陳城，張斌杰

肺癌是目前全世界癌癥相關死亡的主要原因之一，肺腺癌是其最常見的組織學類型，具有很高的異質性[1]。根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸學會在2011年提出的新分類，浸潤性腺癌根據(jù)其主要病理類型分為附壁型、乳頭型、腺泡型、微乳頭型及實性型5種亞型[2]。大量研究已經(jīng)證實，這5種病理亞型患者的預后存在差異，其中附壁為主型患者預后最好，腺泡為主型和乳頭為主型次之，實性為主型和微乳頭為主型的患者預后最差[3-6]。另外，越來越多的研究提出，即使少量的實性成分或者微乳頭成分亦會對預后造成不良影響[7-10]。因此，中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南（2019版）建議微乳頭成分和實體型成分即使未達5%也應單獨列出[11]。但是，肺腺癌常表現(xiàn)為多個亞型混合存在[1-2]，這意味著一部分患者可能同時具有實性成分和微乳頭成分?？紤]到實性成分和微乳頭成分對預后均有不良影響，在分析實性成分或微乳頭成分對預后的影響時，需要同時把存在這兩種成分的患者排除，不然，單獨針對某一種成分的預后分析很可能因為另一種成分的干擾而不夠精確。但國內外現(xiàn)有的絕大多數(shù)研究并沒有很好的解決這一個問題。另外，由于存在實性成分或微乳頭成分的患者容易出現(xiàn)胸膜侵犯[12]和淋巴結轉移[6,13]，既往的研究對象多為進展期肺腺癌患者，針對存在實性成分或微乳頭成分的IA期肺腺癌患者的研究較少。本研究將IA期肺腺癌患者根據(jù)有無實性成分或微乳頭成分分為4組：無實性成分或微乳頭成分、有實性成分無微乳頭成分、無實性成分有微乳頭成分及同時具有實性成分和微乳頭成分，旨在更精確的分析實性成分和微乳頭成分對肺腺癌預后的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年1月至2018年12月在浙江省舟山醫(yī)院胸外科行手術治療并具有完整術后隨訪資料的IA期浸潤性肺腺癌患者的臨床資料，在排除了原位腺癌、微浸潤腺癌、既往有惡性腫瘤病史、術前接受過新輔助放/化療的患者后，共814患者納入最后的回顧性分析。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準（2018-163）。

1.2 方法 術后標本經(jīng)甲醛固定，脫水，石蠟包埋保存，切片HE染色。由兩名病理醫(yī)師獨立閱片分析，當結果出現(xiàn)分歧時，由這兩名醫(yī)師一起討論后決定最終結果。參照2015年版WHO肺腫瘤組織學分型標準，各亞型按比例從高至低依次列出，各型成分所占比例以5%為增量。對于≥1%、＜5%的實性成分或微乳頭成分，其所占比例以1%為增量。本研究將實性成分或微乳頭成分比例≥1%，定義為陽性。根據(jù)上述標準將患者分為4組：無實性成分或微乳頭成分組（S－M－）、有實性成分無微乳頭成分組（S+M－）、無實性成分有微乳頭成分組（S－M+）及同時具有實性成分和微乳頭成分組（S+M+）。

1.3 隨訪 所有患者術后第1年每3個月隨訪1次，之后每6個月隨訪1次。每次隨訪內容包括：體格檢查、血液檢查、胸部CT和腹部B超檢查，頭顱CT或磁共振每年一次，骨掃描或PET檢查根據(jù)臨床具體情況必要時進行。根據(jù)檢查結果綜合判斷是否存在復發(fā)轉移，必要時通過活檢獲取病理或密切隨訪[14]確認。

1.4 統(tǒng)計方法 應用R軟件（版本4.0.3）的“survival”和“cmprsk”軟件包進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用率表示，采用2檢驗或Fisher確切概率法；通過競爭風險模型估算腫瘤累積復發(fā)率（CIR），將復發(fā)以外的原因導致的死亡作為競爭風險事件；單因素分析采用Gray檢驗[15]，多因素分析采用Fine-Gray模型[16]。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組間臨床病理特征比較 814例IA期浸潤性腺癌中，S－M－組640例，S－M+組81例，S+M－組79例，S+M+組14例。4組年齡、性別、吸煙情況、腫瘤大小、CEA高低、有無脈管侵犯及手術方式差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。S－M－組較其他組年齡更小，腫瘤直徑更小，CEA≥5 ng/mL的比例更低，脈管侵犯更少，肺局部切除的手術方式更多。S－M+組、S+M－組和S+M+組年齡、性別及吸煙情況差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 4組臨床病理特征比較 例（%）

