張傳壽 譚 虹

（廣東省人民醫(yī)院·廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·廣東省心血管病研究所，廣東廣州510080）

1 炎癥和免疫

越來越多的證據(jù)表明，肺血管細(xì)胞局部過度分泌炎癥介質(zhì)（例如，IL-1β、IL-6、LTB4、巨噬細(xì)胞移動抑制因子和TNF-α等）以及免疫應(yīng)答失調(diào)是伴或不伴自身免疫性疾病的PAH肺血管重構(gòu)的主要驅(qū)動因素[1-3]。已在PAH動物模型中成功檢驗了IL-1R拮抗劑、IL-6抗體、麥考酚酯、地塞米松、環(huán)孢菌素、他克莫司、LTB4通路抑制劑和TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體等幾種免疫調(diào)節(jié)方法的療效，但尚未將其用于CTD-PAH以外的PAH治療[2]。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的阿那白滯素（anakinra，重組IL-1受體拮抗劑）可抑制IL-1α和IL-1β功能，并已被證明對PAH患者有益[1，3]。另一個用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的托珠單抗（Tocilizumab，IL-6R阻斷性單克隆抗體），目前也正處于PAH臨床試驗階段[1]。

利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，選擇性靶向B淋巴細(xì)胞并誘導(dǎo)其裂解。在SU5416誘導(dǎo)的PAH大鼠模型中，利妥昔單抗可減少肺動脈平滑肌細(xì)胞（PASMC）增殖和RV重構(gòu)，降低mPAP。最近一些研究還表明，免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺和皮質(zhì)類固醇）與PAH特異性治療聯(lián)合使用可作為重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)PAH的橋接治療[1，3]。

在動物模型中，抗TNF-α藥物依那西普可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)野百合堿（Monocrotaline，MCT）-PH大鼠mPAP升高，并降低肺中TNF-α和IL-6的水平；改善SU/Hx誘導(dǎo)的PH。高選擇性TGF-β配體陷阱，如索他西普（Sotatercept）和盧帕西普（Luspatercept），在體內(nèi)被證明可有效預(yù)防PAH。此外，正在進行兩項II期臨床試驗以評估索他西普在PAH臨床治療中的療效（NCT03738150和NCT03496207）3]。

NF-kB也是目前研究的治療PAH的靶點，抑制NF-kB可預(yù)防PH小鼠的RV重構(gòu)并改善血管閉塞。研究提示，甲基巴多索龍（bardoxolone methyl，一種NF-kB抑制劑）在多種動物模型中可以減輕PH。最近進行的一項臨床試驗（NCT02657356）顯示多巴多索龍治療24周可改善CTD-PAH患者的6分鐘步行距離（6MWD）。另有兩項評估甲基巴多索龍的安全性和有效性的臨床研究（NCT02036970，NCT03068130）也已完成，結(jié)果應(yīng)該很快公布[3]。

最后，酪氨酸激酶參與多種不同生長因子（如PDGF）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可能被認(rèn)為是通過調(diào)節(jié)炎癥途徑治療PAH的潛在治療靶點。雖然酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（已知用于治療慢性髓性白血病和其他疾?。┲委熢?期試驗中顯示了令人鼓舞的結(jié)果，但3期試驗的低獲益/風(fēng)險比和嚴(yán)重副作用導(dǎo)致其未獲得FDA批準(zhǔn)其治療PAH[3，4]。

2 激素

2.1 雌激素信號通路

女性的IPAH和遺傳性PAH發(fā)生率高于男性，而男性PAH患者的雌激素水平升高。在臨床試驗中，抑制雌激素信號作為一種治療策略在動物模型中顯示出對RV肥大有積極作用。用芳香化酶抑制劑阿那曲唑（anastrozole）等抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化的藥物降低雌激素水平，或用氟維司群（fulvestrant）或他莫昔芬（tamoxifen）等藥物阻斷雌激素受體可能是新的有前景的治療靶點[5]。在一項小型“原理驗證”試驗中，阿那曲唑在男性和女性PAH患者中顯示出良好的安全性和耐受性，并顯著降低了E2水平，改善了6MWD，但未改善RV功能[5]。此外，脫氫表雄酮（DHEA）是一種可調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能的類固醇激素，具有抗炎作用，促進肺血管舒張，使細(xì)胞凋亡/增殖平衡正常化，并通過減少氧化應(yīng)激改善RV功能，目前正在臨床試驗中進行研究，代表了一種有前景的治療方法[1，2]。

