張良娟，吳立志，柯 華，張 莉，李清紅，郭金珍

(西北婦女兒童醫(yī)院新生兒科，陜西 西安 710000)

先天性高胰島素血癥(congenital hyperinsulinemia，CHI)是新生兒期頑固性低血糖發(fā)作最常見(jiàn)的原因，該疾病主要是由于基因突變引起胰島β細(xì)胞的異常分泌，導(dǎo)致胰島素不規(guī)律的釋放從而引起血糖水平持續(xù)低下[1]。臨床上快速診斷CHI并采取適當(dāng)?shù)墓芾碇陵P(guān)重要，可防止低血糖相關(guān)的腦損傷導(dǎo)致腦癱、癲癇甚至死亡等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。本文就一例ABCC8基因突變引起的CHI進(jìn)行病例報(bào)告，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1病例信息

患兒，女性，出生日期為2019年6月26日，因“生后2h出現(xiàn)青紫1次”入住西北婦女兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室。第1胎第1產(chǎn)，胎齡37+5周，因“胎心監(jiān)護(hù)異?！逼蕦m產(chǎn)娩出，Apgar評(píng)分9-10-10分，出生體重4 730g，羊水Ⅲ°污染，臍帶繞頸1周，胎盤(pán)無(wú)特殊。體格檢查：體溫36.9℃，呼吸45次/分，脈搏137次/分，血壓8.0/5.5kPa。足月巨大新生兒貌，神志清，精神可，哭聲暢，入室膚色青紫，予吸氧后膚色轉(zhuǎn)紅潤(rùn)，呼吸平穩(wěn)，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心、腹查體未見(jiàn)異常，肌張力正常，原始反射可引出。母孕期病史：妊娠合并血小板減少癥，妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥，因甲狀腺功能異常，口服優(yōu)甲樂(lè)治療；孕期體重增長(zhǎng)18.5kg，其余檢查未見(jiàn)特殊。

2檢查及治療情況

入院后監(jiān)測(cè)第1次血糖0.8mmol/L，積極進(jìn)行中心靜脈置管，提高葡萄糖輸入速度至10～12mg·kg-1·min-1，并予母乳喂養(yǎng)；血糖水平反復(fù)波動(dòng)在1.8～2.1mmol/L，加用氫化可的松治療；血糖波動(dòng)在2.6～3.3mmol/L，穩(wěn)定48h后停用激素；糖速在14 mg·kg-1·min-1左右并足量喂養(yǎng)，血糖水平基本維持在3.0mmol/L以上。實(shí)驗(yàn)室檢查：胰島素水平32.4～129.8μIU/mL，C肽水平3.25～16.08ng/mL；血常規(guī)、血?dú)夥治?、凝血全套、肝腎功、電解質(zhì)、血氨、甲功、TORCH全套檢查均無(wú)異常；肝膽胰脾B超檢查無(wú)異常；視頻腦電圖顯示AS和QS期反復(fù)多次顯示短程或廣泛尖慢、棘慢波；頭顱磁共振成像示雙側(cè)大腦半球內(nèi)異常信號(hào)影；胰腺磁共振成像未見(jiàn)異常。

因血糖控制不理想，臨床高度懷疑CHI，將病情告知家屬并取得知情同意后，將患兒EDTA抗凝血3mL送至精準(zhǔn)基因檢測(cè)，對(duì)外周血基因組DNA提取后進(jìn)行PCR擴(kuò)增，并用Illumina高通量測(cè)序，結(jié)果顯示在家族性高胰島素血癥相關(guān)基因ABCC8存在兩處突變，見(jiàn)表1。及時(shí)送檢父母基因發(fā)現(xiàn)突變分別來(lái)自其父母雙方，見(jiàn)圖1及圖2。為明確病變部位，禁食狀態(tài)下，靜脈注射18F-多巴(18F-DOPA)1h后行PET/CT顯像可見(jiàn)胰腺DOPA放射性攝取彌漫性增高，見(jiàn)圖3。住院期間給予口服二氮嗪聯(lián)合氫氯噻嗪及皮下注射奧曲肽，監(jiān)測(cè)血糖水平穩(wěn)定，遂帶藥回家，出院后繼續(xù)服用二氮嗪、氫氯噻嗪及皮下注射奧曲肽，門(mén)診動(dòng)態(tài)調(diào)整用藥劑量?，F(xiàn)患兒1歲8個(gè)月，監(jiān)測(cè)血糖穩(wěn)定，體重、身長(zhǎng)及嬰幼兒智能發(fā)育評(píng)估結(jié)果正常，仍在持續(xù)隨訪中。