2.2 生存分析 隨訪截止到2021年3月，814例患者中57例出現(xiàn)不同部位的復發(fā)轉移，13例發(fā)生非肺癌復發(fā)轉移導致的死亡，中位隨訪時間31個月。S－M－組5年CIR：5.3%，S－M+組5年CIR：23.4%，S+M－組5年CIR：38.5%，S+M+組5年CIR：51.6%，4組5年CIR差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），見封二彩圖5。S－M－組較其他3組有更低的5年CIR（均P＜0.001）。與S－M+組比較，S+M－組和S+M+組具有更高的CIR（P＜0.005）。S+M－組和S+M+組5年CIR差異無統(tǒng)計學意義（P=0.207）。另外，性別（女，5年CIR：8.6%vs男，5年CIR：14.7%）、吸煙情況（有，5年CIR：17.2%vs無，5年CIR：9.0%）、CEA水平（＞5ng/ml，5年CIR：33.0%vs≤5 ng/ml，5年CIR：8.5%）、腫瘤大?。ǎ?.5 cm，5年CIR：17.4%vs≤1.5 cm，5年CIR：5.8%）的CIR差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.005）。

多因素分析顯示高CEA水平是肺腺癌復發(fā)轉移的獨立影響因素，以S－M－為參照，S－M+組HR：3.271，95%CI：1.445～7.40，P=0.004；S+M－組HR：7.880，95%CI：3.972～15.63，P＜0.001；S+M+組HR：13.702，95%CI：4.458～42.11，P＜0.001。以S－M+為參照，S+M－組HR：2.409，95%CI：1.013～5.730，P=0.047；S+M+組HR：4.189，95%CI：1.209～14.517，P=0.024。見表2。

表2 IA期肺腺癌累計復發(fā)率的多因素分析

進一步分析了實性成分和微乳頭成分比例對復發(fā)轉移的影響，S+M－組和S－M+組根據(jù)比例劃分亞組（1%～5%、5%～30%、≥30%），因S－M+組中微乳頭成分≥30%只有3例患者，故將其并入5%～30%組。S+M－各亞組之間及S－M+各亞組之間的CIR差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見封二彩圖6。

3 討論

隨著CT篩查的普及和診斷技術的進步，越來越多的肺腺癌在早期得到有效診治。雖然早期肺腺癌中的原位腺癌、微浸潤腺癌、附壁生長為主的浸潤性腺癌根治術后預后良好[14]，但早期肺腺癌根治術后總體的預后仍差強人意，15%～30%的I期肺腺癌術后會發(fā)生復發(fā)轉移[17]。越來越多的研究指出，即使少量的實性成分和微乳頭成分也是肺腺癌預后的危險因素[7-10]，但具體多少實性成分和微乳頭成分會對預后產(chǎn)生影響目前尚無統(tǒng)一的定義[4,9,18]。

本研究以1%作為實性成分或微乳頭成分存在與否的臨界點，814例IA期肺腺癌中，有實性成分無微乳頭成分81例，有微乳頭成分無實性成分79例，同時具有實性成分和微乳頭成分14例。這意味著在具有實性成分或微乳頭成分的患者中，同時存在實性成分和微乳頭成分的患者并非罕見。如果這部分患者不加以區(qū)分，單獨針對實性成分或微乳頭成分的預后分析很可能不夠精確。本研究發(fā)現(xiàn)，在將同時存在實性成分和微乳頭成分的患者單獨成組后，只有實性成分、只有微乳頭成分以及同時存在實性成分和微乳頭成分的患者的累計復發(fā)率明顯高于無實性成分和微乳頭成分的患者。更為重要的是，本研究發(fā)現(xiàn)只具有實性成分患者的累計復發(fā)率和同時具有實性成分和微乳頭成分患者的累計復發(fā)率比只具有微乳頭成分患者的累計復發(fā)率更高，而只具有實性成分的患者的累計復發(fā)率和同時具有實性成分和微乳頭成分的患者的累計復發(fā)率無明顯差異。進一步多因素分析顯示，這些差異的顯著性依然存在。本研究提示實性成分可能比微乳頭成分更具有侵襲性。當然，考慮到人群的異質性，這一點需要大樣本多中心的進一步研究來證實。

實性成分和微乳頭成分的比例和預后的關系存在爭議。一些文獻報道了實性成分或者微乳頭成分的比例越高，預后越差[19-20]。也有文獻指出，實性成分和微乳頭成分比例不會對預后產(chǎn)生影響[6-7]。本研究結果顯示實性成分和微乳頭成分存在與否才是影響預后的關鍵因素，而其比例的多少與預后無顯著相關性。因此，臨床工作中判斷患者是否存在實性成分或微乳頭成分比詳細計算其比例更有意義。

本研究存在一些不足：（1）本研究是單中心的回顧性研究，可能存在選擇偏倚；（2）一些患者的隨訪時間較短，可能會影響預后分析；（3）一部分患者的復發(fā)轉移并未經(jīng)病理證實，因此理論上存在假陽性的可能。