2.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)不僅在調(diào)節(jié)血壓中起主要作用，而且在肺部疾病炎癥、增殖和纖維化的調(diào)節(jié)中也起主要作用。在小鼠模型中證實，刺激血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）2/血管緊張素（Ang）1-7/Mas受體通路可通過催化AngII水解為Ang1-7而對抗ACE/AngII/AT1R通路，可能是治療PAH的一種策略[1，2]。另一方面，醛固酮受體拮抗劑在臨床已用于PAH的體液管理。在動物研究中，醛固酮拮抗劑表現(xiàn)出很好的降低PVR的作用，可減弱或部分逆轉(zhuǎn)PH[1，2]，同時還有其他改善增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積的作用[1]。目前需要更多的研究來闡明該通路作為PAH靶點的潛在用途。

ACE2不僅可轉(zhuǎn)化Ang I和II為Ang 1-9和1-7，還可降解其他血管舒張因子，如apelin。在PAH患者中發(fā)現(xiàn)ACE2水平降低和ACE2自身抗體[2]。一項關(guān)于PAH患者單次輸注重組人ACE2后急性血液動力學(xué)反應(yīng)的開放性初步研究顯示，CO改善，mPAP或體循環(huán)壓力無顯著變化，氧化應(yīng)激和炎癥應(yīng)激標(biāo)志物減少[6]。一項劑量遞增研究目前正在招募PAH患者（NCT03177603）[2]。

2.3 血清素能系統(tǒng)

已知5-羥色胺（5-HT）與PAH的發(fā)生有關(guān)，介導(dǎo)PASMC和成纖維細(xì)胞的增殖、PASMC的遷移和成纖維細(xì)胞的基質(zhì)沉積[7]。抑制5-HT2A和5-HT2B受體可抑制小鼠PH的發(fā)生。但5-HT1B受體是PAH肺動脈中表達最多的5-HT受體。先前PAH的II期研究中，5-HT2A和5-HT2B受體抑制劑雖未顯示臨床獲益，但預(yù)設(shè)亞組分析顯示，接受ERA背景治療的PAH患者的PVR得到了改善[2]。因此，5-HT生物合成的限速酶-色氨酸羥化酶1（TPH1）的選擇性抑制劑可能是更好的研究方向。已有研究顯示，TPH1抑制劑與安立生坦而非他達拉非聯(lián)合給藥可顯著降低PH動物模型的肺動脈壓，并顯示出疊加效應(yīng)。TPH1抑制劑KAR5585的1期臨床研究顯示可降低循環(huán)5-HT水平且安全性良好[2]。

2.4 心房利鈉肽

心房利鈉肽（ANP）和腦利鈉肽（BNP）分別由心房心肌細(xì)胞或心室釋放。利鈉肽可增加腎臟鈉排泄，通過釋放cGMP引起血管舒張，并減少心臟纖維化。利鈉肽可被金屬蛋白酶腦啡肽酶降解。研究顯示，單獨抑制腦啡肽酶或與PDE5抑制劑聯(lián)合可減輕慢性缺氧大鼠的PH，而不影響體循環(huán)血壓[2]。最近一項RCT顯示，腦啡肽酶抑制劑消旋卡多曲（racecadotril）單次用藥可增加PAH患者血漿ANP和cGMP水平，輕微降低PVR，mPAP和循環(huán)血壓、血漿內(nèi)皮素水平均無顯著變化，提示PVR降低可能主要是由CO升高驅(qū)動的[2]。有必要進一步研究這些血管擴張劑對PAH的影響。

