劉 瑩 綜述 馬 哲 審校

冠心病是冠狀動(dòng)脈因血管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致心肌缺血、梗死而引起的心臟病，目前仍是人類健康的“頭號(hào)殺手”。牙周炎會(huì)導(dǎo)致牙根面結(jié)締組織附著喪失以及骨組織的喪失，并且是成年人牙齒脫落的主要原因。眾多學(xué)者從細(xì)菌、基因以及不同因子水平證明牙周病與冠心病有密切的關(guān)聯(lián)，一是因?yàn)槎呔哂邢嗤赘幸蛩?，其次牙周炎是冠心病的?dú)立危險(xiǎn)因素也已經(jīng)得到了證實(shí)[1]。因此，牙周治療對冠心病的影響受到越來越多的關(guān)注。治療牙周炎能否降低冠心病的發(fā)生率，或者改善冠心病患者的進(jìn)程，此類研究逐漸興起且不斷有所進(jìn)展，然而目前結(jié)論尚未明確。本文從牙周治療對細(xì)菌定植、全身炎癥反應(yīng)標(biāo)記物、冠心病的替代標(biāo)記物的影響等方面進(jìn)行闡述，就牙周治療對冠心病的影響和相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

一、牙周治療與一過性菌血癥

1.牙周致病菌可直接定植血管內(nèi)膜

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的微生物與齦下菌斑中的微生物具有相似性[2，3]。早在1999 年，Chiu B 等就發(fā)現(xiàn)在慢性牙周炎患者的頸動(dòng)脈斑塊里可以檢測到牙齦卟啉單胞菌和血鏈球菌[4]，隨后，Mahalakshmi K 等又在頸動(dòng)脈斑塊樣本中發(fā)現(xiàn)福賽斯坦氏菌、齒垢密螺旋體的RNA[5]。據(jù)報(bào)道，牙周炎患者在進(jìn)行口腔衛(wèi)生操作或咀嚼食物時(shí)，牙周袋內(nèi)的細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物會(huì)通過缺損的溝內(nèi)上皮進(jìn)入血液循環(huán)[6]，或進(jìn)入腸道，對腸道菌群造成干擾，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥[7，8]。這些牙周致病菌及其代謝產(chǎn)物可能會(huì)改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，促進(jìn)頸動(dòng)脈斑塊的形成。

2.牙周治療與急性心血管事件

目前，關(guān)于牙周治療是否會(huì)引起急性心血管事件的研究看法不一。Castillo DM 等發(fā)現(xiàn)，54.8%的牙周炎患者在進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療后，外周血中有特定的牙周病原體，而在治療之前，僅在16.6%的牙周炎患者中發(fā)現(xiàn)了牙周病原體[9]。基于相關(guān)研究的系統(tǒng)評價(jià)發(fā)現(xiàn)，在納入分析的219 例患者中，有106 例患者檢出菌血癥陽性結(jié)果，其中最常見的是綠色鏈球菌，放線桿菌以及牙齦卟啉單胞菌[10]。有研究證明，牙周基礎(chǔ)治療或者牙周手術(shù)治療后4 周內(nèi)，血管事件的發(fā)生率顯著增加，在6 個(gè)月內(nèi)逐漸恢復(fù)到基線發(fā)生率。但是，這種絕對風(fēng)險(xiǎn)極小，牙周治療對于血管健康的長期益處可能會(huì)超過短期的不良影響[11]。與之相反，也有報(bào)道指出牙周治療后牙周病原微生物顯著降低[12]，可以降低一過性菌血癥。

二、牙周治療對全身炎癥介質(zhì)的影響

牙周炎會(huì)提升與動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的炎癥介質(zhì)和標(biāo)志物的系統(tǒng)性水平，導(dǎo)致全身炎癥介質(zhì)水平的上升[13]。而有些研究證實(shí)牙周治療可以通過減少局部的炎癥反應(yīng)，降低全身循環(huán)中的炎癥因子。這些研究主要集中在對以下幾種炎癥反應(yīng)標(biāo)記物的觀察中。

1.牙周治療對CRP 的影響

C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）已被廣泛用于心臟病學(xué)臨床實(shí)踐，作為心血管風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)[14]。Subha[15]等人觀察到，慢性牙周炎可能會(huì)促進(jìn)血清CRP 水平的升高，而通過非手術(shù)牙周治療可以顯著降低CRP 水平。Bozoglan 的研究[12]得到類似的結(jié)果，同時(shí)提出血液標(biāo)志物水平和牙周病原微生物數(shù)量之間的關(guān)聯(lián)也許能夠支持牙周治療可以降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的論點(diǎn)。但也有研究[16，17]證實(shí)，牙周治療會(huì)使基線CRP 水平高的患者CRP 濃度降低；對于CRP＜3mg/L 的患者，牙周治療可以維持其CRP濃度，未接受牙周治療的患者血清中CRP 濃度會(huì)升高。

