陳瑞麟 韋晗寧

(桂林醫(yī)學院1 公共衛(wèi)生學院，2 基礎(chǔ)醫(yī)學院微生物教研室，廣西桂林市 541000，電子郵箱：chenruilin999@126.com)

【提要】 嗜黏蛋白型阿克曼氏菌(A.muciniphila)是一種存在于腸道中的正常微生物，能夠合成除蘇氨酸外的所有必需氨基酸，分解多種糖類。研究表明，2型糖尿病患者腸道內(nèi)A.muciniphila的豐度與肥胖、胰島素抵抗程度及機體低程度炎癥有關(guān)，植物營養(yǎng)素及降糖藥物的降糖作用與其在腸道中對A.muciniphila豐度的調(diào)節(jié)作用有關(guān)， A.muciniphila能夠通過修復被破壞的胰島素信號傳導通路和紊亂的腸道微生物結(jié)構(gòu)來保護腸道屏障。A.muciniphila有望成為新一代的益生菌，并作為靶點控制其豐度，從而實現(xiàn)對2型糖尿病的精準治療。本文就A.muciniphila在2型糖尿病患者治療中的作用做一綜述。

據(jù)世界衛(wèi)生組織在2021年4月頒布的《全球糖尿病協(xié)定(The Global Diabetes Compact)》中介紹，全球目前共有4.22億糖尿病患者，每年有160萬人因糖尿病而死亡[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者占糖尿病總患者數(shù)的絕大部分，T2DM病因主要是胰腺分泌胰島素異常或細胞利用葡萄糖效率下降引起體內(nèi)胰島素代償性分泌過多導致的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)[2]，靶組織胰島素作用受體缺陷和胰島B細胞缺陷造成的空腹高糖血癥使B細胞因糖脂毒性而衰竭，從而導致T2DM[3]。降糖藥物在改善T2DM患者血糖與IR的同時，也使患者腸道微生物結(jié)構(gòu)及數(shù)量發(fā)生變化，這在T2DM治療中逐漸受到重視。嗜黏蛋白型阿克曼氏菌(Akkermansiamuciniphila，A.muciniphila)能夠合成除蘇氨酸外的所有必需氨基酸，分解多種糖類。因此，本文對A.muciniphila在T2DM治療中的作用做一綜述。

1 A.muciniphila的基本屬性

1.1A.muciniphila的生物學特征A.muciniphila于2004年由Derrien等[4]分離提純并正式命名，為革蘭陰性菌，屬于疣微菌門，不活動、不產(chǎn)芽孢、呈橢圓形，是目前存在于人類腸道黏膜上數(shù)量最多的黏蛋白降解型微生物，在腸道菌群中占 3%～5%。A.muciniphila雖然屬于疣微菌門，但其編碼序列卻與疣微菌門中其他代表性菌種如ChthoniobacterflavusEllin428、PedosphaeraparvulaEllin514,OpitutusterraePB90-1,MethylacidiphiluminfernorumV4和OpitutaceaebacteriumTAV2有著明顯的不同，最高相似度僅有28.8%，且A.muciniphila是目前唯一一種在腸道中被發(fā)現(xiàn)的疣微菌門菌種[5]。A.muciniphila主要以宿主腸道中黏膜柱狀上皮細胞間的杯狀細胞所分泌的黏蛋白作為氮源與碳源[6]，在分解黏蛋白作為自身養(yǎng)分的同時，A.muciniphila將黏蛋白分解為乙酸與丙酸并供其他腸道微生物使用，同時A.muciniphila的黏蛋白降解作用也會刺激嗜黏蛋白微生物網(wǎng)絡(luò)以保護腸道屏障避免受到破壞[7]，其形成的良性循環(huán)，也是A.muciniphila作為黏蛋白降解菌能與宿主和諧共生甚至成為益生菌的原因之一。A.muciniphila的最適培養(yǎng)溫度為37℃，最適培養(yǎng)pH值為6.5；菌體處于不同的培養(yǎng)基質(zhì)中時，其長軸為0.6～1.0 μm，通常單個生長，但有黏蛋白存在時會呈聚集狀態(tài)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，A.muciniphila具有降低血胰島素、總膽固醇濃度和改善機體胰島素敏感性、修復腸道屏障并維持其完整性等作用[8-9]。