3 線粒體代謝障礙

肺血管特別是血管內(nèi)皮細(xì)胞對氧水平的最輕微變化非常敏感，缺氧可導(dǎo)致線粒體在PAH細(xì)胞核周聚集，細(xì)胞核內(nèi)活性氧（ROS）水平升高。相應(yīng)地，在PAH患者中也觀察到ROS產(chǎn)生增加和線粒體功能障礙[2]。目前ROS非特異性抑制的研究尚無令人滿意的結(jié)果。正在開發(fā)的Elamipretide是一種新型線粒體靶向藥物，可通過結(jié)合心磷脂（線粒體內(nèi)膜的主要磷脂）而減少線粒體ROS的產(chǎn)生，已被證實能減輕結(jié)扎小鼠主動脈誘導(dǎo)的PAH[1]。目前已進入臨床試驗階段，被證明可以改善衰竭心臟的線粒體功能[8]。

PAH期間肺血管細(xì)胞發(fā)生從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒夂腿樗嵘傻拇x變化，這種現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)。這導(dǎo)致有利于細(xì)胞增殖的代謝物生成增加，而SMC過度增殖是PAH發(fā)生的關(guān)鍵過程。DCA抑制線粒體丙酮酸脫氫酶激酶（PDK），可逆轉(zhuǎn)這種代謝開關(guān)，重建葡萄糖氧化。在大鼠模型中，DCA治療逆轉(zhuǎn)了MCT-PAH和RV重構(gòu)，同時也阻止了新生內(nèi)膜病變的形成[1]。在IPAH患者進行的一項開放標(biāo)簽的試驗顯示，應(yīng)用DCA治療4個月后，mPAP和PVR下降，運動能力提高，但部分患者治療無效，且部分患者出現(xiàn)了神經(jīng)性不良反應(yīng)[9]。盡管DCA可能不是治療PAH的好選擇，但新的線粒體靶標(biāo)或DCA的優(yōu)化替代品，仍然是PAH治療的一種有前景的方法。

此外，其他如以細(xì)胞對氧化損傷反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子-核因子紅系2相關(guān)因子2（Nrf2）為靶點的新藥物，抑制黃嘌呤氧化酶而減少氧化應(yīng)激的別嘌呤醇等，正在作為有前景的PAH治療進行研究[1]。最后，臨床前數(shù)據(jù)也支持使用抗胰島素抵抗藥物如羅格列酮、二甲雙胍和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑作為PAH的潛在治療策略[10]。

4 表觀遺傳學(xué)途徑

表觀遺傳學(xué)定義為染色質(zhì)可遺傳的變化，導(dǎo)致基因表達變化，而DNA序列并無改變。這些變化部分是通過被稱為表觀遺傳標(biāo)記的特定表觀遺傳修飾介導(dǎo)的，包括DNA或組蛋白的甲基化、乙?；土姿峄?，及非編碼RNA的調(diào)節(jié)。目前相關(guān)研究尚處于起步階段，且不良反應(yīng)較多。

DNA甲基化已被證明與基因表達的抑制和沉默有關(guān)。既往研究報告，肺組織中BMPR2表達減少可增強細(xì)胞增殖，并可能足以誘導(dǎo)PAH。而hPAH患者的外周血單核細(xì)胞（PBMCs）中發(fā)現(xiàn)了高甲基化的BMPR2啟動子[11]。動物研究顯示，靶向DNA甲基化的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可抑制細(xì)胞增殖和凋亡抵抗，可能是恢復(fù)SOD2表達和抑制PAH的一種有吸引力的治療選擇[12]。

