高天舒

遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110033

1 指南建議：2型糖尿病患者的治療應追求綜合獲益

隨著人口老齡化和生活方式的改變，我國成人糖尿病患病率從1980年的0.67%迅速攀升至2017年的11.2%［1］。與之對應的，2017年，我國糖尿病知曉率、治療率、控制率分別為43.3%、49.0%、49.4%［2］，這讓我們清醒地認識到，優(yōu)化血糖控制仍是我國慢性病管理的巨大挑戰(zhàn)。

《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，2型 糖尿 ?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者常合并代謝綜合征的一個或多個組分，如高血壓、血脂異常、肥胖等，使T2DM并發(fā)癥的發(fā)生風險、進展速度及危害顯著增加。科學、合理的T2DM治療策略應該是綜合性的，包括血糖、血壓、血脂和體質量的控制。2021年美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）糖尿病醫(yī)學診療標準［3］建議，為防治動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）和心力衰竭（heart failure，HF），T2DM患者需每年系統(tǒng)地評估心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）風險因素。這些因素包括肥胖/超重、高血壓、血脂紊亂、早發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病家族史等。2018年ADA聯(lián)合歐洲糖尿病研究協(xié)會（European Association For the Study of Diabetes，EASD）發(fā)布的關于T2DM管理的立場聲明［4］建議，積極控制糖尿病患者的多重心血管危險因素、降低糖尿病患者心血管事件及心血管死亡的發(fā)生率能給糖尿病患者帶來顯著獲益。多國指南做出類似推薦是基于多項循證證據結果。中國3B研究結果顯示，隨著危險因素增多，T2DM患者發(fā)生CVD等并發(fā)癥的風險增高，僅合并高血壓時，發(fā)生CVD的風險為13.8%；僅合并高血脂時，風險為9.0%；同時合并高血壓和高血脂時，風險為27.6%，均高于未合并風險因素時的4.1%（均P＜0.001）［5］。此外，體質量增加也導致心血管風險因素——血脂（三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白）均明顯升高，血壓（收縮壓、舒張壓）達標率均降低［6］。由此可見，T2DM患者應該實施綜合管理策略。

2 證據論證：糖尿病綜合管理策略有助于改善T2DM患者預后

對T2DM患者的多種風險因素進行綜合管理，有助于改善T2DM患者的整體預后。中國一項隨訪5.7年的研究發(fā)現，CVD累積發(fā)病率隨著基線治療目標數量的減少而增加，提示危險因素的控制越佳，CVD風險越低［7］。同時干預多個危險因素，可有效改善T2DM患者的預后，尤其是心血管預后。Steno-2研究探究了多因素綜合干預（降糖、降壓、降脂及抗血小板）強化治療對糖尿病并發(fā)癥、全因死亡以及生存期等多方面的影響。結果表明，與常規(guī)治療組相比，綜合干預7.8年可顯著降低患者大血管并發(fā)癥風險，并且還能帶來一定的微血管并發(fā)癥獲益［8］；干預及后續(xù)隨訪13.3年，綜合干預組全因死亡風險較常規(guī)治療組低46%［9］；21.2年的隨訪結果表明，綜合干預組平均生存時間延長了至少7.9年，死亡/首次CVD事件發(fā)生事件延后了8.1年，并且全因死亡風險下降45%，全因死亡率的下降主要歸因于CVD風險的降低（干預組CVD死亡風險下降62%）［10］。

此外，T2DM患者的體質量管理也是不容忽視的問題。研究顯示，合并超重或肥胖的T2DM患者如能達到和維持體質量減輕≥5%，可改善血糖、血壓、血脂，并且可能減少控制危險因素所需的藥物治療。更大幅度體質量減輕可能帶來更多對血糖控制和心血管風險的益處［11］。