1.2A.muciniphila的相關(guān)基因A.muciniphila的基因組由一個環(huán)狀染色體組成，A.muciniphilaATCC-835的完整基因組包含2 664 102 bp，其中G+C含量占55.8%；整個基因組中的預測蛋白質(zhì)編碼序列共有2 176個，占基因組容量88.8%；其中有714個基因與各種水解酶、脂質(zhì)前體、維生素H、維生素B12、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸和輔酶(coenzyme A，CoA)等生物活性大分子物質(zhì)合成反應(yīng)有關(guān)，有514個基因與基因-蛋白-反應(yīng)有關(guān)；A.muciniphila自身可合成除蘇氨酸外的所有人體必需氨基酸，包括一些在黏蛋白中大量存在的氨基酸，還能夠分解多種糖類，如果糖、纖維二糖、半乳糖等[5,10-11]。以上一系列特性為A.muciniphila在腸道增殖生長創(chuàng)造了良好的條件，使得A.muciniphila適應(yīng)腸道黏膜生存環(huán)境并成為優(yōu)勢黏蛋白降解菌。

2 A.muciniphila與T2DM的關(guān)系

A.muciniphila在腸道中的豐度與T2DM患者的體重、體內(nèi)炎性因子、三酰甘油水平及IR的程度呈負相關(guān)。二甲雙胍是治療T2DM的常用藥物，能有效降低患者血糖、糖化血紅蛋白和細菌脂多糖水平，增加腸道中短鏈脂肪酸及閉合蛋白ZO-1表達而修復腸道屏障，同時提升A.muciniphila等腸道益生菌的豐度[12-13]。服用二甲雙胍的T2DM患者糞便中A.muciniphila豐度比沒有服用二甲雙胍的患者高出4倍以上，二甲雙胍還能使經(jīng)抗生素治療后T2DM患者腸道中的A.muciniphila豐度上升20%[14-16]。研究表明，二甲雙胍可調(diào)節(jié)高血糖小鼠腸道微生物結(jié)構(gòu)與數(shù)量，其對腸道生態(tài)的調(diào)節(jié)與A.muciniphila有關(guān)：二甲雙胍抑制葡萄糖鈉共轉(zhuǎn)運體(sodium/glucose cotransporter 1，SGLT1)和果糖轉(zhuǎn)運體-葡萄糖轉(zhuǎn)運體5(glucose transporter 5,GLUT5)表達，提升小腸內(nèi)A.muciniphila的豐度[17-18]。植物營養(yǎng)素可以調(diào)整T2DM患者的腸道微生物環(huán)境，這與其提高腸道中A.muciniphila豐度密切相關(guān)。研究表明，改變?nèi)粘Ｉ攀辰Y(jié)構(gòu)(攝入高纖維素、多酚類物質(zhì)和植物蛋白)能減輕T2DM患者體重和體脂率，降低患者血清三酰甘油、游離脂肪酸、低密度脂蛋白膽固醇水平，改善胰島素敏感度，提升腸道中F.prausnitzii和A.muciniphila等抗炎性微生物數(shù)量[19]。實驗研究發(fā)現(xiàn)，胭脂樹提取物、黑莓葉及果實混合物能降低T2DM小鼠模型血糖、血脂水平，并且能提高腸道中A.muciniphila豐度[20-21]。還有研究表明，外源性補充A.muciniphila可降低T2DM小鼠模型腫瘤壞死因子α、脂多糖等促炎癥因子水平，減輕糖脂毒性和氧化應(yīng)激，增加腸黏液分泌和提升腸道抗菌肽Reg3γ的表達水平，修復腸道屏障，這與調(diào)節(jié)腸道微生物組成和各種微生物豐度有密切關(guān)系[22-23]。今后仍需要進一步研究證實植物營養(yǎng)素的降糖作用與A.muciniphila之間潛在的分子機制。

