陳芳，張宜，徐立，劉琴，喻晶，楊麗君，陳利鋒

(1.中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院醫(yī)療保障中心實驗動物室，武漢 430070；2.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，武漢 430065；3.中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 武漢 430070)

骨質(zhì)疏松是骨組織微結(jié)構(gòu)退行性改變導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折的一種代謝性骨病。每年全世界有超過2億人受到骨質(zhì)疏松影響[1]。其中在歐盟國家，受到骨質(zhì)疏松影響的人數(shù)約為2750萬，由此導(dǎo)致的新增骨折病例約350萬例[2]。在美國，骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折人數(shù)約為150萬。骨質(zhì)疏松的易發(fā)人群主要集中在絕經(jīng)后婦女，其原因可能是婦女絕經(jīng)后雌激素水平降低，致破骨細(xì)胞活性增加，骨質(zhì)丟失[3]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是影響中老年婦女生活質(zhì)量的主要因素之一，其患病人數(shù)多、致傷致殘率高，己被公認(rèn)為世界性公共衛(wèi)生問題。筆者總結(jié)了國內(nèi)外有關(guān)中西醫(yī)研究進(jìn)展，包括其發(fā)病機(jī)制與相應(yīng)治療手段，為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床治療提供參考。

1 骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制

1.1骨骼的結(jié)構(gòu)與骨質(zhì)疏松 為了防止斷裂，骨骼既需要具有彈性，也需要保持硬度，這是通過骨骼的分層結(jié)構(gòu)實現(xiàn)的：Ⅰ型膠原蛋白原纖維以三螺旋結(jié)構(gòu)纏繞，與非膠原蛋白結(jié)合在一起，這種結(jié)構(gòu)有助于緩沖外界的剪切力；此外，羥基磷灰石晶體沉積在膠原蛋白結(jié)構(gòu)中，增加了骨骼的硬度。對于骨質(zhì)疏松癥患者，其骨骼中膠原纖維與非膠原纖維之間的交聯(lián)蛋白質(zhì)減少，導(dǎo)致骨質(zhì)的拉伸強(qiáng)度減弱[4]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，在骨質(zhì)疏松癥患者的骨骼內(nèi)，羥基磷灰石晶體相對較大，使得骨骼更脆，更容易發(fā)生骨折[5]。

1.2骨細(xì)胞與骨質(zhì)疏松 骨骼中的細(xì)胞主要包括成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞3種類型，其中骨細(xì)胞占90%～95%。在骨形成的過程中，成骨細(xì)胞產(chǎn)生新的膠原蛋白基質(zhì)，而破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨質(zhì)的吸收。對于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)，許多相關(guān)細(xì)胞信號通路發(fā)揮著重要的作用。包括核因子κB、Wnt等，都可能成為抗骨質(zhì)疏松癥的相應(yīng)藥物靶點[6]。

1.3絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的一種，也稱為I型骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)的形成和再吸收的平衡對骨量和強(qiáng)度具有關(guān)鍵性的影響。對于老年人，尤其是在絕經(jīng)后的婦女中，破骨細(xì)胞活性大于成骨細(xì)胞活性，造成了負(fù)平衡，導(dǎo)致骨質(zhì)流失。兩性之間的骨小梁結(jié)構(gòu)本身存在差異，相對于男性而言，女性的骨小梁更薄，隨著年齡的增大，其骨質(zhì)減少更為顯著，骨皮質(zhì)的孔隙增加也更快。造成這種性別差異的機(jī)制尚不完全明確。目前的研究普遍認(rèn)為，女性進(jìn)入絕經(jīng)期后，體內(nèi)的激素水平急劇下降，引起骨代謝紊亂，誘發(fā)骨質(zhì)疏松。因此，雌激素替代治療是目前治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要方案之一。有研究報道，雌激素缺乏會促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素( IL)-2、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等的產(chǎn)生，并增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，這可能是導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的成因[7]。

2 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的西醫(yī)防治

2.1運動和生活習(xí)慣 研究表明，負(fù)重運動可以增加肌肉質(zhì)量，并暫時增加骨密度[8]。盡管隨機(jī)試驗的數(shù)據(jù)并未發(fā)現(xiàn)負(fù)重運動會降低骨折的風(fēng)險，一些常規(guī)體力活動確實會對骨骼微結(jié)構(gòu)產(chǎn)生有益的影響[9]。例如瑜伽和太極拳，可能會增加肌肉，降低跌倒的風(fēng)險。 除此之外，吸煙與骨密度的降低相關(guān)，而過量飲酒會增加跌倒的風(fēng)險，戒除煙酒對于骨質(zhì)疏松的防治是有益的。

2.2鈣和維生素D 鈣和維生素D預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的功效尚存在爭議[10]。在一項包含超過36 000例絕經(jīng)后女性的大型隨機(jī)試驗中，鈣(1000 mg ·d-1)加維生素D(400 U·d-1)對骨折沒有顯著影響。然而對幾項大規(guī)模試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，補充鈣和維生素D可使骨折風(fēng)險下降，特別是對于鈣或維生素D攝入較少的人群。單獨補充維生素D似乎對降低骨折風(fēng)險或增加骨密度沒有益處。同時，過大劑量的鈣攝入可能增加腎結(jié)石的風(fēng)險[11]。對于大多數(shù)絕經(jīng)后婦女，防治骨質(zhì)疏松癥的標(biāo)準(zhǔn)建議是總鈣攝入量1000～1500 mg ·d-1(通過飲食、補充劑或兩者兼有)，總維生素D攝入量600～800 U·d-1。