3 臨床實踐：IDegLira有望成為糖尿病綜合管理的新選擇

新型降糖藥物的循證醫(yī)學證據和臨床使用經驗的積累，為T2DM患者的治療提供了新選擇。胰島素仍是現有降糖藥物中降低糖化血紅蛋白（HbA1c）最多的藥物，其中基礎胰島素，被推薦為起始胰島素治療方案之一。胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）具有多重降糖外獲益。兩者聯(lián)合治療可以減少低血糖風險，避免胰島素治療帶來的體質量增加等不良反應，降糖機制互補，相得益彰。此外，近年來的心血管結局試驗（CVOT）證實部分GLP-1RA治療具有明確的心血管保護作用［12］，DEVOTE研究則證實了德谷胰島素具有CVD安全性［13］。然而，兩者皆為注射制劑，治療方案的復雜性增高可能降低患者的依從性［14］。因此，2021年ADA糖尿病醫(yī)學診療標準［15］推薦，起始基礎胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療時，可考慮使用復方制劑。

IDegLira是全球首個上市的基礎胰島素與GLP-1RA的復方制劑，包含德谷胰島素（100 IU/mL）和利拉魯肽（3.6 mg/mL），注射裝置為3 mL 預填充筆。1劑量單位包含德谷胰島素1 IU和利拉魯肽0.036 mg，每日最大劑量為50劑量單位（德谷胰島素50 IU和利拉魯肽1.8 mg），每日注射1次，不受進餐時間影響，可在一天中任意時間注射，但最好在每天同一時間注射［16］。重要的是，德谷胰島素和利拉魯肽獨特且穩(wěn)定的分子特性使得它們可以在同一制劑中同時保持兩種成分各自的藥理特性，無論是健康受試者還是T2DM患者，在全劑量范圍內，IDegLira中的德谷胰島素和利拉魯肽兩種成分的藥物吸收、代謝均不會互相影響，各自的藥代動力學特征保持不變［17］。