3 A.muciniphila與IR的關(guān)系

IR主要是對胰島素依賴性大的細胞(如骨骼肌細胞和脂肪細胞)失去對正常水平的胰島素循環(huán)產(chǎn)生應(yīng)答的一種病理狀態(tài)，涉及許多調(diào)節(jié)蛋白與酶的反應(yīng)，具體的病理生理學機制仍未完全明確。胰島素信號傳導缺陷在IR的發(fā)生中具有重要作用，而這種缺陷通常是由于促炎性細胞因子大量表達所導致，如κB激酶β抑制劑/核因子κB(inhibitor of kappaB kinase β/nuclear factor kappaB，IKKβ/NF-κB)通路和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)通路被認為是機體炎癥與IR相關(guān)聯(lián)的潛在可能性通路[24]。有研究證實，使用藥物調(diào)節(jié)JNK通路活性小鼠的腸道微生物后，腸道中A.muciniphila豐度提升，轉(zhuǎn)錄JNK的基因表達水平下降，JNK通路活性也被抑制[25]。也有研究發(fā)現(xiàn)，IKKβ/NF-κB通路受到抑制時小鼠腸道A.muciniphila豐度提升[26]，這可能與A.muciniphila膜外蛋白Amuc1100的抑制炎癥作用有關(guān)[27]。機體內(nèi)臟器周圍大量生長的異常脂肪細胞分泌的促炎細胞因子，是導致IR的重要原因[28]。腫瘤壞死因子α是由脂肪細胞分泌，被認為與IR有關(guān)的細胞因子[29]。腫瘤壞死因子α能通過磷酸化胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1，IRS-1)中的絲氨酸殘基，降低骨骼肌和脂肪組織中的葡萄糖轉(zhuǎn)運子-4水平，從而阻止葡萄糖進入細胞，造成高糖血癥[24]。有研究證實，提升小鼠腸道中A.muciniphila豐度或可通過攝入提純的Amuc1100以降低其血清腫瘤壞死因子α的表達水平[30-31]， 且A.muciniphila可促進代謝紊亂的機體恢復，其機制可能是通過提升腸道細胞緊密連接蛋白和閉合蛋白的表達水平，從而恢復腸道屏障致密度[32]。促炎因子表達水平上升會導致機體抗氧化物酶水平下降，從而導致組織細胞代謝中產(chǎn)生的氧化自由基無法及時清除，過量氧化自由基在組織中局部堆積，對細胞造成氧化損傷，造成機體胰島素敏感度下降，引起IR[24]；此外，肥胖及IR人群中的黃素單氧酶編碼基因Fmo3表達水平升高，氧化三甲胺水平升高是心血管疾病及IR危險因素[33]，攝入抗氧化物(如菊粉多聚糖、玻尿酸膽紅素)后A.muciniphila豐度提升[34-35]，A.muciniphila的膜外蛋白Amuc1100可能通過抑制小鼠體內(nèi)黃素單氧酶編碼基因Fmo3，從而保護小鼠體內(nèi)氧化三甲胺產(chǎn)生氧化損傷[27]。肥胖可增加內(nèi)源性大麻素通路系統(tǒng)(endocannabinoid system，eCB)的活性，腸道中eCB系統(tǒng)改變與機體內(nèi)毒素水平失調(diào)和胰島素敏感度降低有關(guān)；使用大麻素1拮抗劑處理肥胖小鼠后，可阻止促炎性M1型巨噬細胞進入脂肪組織，降低小鼠機體促炎性細胞因子水平，小鼠腸道中A.muciniphila的豐度也隨之提升[36]。A.muciniphila與機體胰島素傳導通路間的相互作用尚未完全明確，但目前的研究表明，利用腸道A.muciniphila作為靶目標改善機體IR可能是一個潛在的方向。

4 展 望

A.muciniphila在機體代謝性相關(guān)疾病中的作用受到越來越多學者的關(guān)注，A.muciniphila更多的作用也逐漸被挖掘出來。經(jīng)過巴氏消毒后A.muciniphila雖已喪失活力，但仍保持著相應(yīng)的調(diào)節(jié)代謝作用，且對人體安全性較高[30,37]，有望成為新一代的益生菌。隨著對A.muciniphila認識的不斷深入，通過檢測腸道中A.muciniphila豐度作為輔助診斷代謝性疾病，或以腸道A.muciniphila作為靶點控制其豐度，從而實現(xiàn)對某些疾病的精準治療也都將成為可能。