黎鳳珍 郭浩 鐘銀環(huán) 張憶聰 唐斌

（廣東省婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺傳中心，廣東廣州 511400）

Wolf-Hirschhorn綜合征（Wolf-Hirschhorn syndrome，WHS），又稱(chēng)4p-綜合征，是由于4號(hào)染色體短臂缺失引起一系列表型異常的染色體病。1965年時(shí)，該病由Wolf及Hirschhorn首先報(bào)道。發(fā)病概率約為1／50 000，男女患者的比例為1∶2［1］。主要臨床表現(xiàn)為出生前及出生后的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、小頭畸形、癲癇、張力減退、腎臟異常、唇腭裂、牙齒發(fā)育不良、典型的希臘戰(zhàn)士頭盔面部特征（前額及印堂突出、眼距過(guò)寬、鼻梁與鼻尖寬度一致、面中線缺損、內(nèi)眥熬皮、眼瞼下垂及下頜小等）［2］。經(jīng)檢索，國(guó)內(nèi)Wolf-Hirschhorn綜合征病例報(bào)道較為罕見(jiàn)，本研究檢出WHS新發(fā)突變1例，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 先證者在本院順產(chǎn)出生，體重3.17 kg，身長(zhǎng)50 cm。出生過(guò)程出現(xiàn)羊水Ⅲ度渾濁，生后不久出現(xiàn)氣促。出生1d時(shí)，查體見(jiàn)軟腭開(kāi)裂，唇周稍發(fā)紺，超聲檢查頭顱、雙腎、輸尿管及膀胱，未見(jiàn)明顯異常。擬診為新生兒肺炎及先天性中間腭裂，懷疑染色體異常送檢。父母非近親婚配，否認(rèn)家族遺傳病、傳染病史及不良接觸史。先證者有一個(gè)哥哥身體健康。母親G4P2，孕38周時(shí)，超聲提示先證者右腦室擴(kuò)張約11.6 mm，羊水過(guò)多（羊水暗區(qū)66 mm，羊水指數(shù)188 mm）。因即將足月生產(chǎn)，胎兒未行產(chǎn)前診斷。

1.2 研究方法 用肝素抗凝管采集先證者及其父母外周血4 ml。于37℃培養(yǎng)外周血淋巴細(xì)胞72 h。收獲細(xì)胞前12分鐘加濃度為100μg／ml秋水仙素；添加8 ml 0.075 M Kcl在37℃水溶鍋中低滲20 min；固定液（甲醇∶冰醋酸為3∶1）固定3次，制成細(xì)胞懸液后滴片，60℃烤片過(guò)夜，次日G顯帶。計(jì)數(shù)30個(gè)中期分裂象，分析5個(gè)核型。染色體分析儀器設(shè)備為MetaSystems染色體自動(dòng)掃描分析系統(tǒng)（德國(guó)ZEISS）。根據(jù)人類(lèi)遺傳學(xué)國(guó)際命名體制（ISCN 2013）對(duì)染色體核型命名。

2 結(jié)果

先證者染色體核型為46，XX，1qh＋，del（4）（p15-ter）（圖1），其父母染色體正常。

3 討論

本研究檢出先證者染色體核型為46，XX，1qh＋，del（4）（p15-ter），其父母染色體正常。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，大約55%的WHS病例為4號(hào)染色體短臂末端的新發(fā)缺失［3］。即先證者為新發(fā)生突變，在形成受精卵的初期或胚胎早期，染色體出現(xiàn)了4號(hào)染色體短臂的隨機(jī)缺失。此外，40%的WHS病例是由于家族性遺傳，父母一方為4號(hào)染色體與其他染色體的平衡易位攜帶者，子代傳遞時(shí)發(fā)生了不平衡易位［3］。Giglio等［4］認(rèn)為t（4；8）（p16；p23）在染色體畸變中，是僅次于t（11q；22q）第二常見(jiàn)的平衡易位類(lèi)型。

先證者出生后查體具有軟腭開(kāi)裂，唇周稍發(fā)紺的臨床癥狀，疑為染色體異常，并對(duì)其頭顱、雙腎、輸尿管及膀胱超聲檢查。雖本病例先證者的雙腎未見(jiàn)明顯異常，但通常半數(shù)以上的WHS患者伴有腎臟發(fā)育不良［5］。Wright等［6］將WHS關(guān)鍵區(qū)域（WHS critical region，WHSCR）精確在4p16.3的D4S166和D4S3327位點(diǎn)之間，片段大小為165kb。區(qū)域內(nèi)WHSC1、WHSC2、LETM1、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3（fibroblast growth factor receptor 3 gene，F(xiàn)GFR3）等多個(gè)基因共同作用影響WHS的臨床表型。普遍認(rèn)為WHSC1基因的半合子缺失是引起WHS面部特征的原因［7］。WHSC2基因編碼整個(gè)發(fā)育過(guò)程中是無(wú)處不存在核內(nèi)蛋白螺旋-環(huán)-螺旋基序［8］。LETM1基因與癲癇癥狀密切相關(guān)［9］。FGFR3參與胚胎發(fā)育過(guò)程中骨與軟骨的形成［10］。

臨床醫(yī)生和WHS患者家庭最為關(guān)注的問(wèn)題之一是該病的預(yù)期壽命和死亡率，為預(yù)后治療做好心理準(zhǔn)備。Shannon等［11］對(duì)146例WHS綜合征病例（96例存活、37例死亡、13例產(chǎn)前診斷檢出）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。該組研究中，存活者最大年齡為35周歲。WHS嬰兒死亡率為17%（23／132），出生后2年內(nèi)死亡率為21%（28／132）。研究顯示可能部分三體劑量效應(yīng)的緣故，使得不平衡易位型導(dǎo)致WHS的患兒，其存活率低于新發(fā)突變的患兒，但兩者沒(méi)有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。37例死亡病例中，除了5例為不明原因，其他病例為死于出生時(shí)缺氧、先天畸形、呼吸道感染等。

綜上所述，該家系檢出Wolf-Hirschhorn綜合征新發(fā)突變1例，該病例的檢出豐富了Wolf-Hirschhorn綜合征病例資源，為臨床醫(yī)生提供了參考資料。