圖2 chr11:17428568存在c.3022_3028delGGCATC的突變來(lái)自父親Fig.2 A mutation of c.3022_3028delGGCATC in chr11:17428568 from the father

圖3 18F-DOPA PET/CT胰腺?gòu)浡圆∽僃ig.3 18F-DOPA PET/CTrevealed diffuse lesions of the pancreas

表1 突變位點(diǎn)及遺傳學(xué)驗(yàn)證Table 1 Mutation sites and genetic verification

圖1 chr11:17428685存在 c.2921-9G>A 的突變來(lái)自母親

3討論

3.1本病例特點(diǎn)

本例新生兒生后監(jiān)測(cè)血糖不穩(wěn)定，在加強(qiáng)喂養(yǎng)并靜脈輸注葡萄糖后效果欠佳，及時(shí)完善基因及影像學(xué)檢查后明確病因?yàn)锳BCC8基因突變所致CHI，突變基因分別來(lái)自父母雙方，屬于常染色體隱性遺傳方式。兩處突變點(diǎn)：其一，c.2921-9G>A (鳥(niǎo)嘌呤>剪切突變)導(dǎo)致氨基酸改變，為可能致病突變(NM_000352.6)；其二，c.3022_3028delGGCATCC(缺失突變)，報(bào)道為致病突變(DM，報(bào)道疾?。篐yperinsulinism)。18F-DOPA PET/CT 提示胰腺?gòu)浡圆∽?。目?8F-DOPA PET/CT及基因檢查可用于鑒別CHI的病理類型，并對(duì)病變進(jìn)行準(zhǔn)確定位。對(duì)于局灶性病變主張切除胰腺病變組織，可達(dá)到治愈的效果。對(duì)于彌漫性病變多采取藥物治療，若多種藥物聯(lián)合治療失敗可選擇手術(shù)干預(yù)。二氮嗪作為CHI的一線用藥，該患兒口服二氮嗪并聯(lián)合使用奧曲肽后血糖水平控制良好，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3.2與CHI相關(guān)的基因突變

臨床中，由于診斷延誤及治療不足，增加了CHI造成的永久性神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)[2]。迄今為止發(fā)現(xiàn)與CHI相關(guān)基因突變至少有11個(gè)[3]。然而，即使經(jīng)過(guò)廣泛的遺傳評(píng)估，仍有大約40%～50%的患病兒童遺傳病因不明，甚至高胰島素血癥是一些復(fù)雜綜合征的特征之一，如Beckwith-Wiedemann綜合征(BWS),Sotos綜合征(又稱大腦性巨人癥)等。導(dǎo)致CHI基因突變的機(jī)制較復(fù)雜，根據(jù)現(xiàn)有研究可歸納為以下幾個(gè)方面。

3.2.1離子通道病相關(guān)CHI

離子通道病相關(guān)的ABCC8和KCNJ11基因突變(包括常染色體隱性和顯性)是CHI最常見(jiàn)的病因。這兩種基因均編碼ATP敏感鉀離子通道(adenosine triphosphate sensitive potassium channel，KATP通道)。KATP有兩種不同的組織學(xué)形式：一種是彌漫型，所有胰腺細(xì)胞都受影響；另一種是局灶型，只有胰腺的一小部分受到影響。彌漫型高胰島素血癥是ABCC8或KCNJ11雙等位基因隱性突變的結(jié)果，但也可能是顯性突變的結(jié)果；局灶型高胰島素血癥可發(fā)生在胰腺的任何部位，二氮嗪治療有效[4]。基因檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)CHI的分型非常有幫助，在ABCC8或KCNJ11中發(fā)現(xiàn)單個(gè)雜合隱性突變對(duì)局灶性疾病的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值為94%，而兩個(gè)隱性突變對(duì)彌漫性疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值為94%[5]。KATP相關(guān)CHI患兒的臨床表現(xiàn)和臨床病程存在明顯的臨床異質(zhì)性[6]，對(duì)接受胰腺切除術(shù)的兒童，將胰腺組織和分離的胰島進(jìn)行研究可提供一些分子和細(xì)胞機(jī)制上的解釋[7]。

