3 疫苗及基因治療

3·1 疫苗 抗原進入機體內(nèi),哮喘患者中存在Th2上調(diào),變應原誘導CD4+T 細胞產(chǎn)生Th2細胞因子如IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13,從而誘發(fā)或加重哮喘癥狀。幾乎所有的疫苗策略都圍繞著哮喘的Th1-Th2模式及其更精細的迭代。

經(jīng)典疫苗結合蛋白抗原 (或抗原表位)以誘導體液或細胞介導的免疫,通常加入佐劑來加強和調(diào)整免疫反應。DNA 疫苗可以對表位編碼,并可激活天然免疫系統(tǒng)的模式識別受體發(fā)揮其強化和免疫調(diào)節(jié)的作用。RNA 疫苗則定向細胞毒性免疫,可能會發(fā)揮獨特的作用。DNA 和RNA 疫苗的主要限制是需要在目標細胞內(nèi)遞送,因此需要復雜的化學修飾。

使用過敏原或免疫優(yōu)勢肽表位進行免疫治療的疫苗可以降低T 細胞和B細胞的反應性,對于B細胞,可以改變Ig平衡,減少IgE的產(chǎn)生,增加IgG 的產(chǎn)生,特別是IgG4的產(chǎn)生[62]。

針對常見病原體的疫苗可減少哮喘惡化。呼吸道合胞病毒和鼻病毒可增加哮喘風險。潛在的鼻病毒疫苗的臨床前研究已經(jīng)確定了一種高度保守的鼻病毒衣殼蛋白 (VP0和VP1),它可以誘導交叉反應的細胞和體液免疫反應[63]。

3·2 基因治療 截至2017年,美國FDA 和歐洲藥品管理局共批準6種基因治療產(chǎn)品,越來越多經(jīng)傳統(tǒng)治療無效的疾病在基因治療上獲益[64-65]。隨著基因測序技術的發(fā)展,越來越多獨立的哮喘位點被發(fā)現(xiàn),這推動了針對哮喘基因治療的研究。2017 年,研究學者將一種可以抑制CD4+T細胞的基因經(jīng)骨髓移植轉入小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)該組小鼠經(jīng)過卵蛋白/明礬致敏后幾乎檢測不到IL-4、IL-5、IL-13,支氣管和血管周圍也并未發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細胞和CD4+T 細胞的集聚,氣道炎癥反應明顯較未經(jīng)轉基因的小鼠輕。實驗室數(shù)據(jù)表明,接受骨髓移植的小鼠記憶性T 細胞的功能被抑制導致Th2通路被關閉,哮喘的嚴重程度降低[66]。目前實施的造血干細胞介導的基因治療并不適用于輕度疾病的臨床應用[67],但能否用于重癥哮喘還需要進一步研究。2019年針對哮喘的大型全基因組學研究已發(fā)現(xiàn)61個獨立的哮喘位點[68],這將為基因治療應用于重癥哮喘帶來更多的可能。

4 小結

生物治療是重癥哮喘重要的輔助治療手段,部分解決了以往治療方案對不可控重癥哮喘束手無策的尷尬。目前,已有不少靶向高T2 重癥哮喘的生物治療藥物進入臨床,療效確實,包括IgE 單抗、IL-5 單抗等,但靶向低T2 重癥哮喘的生物治療藥物種類和療效依然十分有限,基因治療和疫苗也正在不斷發(fā)展中。關于生物治療藥物的安全性、耐受性亟待進一步提高,具體的用法、用量等不確定因素也需要更深入的臨床試驗研究。由于哮喘患者常常具有很大的異質(zhì)性,結合生物標志物和生物治療藥物的個性化治療勢在必行?？傮w來說,生物治療在重癥哮喘領域具有極廣闊的前景和發(fā)展空間,研究和研發(fā)更精準、更高效、更安全的生物治療藥物必將為重癥哮喘患者帶來福音。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突