組蛋白去乙?；福℉DAC）是一類從組蛋白中移除乙酰基的酶，影響染色質(zhì)致密化和轉(zhuǎn)錄因子對DNA的可及性可調(diào)節(jié)參與許多生物學(xué)過程（如細(xì)胞存活、增殖、凋亡、DNA修復(fù)和細(xì)胞代謝）的重要代謝途徑，在PAH患者和PH實驗?zāi)Ｐ椭斜磉_上調(diào)；其同工酶SIRT3功能喪失與人類PAH發(fā)生相關(guān)[13]。在PH大鼠模型中，HDAC抑制劑（丙戊酸）通過顯著抑制RV重構(gòu)和改善RV收縮功能證明了有益作用[12]。這提示在PAH患者中使用HDAC抑制劑可能具有抑制血管重構(gòu)、RV肥大并改善心臟功能的治療潛力。PAH中SIRT下調(diào)可能由多聚ADP核糖聚合酶（PARP）1活化所致。在實驗性PH模型中，在標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合治療（ERA+PDE5抑制劑）基礎(chǔ)上抑制PARP1表現(xiàn)出比單獨使用標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合治療更大的療效[14]。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的PARP1抑制劑奧拉帕尼正在進行一項PAH的臨床研究[13]。

溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（BRD4）控制參與各種生物學(xué)功能（如細(xì)胞凋亡、增殖、遷移、分化、細(xì)胞周期和炎癥）的必需基因的表達。近來研究發(fā)現(xiàn)，BRD4在人PAH和PH大鼠模型中顯著過表達，可導(dǎo)致人致癌性NFAT、Bcl 2、Survivin和p21的上調(diào)，并觸發(fā)PAH PASMC中的增殖/凋亡失衡的癌樣表型表現(xiàn)。采用BRD4抑制劑或敲除BRD4可恢復(fù)血管壁內(nèi)的增殖/凋亡平衡，減少血管重構(gòu)，改善PH模型的mPAP、RVSP、心輸出量等血流動力學(xué)，及RV功能和遠(yuǎn)端肺動脈重構(gòu)[12，13]。一項在PAH患者中II期臨床試驗正在進行中[13]。

5 干細(xì)胞

已證明內(nèi)皮損傷和功能障礙可誘導(dǎo)PAH時的細(xì)胞凋亡抵抗，并促進閉塞性叢狀病變的形成，在PAH發(fā)病機制中具有重要作用。干細(xì)胞治療旨在修復(fù)和克服內(nèi)皮損傷和功能障礙，同時恢復(fù)遠(yuǎn)端肺血管。已經(jīng)描述了三種主要類型的干細(xì)胞治療：1-內(nèi)皮祖細(xì)胞治療、2-間充質(zhì)干細(xì)胞治療和3-誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療。

臨床前研究顯示，內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）可直接整合到遠(yuǎn)端肺循環(huán)中，在MCT誘導(dǎo)的PH大鼠模型中預(yù)防PH進展，顯著降低RV壓力；而轉(zhuǎn)導(dǎo)了人內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的EPCs可顯著逆轉(zhuǎn)MCT誘導(dǎo)的大鼠PH，BMPR2增強的大鼠骨髓源性內(nèi)皮樣祖細(xì)胞可使MCT誘導(dǎo)的PH大鼠肺中BMPR2表達及其下游信號顯著增強，緩解了PH，血流動力學(xué)的改善、血管重構(gòu)的減少，血管厚度和肌化顯著減少均證明了這一點[12]。PH和血管生成細(xì)胞治療（PHACeT）的I期試驗證明，在PAH患者中，過表達eNOS的EPCs的遞送在血流動力學(xué)上耐受性良好[13]。然而，雖然6MWD有明顯改善，但患者的血流動力學(xué)變量的改善有限。基于先前的實驗數(shù)據(jù)，對EPCs的進一步試驗表明，自體EPCs移植可減輕MCT誘導(dǎo)的大鼠PH[15]，也表明該療法可能對特發(fā)性PAH患者的運動能力和肺血流動力學(xué)具有有益作用。其他研究也表明，特發(fā)性PAH患者的EPCs數(shù)量減少，與血流動力學(xué)參數(shù)明顯相關(guān)。最近，一項針對先天性心臟病引起的PAH兒童的試驗發(fā)現(xiàn)，EPCs可能成為mPAP較高兒童的有效治療和保護因素[16]。盡管這些初步研究證實了安全性和療效，仍需要更廣泛的長期隨訪試驗來進一步證實這些結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有顯著的再生潛力，并在組織修復(fù)和血管生成中發(fā)揮重要作用。MSCs相對容易培養(yǎng)，具有免疫相容性；且有抗炎、促血管生成和抗凋亡特性。在臨床前嚙齒類動物模型中MSCs顯示了逆轉(zhuǎn)和預(yù)防PAH發(fā)展的有前景的結(jié)果：MSCs可改善MCT誘導(dǎo)大鼠PH的右心室收縮壓（RVSP），減輕中膜增厚，降低肺膠原蛋白以及抗炎和抗凋亡標(biāo)志物，并可改善RV肥大和RV射血分?jǐn)?shù)[12]。

誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞（iPSCs）是通過轉(zhuǎn)導(dǎo)確定的轉(zhuǎn)錄因子，從成體體細(xì)胞遺傳重編程為胚胎干細(xì)胞樣狀態(tài)的成體細(xì)胞?；趇PSCs的治療可顯著改善MCT誘導(dǎo)PH大鼠的血流動力學(xué)參數(shù)和肺小動脈血管重構(gòu)，降低RVSP并減少RV肥大[12]。

總之，盡管這些研究結(jié)果很有前景，但在干細(xì)胞常規(guī)臨床應(yīng)用之前還需要進行強有力的優(yōu)化和進一步研究。

6 基因靶點

骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2型（BMPR2）屬于轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）的超家族，是肺動脈高壓的重要易感基因，BMPR2/BMP信號通路則是重要的病理機制干預(yù)靶點。約70%的HPAH患者和約20%的特發(fā)性PAH患者中報告了BMPR2基因突變。目前已發(fā)現(xiàn)BMPR2有400多種突變，其中約30%為無義突變。大量證據(jù)表明，BMPR2基因突變和低表達與疾病發(fā)病機制、進展和結(jié)果有關(guān)[12]。因此，通過恢復(fù)BMPR2表達及其下游信號治療PAH的可能性是合理的。

以腺病毒載體靶向遞送BMPR2可緩解嚙齒類動物實驗?zāi)Ｐ偷娜毖跣苑蝿用}高壓，顯著降低右心室肥大、右心室收縮壓、平均肺動脈壓，改善缺氧誘導(dǎo)的血管肌化[12]。但尚缺乏有效的避免中和免疫反應(yīng)的方法。直接傳遞BMP9是恢復(fù)BMPR2/BMP信號通路的重要方法。BMP9預(yù)處理的PAECs可阻止內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和通透性增加。在小鼠和大鼠體內(nèi)注射BMP9配體可逆轉(zhuǎn)已建立的MCT和SuHx誘導(dǎo)的PH[17]。

新型免疫抑制劑FK506（tacrolimus，他克莫司）可激活BMPR2介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)和內(nèi)皮特異性基因調(diào)節(jié)。在大鼠PH模型以及條件性BMPR2缺失小鼠模型中，F(xiàn)K506治療可逆轉(zhuǎn)已建立的重度PAH，表現(xiàn)為RVSP和PAP降低，中膜肥大或新生內(nèi)膜形成減少[12，13]。另一項隨機分組、雙盲、安慰劑對照的IIa期試驗[18]顯示，低劑量FK506在PAH患者中的療效證據(jù)并不一致，需要進一步研究。

Ataluren（一種用于治療Duchenne肌營養(yǎng)不良癥的藥物）可使核糖體對因無義突變產(chǎn)生的終止密碼子不太敏感，可恢復(fù)全長BMPR2的表達。Sotatercept則是一種新型activin受體融合蛋白，能夠通過抑制TGF-b通路來增加BMP信號通路的活性，抑制細(xì)胞增殖；在動物模型中顯示出改善血管重構(gòu)的強效作用。這些藥物未來均有望帶來臨床獲益[13，19]。