3.2.2代謝病相關(guān)CHI

GLUD1編碼谷氨酸脫氫酶(glutamate dehydrogenase，GDH)的顯性激活突變導(dǎo)致高胰島素血癥/高氨血癥綜合征(hyperinsulinemia/hyperammonemia syndrome，HI/HA)，是CHI的第二大常見(jiàn)病因。最近的一個(gè)病例報(bào)告描述了GLUD1的純合激活突變導(dǎo)致生命第一天出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖、高氨血癥和癲癇發(fā)作[8]。HI/HA患者癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)高，特別是與低血糖無(wú)關(guān)的失神發(fā)作。一例8個(gè)月男嬰因癲癇入院后進(jìn)行遺傳分析結(jié)果證實(shí)為常染色體顯性遺傳HI/HA，但這種突變?cè)谒母改干砩蠜](méi)有檢測(cè)到，提示了GLUD1基因的新生突變[9]。另外，葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)的顯性激活突變是導(dǎo)致CHI的一個(gè)較少見(jiàn)的原因。其基因突變導(dǎo)致的CHI嚴(yán)重程度是高度可變的，一些病例可通過(guò)藥物治療，一些病例可能需要胰腺切除術(shù)[10]。

肝細(xì)胞核因子4a(hepatocyte nuclear factor，HNF4a)和1a分別由HNF4A和HNF1A基因編碼，其基因突變導(dǎo)致CHI和糖尿病表型的確切機(jī)制尚不清楚，但HNF4a與胰島基因的啟動(dòng)子相抗，其缺陷會(huì)影響這些下游靶點(diǎn)中的一個(gè)或多個(gè)，可引起嬰兒期低血糖發(fā)作，嚴(yán)重程度不等，對(duì)二氮嗪治療有效[11]。另外，對(duì)于UCP2基因編碼解偶聯(lián)蛋白2來(lái)說(shuō)，數(shù)據(jù)表明基因失活突變致葡萄糖氧化增強(qiáng)導(dǎo)致過(guò)量葡萄糖刺激胰島素分泌[12]。HADH基因編碼L-3-羥酰基輔酶A脫氫酶，該基因失活突變導(dǎo)致GDH活性增加，促進(jìn)胰島素分泌。

有兩種較少見(jiàn)的CHI形式涉及到大多數(shù)組織中常見(jiàn)的基因表達(dá)，但它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)的表達(dá)通常被禁止，以確?？刂埔葝u素的釋放，即單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1 (monocarboxylate transporter 1，MCT1) HI(由SLC16A1基因編碼)和己糖激酶-1 (hexokinase-1，HK1) HI[13]。當(dāng)無(wú)氧運(yùn)動(dòng)中丙酮酸和乳酸增加時(shí)，MCT1以及乳酸脫氫酶的缺失對(duì)于防止胰島素的釋放是必不可少的。與GCK相比，HK1對(duì)葡萄糖有更高的親和力，它的缺失阻止正常細(xì)胞在低葡萄糖濃度下釋放胰島素。此外，最近有兩篇報(bào)道描述了一種與發(fā)育性轉(zhuǎn)錄因子FOXA2失活突變相關(guān)的垂體機(jī)能減退和高胰島素血癥的新綜合征，臨床特征包括脈絡(luò)膜缺損、肺動(dòng)脈瓣狹窄、持續(xù)氧需求、神經(jīng)發(fā)育遲緩[14]、面部粗糙、上唇薄、耳位低和乳頭間距寬[15]。

先天性糖基化疾病(congenital disorders glycosylation，CDG)具有廣泛的表型譜，其中三種與CHI相關(guān)：磷酸單胞酶2缺乏癥(CDG1a)、甘露糖磷酸異構(gòu)酶缺乏癥(CDG1b)及PGM1缺乏癥(CDG1t)[16]。CDG1a可表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性，從單個(gè)器官受累表現(xiàn)為孤立的CHI到多臟器功能衰竭。CDG1b相關(guān)CHI可通過(guò)口服甘露糖治療。CDG1t也有廣泛的表型譜，除了高胰島素性低血糖，還包括生長(zhǎng)遲緩、肝病、擴(kuò)張型心肌病、促性腺功能低下、肌病、小舌雙裂和惡性高熱。

綜上病例報(bào)告及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)總結(jié)，高度懷疑CHI時(shí)，應(yīng)盡快完善患兒及父母雙方三者的基因檢查，對(duì)于新生兒CHI的確診至關(guān)重要。除此之外，基因檢查可幫助分析CHI的病因及病理學(xué)類型，并判斷行18F-DOPA PET/CT 檢查的必要性及預(yù)估對(duì)二氮嗪的治療反應(yīng)，以指導(dǎo)針對(duì)不同類型的CHI采取不同治療方案，并制定不同隨訪、評(píng)估和遺傳咨詢方案。