2.3雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 補充雌激素對骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞具有直接影響，可導(dǎo)致骨吸收的抑制，維持骨形成。臨床試驗表明，雌激素治療顯著減少骨折的發(fā)生率[12]，從而發(fā)揮治療骨質(zhì)疏松的作用。相關(guān)研究表明，激素替代治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有獨特優(yōu)勢，并與年齡、劑量、給藥方式等有著密切關(guān)系[13]。有研究建議，60歲以下或是絕經(jīng)小于10年內(nèi)的婦女，應(yīng)將激素用于早期的預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，但大于60歲或絕經(jīng)大于10年的婦女使用則有可能增加冠心病的風(fēng)險[14-15]。而相關(guān)研究表明，雌激素透皮貼與口服激素治療相比，經(jīng)皮雌激素不僅可降低靜脈血栓、動脈硬化等疾病，還具有保護(hù)心臟的作用[16-17]。短期內(nèi)小劑量的雌激素即可增加骨密度，然而與雌激素相關(guān)的風(fēng)險(包括乳腺癌和心腦血管血栓形成等)限制了其作為骨質(zhì)疏松癥的一線療法，目前臨床上多采用雌激素聯(lián)合治療的方案[18-20]。CAULEY等[21]通過對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的臨床觀察，證實了雌激素加上黃體素聯(lián)合常規(guī)方案治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效確切，不良反應(yīng)小，具有臨床應(yīng)用價值。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selsctive estrogen receptor modulators，SERMs)可激活不同的雌激素組織受體。雷洛昔芬是一種已被批準(zhǔn)治療骨質(zhì)疏松癥的SERM，可抑制骨骼吸收，增加脊柱骨密度，并將椎體骨折的風(fēng)險降低30%，但對非椎骨或髖部骨折沒有影響[22]。長期使用雷洛昔芬能減少高風(fēng)險女性患乳腺癌的風(fēng)險，但增加血栓栓塞事件的風(fēng)險[23-24]。美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了另一種SERM：巴多昔芬與雌激素聯(lián)用，來預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。但目前有關(guān)雌激素與SERMs聯(lián)合用藥時間研究比較短，還有待進(jìn)一步研究證實[25]。

2.4雙膦酸鹽 雙膦酸鹽能抑制骨骼重塑。隨機(jī)試驗表明，口服和靜脈注射雙膦酸鹽可減少骨折的風(fēng)險[24，26]。雖然雙膦酸鹽通常是安全的，導(dǎo)致輕度低鈣血癥和肌肉疼痛概率較小，但也有少量的嚴(yán)重不良反應(yīng)病例報道[27]，包括髖骨骨折和下頜骨壞死。對于肌酐清除率<35 mL·min-1且血清維生素D水平正常的患者，應(yīng)限制使用雙膦酸鹽;對于低水平25-羥基維生素D患者，雙膦酸鹽可導(dǎo)致低鈣血癥。

在兩項關(guān)于阿侖膦酸鹽干預(yù)骨折的隨機(jī)配對試驗中[28-29]，絕經(jīng)后婦女在使用阿侖膦酸鈉(前2年劑量為5 mg·d-1，之后10 mg·d-1)后，椎體骨折概率顯著降低。另外兩項隨機(jī)對照試驗中，對絕經(jīng)后婦女使用利塞膦酸鹽(5 mg ·d-1)，椎體骨折的風(fēng)險較安慰藥組降低41%～49%，骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的非椎體骨折風(fēng)險降低33%～40%[30-31]。一項超過3年的試驗表明，伊班膦酸鈉(2.5 mg ·d-1)可使椎體骨折的發(fā)生率降低62%。對骨密度T值低于-3.0的亞組進(jìn)行試驗后分析，使用伊班膦酸鹽顯著降低了非椎體骨折的發(fā)生率[32]。

2.5地諾單抗(denosumab) 地諾單抗是第一個被批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥的生物藥。地諾單抗通過與核因子-κB配體受體致活劑(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)結(jié)合來抑制骨骼再吸收，從而減少破骨細(xì)胞的分化。與雙膦酸鹽不同，地諾單抗可適用于腎功能嚴(yán)重受損的女性患者。一項針對女性(要求骨密度T值<-2.5但不低于-4.0)的大規(guī)模臨床試驗表明，地諾單抗治療(60 mg，每年兩次皮下注射)能顯著降低椎體骨折(減少68%)、髖部骨折(減少40%)和非椎體骨折(減少20%)風(fēng)險[33]。與雙膦酸鹽治療相比，地諾單抗導(dǎo)致的非典型股骨骨折、頜骨骨折和骨壞死病例較為罕見。