7 GPCR途徑

7.1 Rho相關(guān)蛋白激酶

Rho相關(guān)蛋白激酶（Rho-associated protein kinase，ROCK）屬于絲氨酸-蘇氨酸激酶家族，可通過GTP酶RhoA被包括GPCR在內(nèi)的幾種細(xì)胞受體激活，而GPCR受各種血管活性物質(zhì)如血管緊張素II或5-HT的刺激。ROCK參與許多細(xì)胞功能，例如平滑肌細(xì)胞收縮、細(xì)胞遷移和應(yīng)力纖維形成，并參與PAH的發(fā)病機制。ROCK抑制劑在動物研究中顯示了有希望的結(jié)果。但是，在一項臨床試驗中，ROCK抑制劑法舒地爾沒有改善6min步行距離。目前，新型ROCK抑制劑正在開發(fā)中[13]。

7.2 Apelin

Apelin是一種內(nèi)源性血管舒張和正性肌力肽，通過G蛋白偶聯(lián)的Apelin受體發(fā)揮作用。Apelin在人PAH中表達下調(diào)，并在動物模型中抑制PH。但apelin的T1/2較短和全身血管舒張作用，其用于PAH可能具有挑戰(zhàn)性[13]。最近在一項小型臨床試驗（NCT01590108）結(jié)果仍待定。

8 肺動脈去神經(jīng)支配（PADN）

PADN是一種新型的基于導(dǎo)管的消融技術(shù)。自2013年以來，動物試驗和人體試驗均顯示了PADN在改善PAH方面的功效，包括快速顯著降低PAP，改善血液動力學(xué)參數(shù)，增加運動能力，減少PA重塑等[20]。PADN可以減少再次住院，PH相關(guān)并發(fā)癥和死亡的發(fā)生率，是一種有效的治療PAH的方法，特別是那些藥物難治的PAH患者。但目前對人肺動脈交感神經(jīng)的精確分布、PADN的遠(yuǎn)期療效、適應(yīng)證和禁忌癥尚不確定[21]?，F(xiàn)階段更多的臨床試驗正在驗證該治療的安全性和有效性。

9 輔助設(shè)備

CardioMEMS（植入式肺動脈壓監(jiān)測系統(tǒng)）：重度PAH伴RHF的死亡率較高。除常規(guī)治療外，是否有任何可用于失代償性RHF PAH患者的支持器械？CHAMPION試驗[22]發(fā)現(xiàn)，使用CardioMEMS將心力衰竭患者的肺動脈壓維持在10-25 mmHg范圍內(nèi)是有希望的。這項研究還發(fā)現(xiàn)，在17.6年的時間內(nèi)，HFrEF患者的再住院率降低了50%。但是，報告的不良反應(yīng)增加，如肺動脈損傷和咯血，應(yīng)通過改善入選標(biāo)準(zhǔn)和手術(shù)技術(shù)來解決，以降低未來并發(fā)癥的發(fā)生率。

體外膜肺氧合（ECMO）：如果患者被定義為中度或高風(fēng)險，將建議到心肺移植（HLTx）中心進行進一步治療。建議肺移植后PAH患者使用ECMO，以盡量減少原發(fā)性移植物功能障礙，或建議晚期PAH患者為肺移植做好準(zhǔn)備。一項小樣本研究發(fā)現(xiàn)，肺移植后重度PH的1年生存率超過96%。然而，有證據(jù)表明，與其他情況相比，圍手術(shù)期即刻移植存活率較差。在肺動脈和肺靜脈或左心房（PA-LA）之間植入的無泵膜氧合器是支持右心室的另一種常用方法[20]。

10 介入治療

對于不適合肺移植的患者，可給予體外生命支持（ECLS）策略作為替代療法，幫助患者在移植前忍受緊迫的狀況。經(jīng)導(dǎo)管灌封分流術(shù)可能是降低返回心臟右側(cè)負(fù)荷從而支持心肺功能的適當(dāng)選擇。其他介入治療，如房間隔造口術(shù)（AS）和球囊房間隔造口術(shù)（BAS），僅可嘗試緩解和橋接肺移植間隔，且僅在有經(jīng)驗的心臟中心進行[20]。