董卓亞，姜林燕，葉朝輝

早產(chǎn)兒由于其胎齡不足，機體的各個系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，易產(chǎn)生各種各樣的并發(fā)癥。其中早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）是常見且嚴重的并發(fā)癥之一，主要由患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟、呼吸控制系統(tǒng)敏感性低等原因引起。反復(fù)持續(xù)發(fā)作的AOP可引發(fā)感染、呼吸衰竭和缺氧性腦損傷等嚴重并發(fā)癥[1]。若不采取及時有效的治療措施，很容易造成患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷及神經(jīng)后遺癥，影響患兒遠期生存質(zhì)量[2]?？Х纫蛞驯幻绹称匪幤繁O(jiān)督管理局認證為治療胎齡＜34周AOP患兒的首選藥物[3]。本文就枸櫞酸咖啡因?qū)OP的預(yù)防作用及其影響因素進行研究，旨在為臨床提供更加合理的指導(dǎo)，保障患兒的用藥安全，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年10月于寧波市婦女兒童醫(yī)院治療的早產(chǎn)兒92例，均預(yù)防性使用枸櫞酸咖啡因。其中男46例，女46例；胎齡181～228 d；出生體質(zhì)量0.67～2.00 kg。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）出生體質(zhì)量1.000～2.499 kg；（2）胎齡＜33周；（3）呼吸費力，需要采用無創(chuàng)鼻塞持續(xù)氣道正壓通氣。排除標準：（1）存在嚴重呼吸窘迫綜合征；（2）總膽紅素＞340 mol/L；（3）存在嚴重先天性心臟病；（4）存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、明顯先天性畸形；（5）低血糖、顱內(nèi)出血及不配合治療者。

1.3 方法 入選患兒住院期間均預(yù)防性使用枸櫞酸咖啡因注射液（倍優(yōu)諾，意大利凱西制藥公司，規(guī)格：1ml/20mg）興奮呼吸中樞。首次給予負荷量為20mg/kg，使用輸液泵，緩慢靜脈輸注30min，24h后以10mg/kg的劑量維持，靜脈輸注10min，每24 h給藥1次至矯正胎齡至34周，停藥或連續(xù)7d以上無呼吸暫停發(fā)作停藥。在治療過程中如果出現(xiàn)嚴重AOP，則應(yīng)立即氣管插管機械通氣等處理。

1.4 觀察指標 記錄患兒AOP發(fā)生情況、血氧飽和度、心率、咖啡因血藥濃度（用藥7 d后監(jiān)測谷濃度）等。預(yù)防效果判斷標準[4]：用藥期間患兒未發(fā)生AOP或發(fā)紺為有效，反之為無效。不良反應(yīng)包括心動過速，血糖、電解質(zhì)紊亂，易激惹、狂躁等精神異常，喂養(yǎng)不耐受等消化系統(tǒng)癥狀。AOP的診斷標準：呼吸停止持續(xù)時間超過20s，伴心率下降（＜100次/min）或出現(xiàn)發(fā)紺、肌張力低下、氧飽和度降低[3]。

1.5 統(tǒng)計方法 采用SPSS統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用 檢驗；計數(shù)資料采用2檢驗。＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)防效果分析 92例中67例未發(fā)生AOP（有效組），25例發(fā)生AOP（無效組）。兩組患兒性別、體質(zhì)量、生后給藥時間、給藥體質(zhì)量、用藥前心率、血藥濃度、用藥前血肌酐及用藥前ALT水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均＞0.05），胎齡、用藥前谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況分析 8例患兒發(fā)生咖啡因有關(guān)不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)3例，電解質(zhì)紊亂3例，心動過速2例，神經(jīng)反應(yīng)1例，高血糖1例。其中2例患兒發(fā)生不止一種不良反應(yīng)，包括1例胃腸道反應(yīng)合并心動過速，1例患兒發(fā)生電解質(zhì)紊亂合并心動過速。所有不良反應(yīng)均在停藥后有所緩解，未見嚴重不良反應(yīng)。

3 討論

AOP是目前新生兒重癥監(jiān)護中面臨的主要臨床問題之一，如不進行及時處理，易引起腦損傷，甚至死亡[5]。目前臨床上治療AOP的方法主要包括應(yīng)用持續(xù)氣道正壓通氣和甲基黃嘌呤類藥物（包括枸櫞酸咖啡因和氨茶堿）[6]。枸櫞酸咖啡因是一種非選擇性腺苷受體拮抗劑，具有較高的脂溶性，易透過機體血-腦屏障進入中樞發(fā)揮作用，且其治療窗寬、半衰期長、血藥濃度波動小、不良反應(yīng)少、安全性高，已成為防治早產(chǎn)兒呼吸暫停的首選藥物。多項研究顯示，枸櫞酸咖啡因可減少患兒低氧血癥的發(fā)生；降低使用機械通氣的早產(chǎn)兒發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良及需要治療的動脈導(dǎo)管未閉的患兒比例；提高機械通氣患兒撤機成功率，特別是提高超低出生體質(zhì)量兒出生1周內(nèi)的脫機成功率；降低拔管失敗率[7-8]。本研究結(jié)果顯示，預(yù)防性使用枸櫞酸咖啡因能有效減少AOP的發(fā)生率，有效率為72.83%。

臨床上對于AOP的發(fā)生機制仍未清楚，但隨著患兒矯正胎齡的增加，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不斷完善，AOP的發(fā)生次數(shù)也隨之減少直至消失。患兒胎齡或體質(zhì)量越小，AOP的臨床發(fā)生率越高。據(jù)報道，胎齡34～35周的早產(chǎn)兒僅有7%發(fā)生AOP，而胎齡26～27周、出生體質(zhì)量低于1 000 g的超低出生體質(zhì)量兒的發(fā)病率高達90%以上[9]。本研究結(jié)果顯示，兩組胎齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），這也進一步佐證了胎齡對AOP發(fā)生發(fā)展的重要作用。有文獻報道[10]在常規(guī)使用下，枸櫞酸咖啡因靜脈給藥30 min即可達有效血藥濃度5～25 g/ml，當血藥濃度低于50 g/ml時很少出現(xiàn)不良反應(yīng)。本研究中有效組的血藥濃度范圍在0.86～28.29 g/ml，無效組血藥濃度范圍在2.70～14.73 g/ml；大部分患兒的血藥濃度在有效濃度范圍內(nèi)，均低于不良反應(yīng)發(fā)生的50 g/ml的血藥濃度。但遺憾的是，咖啡因血藥濃度水平與預(yù)防作用和不良反應(yīng)發(fā)生率均未表現(xiàn)一定的相關(guān)性，這可能與樣本偏小有一定關(guān)系，有待進一步研究。咖啡因常規(guī)劑量使用，一般情況下無需進行常規(guī)的血藥濃度檢測[11]，但對于呼吸暫停頻發(fā)、出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀的患兒可能需動態(tài)檢測血藥濃度，調(diào)整用藥劑量以達到更好的臨床療效。

綜上所述，預(yù)防性使用枸櫞酸咖啡因能有效減少AOP的發(fā)生率，治療效果顯著，且不良反應(yīng)少，用藥安全性高。值得注意的是，患兒的胎齡可對咖啡因預(yù)防早產(chǎn)兒AOP的作用產(chǎn)生影響，胎齡越大預(yù)防作用效果越好。