2.6特立帕肽(teriparatide) 特立帕肽是一種合成的重組人甲狀旁腺激素氨基端1-34活性片段，主要作用機(jī)制是增加骨形成。在一項針對低骨密度女性的試驗中，特立帕肽(每天皮下注射20 μg)可降低椎體骨折骨折(65%)和非椎體骨折(35%)風(fēng)險，但沒有降低髖部骨折的風(fēng)險[34]。在雙磷酸鹽治療之后使用特立帕肽依然有效，療效只會輕微降低[35]。而特立帕肽停藥后，其效果會很快失去，因此需要銜接其他的抗骨吸收藥物治療。

3 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的中醫(yī)防治

3.1中醫(yī)治療原則 中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松的原則是“辨證施治，病癥結(jié)合，整體調(diào)節(jié)，防治結(jié)合”。依據(jù)骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)癥候遣方用藥，達(dá)到“改善臨床癥狀，延緩骨量丟失，或增加骨量，降低骨折風(fēng)險，提高生活質(zhì)量”的目的[36]。

3.2中醫(yī)治療 骨質(zhì)疏松癥在中醫(yī)理論中，多歸為“骨痿”“骨痹”等范疇?！肮丘簟薄肮潜浴迸c肝腎功能衰退有關(guān)。絕經(jīng)后婦女“天癸竭”，腎中精氣大衰，無力滋養(yǎng)骨髓，遂成“骨痿”[37]。秦臻等[38]對31篇相關(guān)文獻(xiàn)做出整理統(tǒng)計，在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中使用頻次靠前的單味藥中，以補益藥居多，包括淫羊藿、黃芪、杜仲、當(dāng)歸、熟地黃等；其次為活血化瘀，其余為收澀藥、利水滲濕藥等。伊偉恩等[39]篩選了271首治療骨質(zhì)疏松癥的方劑，其中使用頻率最高的5味藥依次為：熟地黃、淫羊藿、黃芪、骨碎補、補骨脂。王舒等[40]將近年文獻(xiàn)中治療骨質(zhì)疏松常用的單味藥分為補腎類(包括杜仲、鹿角膠、淫羊藿、骨碎補等)，活血化瘀類(包括丹參、三七、牛膝等)，其他類(包括蛇床子、葛根)。總體而言，臨床上對于骨質(zhì)疏松的防治多從補腎角度出發(fā)，輔以強(qiáng)筋壯骨、健脾養(yǎng)血、活血祛瘀等思路[41]。針對骨質(zhì)疏松，常用的復(fù)方制劑包括補腎活血方[42]、養(yǎng)血固腎湯[43]、六味地黃丸[44]、仙靈骨葆膠囊[45]、二仙湯[46]等，基本都圍繞補腎這一思路展開。

3.3中西醫(yī)聯(lián)合治療 根據(jù)2015年12月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的中藥新藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，臨床推薦中藥與鈣劑和維生素D等基礎(chǔ)治療藥物聯(lián)合使用[47]。單純中藥或是西藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥效果不理想時，可依據(jù)臨床病理特點及類型，選擇中西醫(yī)聯(lián)合治療。但中西藥物聯(lián)合應(yīng)用比較復(fù)雜，要充分考慮藥物間的相互影響，需要大樣本、長時間的臨床研究來進(jìn)一步明確中西醫(yī)聯(lián)合用藥的療效和安全性。

3.4中醫(yī)預(yù)防 中醫(yī)學(xué)“治未病”理論最早記載于黃帝內(nèi)經(jīng)，“未病先防、既病防變、瘥后防復(fù)”的指導(dǎo)原則，在預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中具有鮮明的特色和優(yōu)勢。具體可以從以下幾個方面著手：①充分認(rèn)識本病的嚴(yán)重性和危害性，重視科普宣傳教育，傳輸相關(guān)預(yù)防知識。②積極的預(yù)防方法涉及衣食住行等多方面，如順應(yīng)天時，適度運動；飲食有節(jié)，營養(yǎng)均衡；起居有常，不妄作勞；精神內(nèi)守，調(diào)暢情志等。③一旦診斷，應(yīng)盡早治療，延緩進(jìn)展，同時改善環(huán)境，預(yù)防跌倒，進(jìn)一步加劇病情。④骨質(zhì)疏松性骨折患者經(jīng)治療后，在醫(yī)生的指導(dǎo)下，積極主動地進(jìn)行康復(fù)鍛煉，同時注重心理健康，定期復(fù)查[48]。

4 展望

西藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥尚存在療效不甚理想、不良反應(yīng)較多、個體化差異、費用高等問題，而中醫(yī)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松標(biāo)準(zhǔn)仍不統(tǒng)一，各種藥物的有效成分及作用機(jī)制尚不明確。為使中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松更具科學(xué)性，規(guī)范化和定量化的研究仍有待加強(qiáng)[49]。隨著我國逐漸步入老齡化社會，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的防治需求將會更加迫切，中西醫(yī)相關(guān)領(lǐng)域研究者應(yīng)取長補短，充分利用傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的博大精深以及獨特的優(yōu)勢，切實提高中老年婦女的生活質(zhì)量。