DUAL系列研究證實，無論是從未接受過胰島素治療的患者，還是在基礎胰島素基礎上進一步優(yōu)化治療的患者，IDegLira的降糖療效均優(yōu)于基礎胰島素或利拉魯肽。而且與基礎-餐時胰島素方案相比，IDegLira不僅降糖療效達到了非劣效，而且低血糖風險更低、體質量增加更少，同時還具有改善血壓、血脂等心血管危險因素的效應，可多方面為患者帶來多重獲益。（1）降低高血糖：在接受磺脲類/二甲雙胍治療的T2DM患者中，起始IDegLira治療26周，HbA1c值由基線的7.9%降至6.4%，降幅高達1.5%［18］。在二甲雙胍/吡格列酮治療血糖控制欠佳的患者中，起始IDegLira降糖療效好于聯(lián)合德谷胰島素，且優(yōu)于聯(lián)合利拉魯肽（IDegLira、德谷胰島素和利拉魯肽組的HbA1c降幅分別為1.9%、1.4%和1.3%）［19］。在基礎胰島素加二甲雙胍或磺脲/格列奈類控制不佳的T2DM患者中，與轉換為德谷胰島素治療相比，轉換為IDegLira可進一步降低HbA1c（IDegLira和德谷胰島素組降幅分別為1.9%和0.9%）［20］。多種口服降糖藥聯(lián)合GLP-1RA治療血糖控制欠佳的患者，改為IDegLira治療較繼續(xù)GLP-1RA治療可進一步降低HbA1c水平（IDegLira和繼續(xù)GLP-1RA治療組降幅分別為1.4%和0.3%）［21］。在口服降糖藥控制不佳的患者中，分別采用IDegLira和甘精胰島素U100治療26周，結果顯示，IDegLira組HbA1c降幅大于甘精胰島素U100組，降幅分別為2.0%和1.5%，嚴重或血糖確證的癥狀性低血糖及夜間低血糖發(fā)生率均低于甘精胰島素組［22］，且自隨機分配至需要強化治療的時間較甘精胰島素U100組更長（中位時間分別為＞2年和大約1年），104周期間，IDegLira組需要強化治療的患者比例（37%）低于甘精胰島素U100組（66%）［23］。對于基礎胰島素控制欠佳患者，轉為IDegLira可較優(yōu)化基礎胰島素治療進一步降低HbA1c水平（兩組降幅分別為1.81%和1.13%），轉為IDegLira方案與轉為基礎-餐時胰島素方案的血糖控制效果相似（兩組HbA1c降幅均為1.5%），且與基礎-餐時方案相比，IDegLira組嚴重或血糖確證的癥狀性低血糖發(fā)生率降低89%，夜間低血糖發(fā)生率降低92%［24-25］。一項歐洲的真實世界研究也顯示，基線時接受非注射降糖治療、基礎胰島素、GLP-1RA、胰島素/GLP-1RA自由聯(lián)合、胰島素每日多次注射的患者轉為中等劑量IDegLira治療6個月后，所有患者的HbA1c水平顯著降低，降幅達0.9%（P＜0.0001）［26］。由此可見，IDegLira作為起始或優(yōu)化注射治療均可進一步改善血糖控制，而HbA1c的改善又有利于降低CVD風險。（2）減輕體質量：由于IDegLira中的利拉魯肽具有減輕體質量的作用，可避免胰島素治療帶來的體質量增加。DUAL系列研究的結果也印證了這一點。DUAL系列研究中，IDegLira治療組多數呈現體質量減輕，減輕幅度在0.5～2.7 kg之間，即使在體質量增加的DUAL Ⅷ［22-23］研究中，體質量增幅也低于同一研究中的甘精胰島素治療組。另外兩項真實世界研究中，也顯示由其他治療轉為IDegLira 6個月后體質量分別減輕0.7kg和1.1 kg?？梢?，IDegLira治療可為T2DM患者帶來體質量獲益，而對體質量進行管理也有助于降低CVD風險［26-29］。（3）改善血壓、血脂和其他心血管風險標志物：DUAL系統(tǒng)研究還發(fā)現，與基礎胰島素或基礎-餐時胰島素治療相比，IDegLira治療與血壓、血脂等心血管危險因素的改善相關。與基礎胰島素治療相比，IDegLira治療26周時的收縮壓降低3.57 mm Hg（P＜0.001），且總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和游離脂肪酸水平均有降低。與基礎-餐時胰島素治療相比，IDegLira組收縮壓降低3.7 mm Hg（P=0.000 3），總膽固醇和游離脂肪酸水平也有小幅降低的趨勢［25］。DUAL Ⅱ研究［20］同時評估了其他心血管風險標志物，發(fā)現除年齡≥65歲的參與者外，所有亞組的IDegLira治療者腦鈉肽（BNP）水平顯著低于德谷胰島素組。對DUAL Ⅱ、Ⅴ和Ⅶ研究的事后分析［30］也發(fā)現，與基礎胰島素或基礎-餐時胰島素治療相比，多數亞組中IDegLira治療者的平均收縮壓顯著降低，LDL-C和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）水平降低或持平。此外，瑞士一項單一中心的真實世界研究也發(fā)現，轉為IDegLira治療后患者收縮壓和舒張壓均有小幅降低［31］。上述結果與LEAD-6［32］和LEADER研究［33］中利拉魯肽組血壓降低和血脂改善的發(fā)現一致，故推測IDegLira對血壓、血脂等心血管風險標志物的有利作用來源于其中的利拉魯肽成分。除降低血糖、減輕體質量外，利拉魯肽也可能通過減輕全身炎癥、減少動脈粥樣硬化斑塊形成等機制發(fā)揮心血管保護作用。

綜上所述，T2DM患者CVD風險顯著增高，采用糖尿病綜合管理策略有助于減少CVD風險。復方制劑IDegLira通過兩種互補的機制不僅能夠顯著改善血糖控制，又因利拉魯肽具有安全降糖、減輕體質量和心血管保護的特性，可避免胰島素治療帶來的低血糖風險和體質量增加。此外，與基礎胰島素或基礎-餐時胰島素治療相比，IDegLira治療與血壓、血脂等心血管危險因素的改善相關，更符合糖尿病的綜合管理策略，有望助于改善心血管預后。IDegLira適用于多種糖尿病人群，具有多方面的治療優(yōu)勢，為臨床血糖管理提供了一種安全有效、多重獲益的治療選擇。