2.牙周治療對白介素的影響

在牙周治療對冠心病影響的研究中，白介素-6（interleukin-6，IL-6） 是被人們研究最廣的標(biāo)志物。Ide[18]等人認(rèn)為，對慢性牙周炎患者進(jìn)行牙周潔治時(shí)，其血清中的IL-6 水平顯著升高，這是該領(lǐng)域第一個(gè)干預(yù)研究。Marlon M.Montenegro 等人[17]的研究發(fā)現(xiàn)，3 個(gè)月后，牙周治療組的冠心病患者血清中IL-6 和白介素-8（IL-8）顯著減少。蔡綠樹[19]等人對牙周炎伴冠心病患者應(yīng)用輔酶Q10 注射液聯(lián)合牙周基礎(chǔ)治療后發(fā)現(xiàn)其血清及齦溝液中白介素-1β（IL-1β）、IL-8、IL-6 水平均顯著降低。2017 年的一項(xiàng)研究[20]表明，對患有牙周炎伴冠心病的患者進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療和牙周手術(shù)聯(lián)合治療后6 個(gè)月，其血清中的IL-6 下降了5.9pg/ml，只進(jìn)行保守治療的對照組，血清中IL-6 下降了3.7pg/ml。李堃[21]的一項(xiàng)關(guān)于150 例牙周炎伴冠心病患者牙周基礎(chǔ)治療的研究顯示， 治療組治療后外周血中的白介素-17（IL-17）、白介素-18（IL-18）明顯降低。

3.牙周治療對TNF-α 的影響

腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）可參與動(dòng)脈粥樣硬化的起始階段以及進(jìn)展階段，并且影響促動(dòng)脈粥樣硬化的過程[22～24]。Zhou[25]等人分析了非手術(shù)牙周治療對血清TNF-α 水平的影響。這項(xiàng)試驗(yàn)包括75 例牙周炎伴冠心病的患者，40 名受試者（試驗(yàn)組）接受牙周非手術(shù)治療和口腔衛(wèi)生指導(dǎo)，35 名受試者（對照組）僅接受口腔衛(wèi)生指導(dǎo)，在3 個(gè)月后，試驗(yàn)組中觀察到血清TNF-α 水平減少。蔡綠樹[19]、張艷[26]、蒲志杰[27]等人的研究結(jié)果與之類似，均顯示在牙周炎癥減輕的同時(shí)，患者血清中TNF-α 明顯降低。周麗珍[28]等人通過對90 例老年冠心病伴重度牙周炎患者進(jìn)行不同牙周治療，表明牙周基礎(chǔ)治療和翻瓣術(shù)均能降低老年冠心病患者相關(guān)血清炎性因子TNF-α、IL-6 和CRP 水平，但相對于牙周基礎(chǔ)治療，翻瓣術(shù)效果更佳。

4.牙周治療對單核細(xì)胞趨化蛋白-1 的影響

單核細(xì)胞趨化蛋白1 （MCP-1） 是一種趨化因子，在動(dòng)脈粥樣硬化的開始階段中起關(guān)鍵作用[29]。汪義永[30]觀察了46 例牙周炎伴冠心病患者，對治療組的23 例患者進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療，觀察結(jié)果顯示牙周基礎(chǔ)治療可以降低牙周炎伴冠心病患者齦溝液內(nèi)的MCP-1 水平，但是對血清MCP-1 水平影響較小。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出，具有免疫調(diào)節(jié)特性的人源抗菌肽人β- 防御素3（hBD3）降低了小鼠中MCP-1 的主動(dòng)脈表達(dá)，可以緩解牙齦卟啉單胞菌脂多糖加速的載脂蛋白E 缺乏小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[31]。

三、牙周治療對冠心病的替代標(biāo)記物水平的影響

目前沒有牙周治療能降低冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的直接研究，但已有多項(xiàng)研究比較了不同牙周治療對其替代性標(biāo)記物的影響。

1.牙周治療對內(nèi)皮功能的影響

Parenti A[32]的一項(xiàng)基于相關(guān)研究的系統(tǒng)評價(jià)發(fā)現(xiàn)，牙周治療可能會(huì)改善患者的內(nèi)皮功能。但該結(jié)果尚存爭議，需精心設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)來發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能新型生物標(biāo)志物，如循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞，這對進(jìn)一步研究牙周炎與內(nèi)皮功能的關(guān)聯(lián)至關(guān)重要。Saffi MAL[33]的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)通過測量肱動(dòng)脈流動(dòng)介導(dǎo)的擴(kuò)張，牙周治療前后3 個(gè)月血清中可溶性血管細(xì)胞黏附分子（sVCAM-1）， 可溶性細(xì)胞間黏附分子（sICAM-1）和P- 選擇素的濃度來評估內(nèi)皮功能。結(jié)果顯示對照組中sVCAM-1、sICAM-1 濃度增加，而牙周治療組未見明顯變化，表明牙周治療能維持血清中sVCAM-1、sICAM-1 的濃度，但短期不能觀察到更好的血管舒張作用。

2.牙周治療對頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響

頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT） 是用于預(yù)測心血管疾病概率的一種非侵入性測量指標(biāo)，指從管腔- 內(nèi)膜界面到動(dòng)脈壁的中膜- 外膜界面的距離。隨著動(dòng)脈粥樣硬化的建立和動(dòng)脈壁的鈣化，CIMT 將會(huì)增加[34]。Toregeani[35]等人評估了牙周治療對頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響，試驗(yàn)包括23 例健康患者（組1）和21 例中重度牙周炎患者（組2），所有患者均接受口腔衛(wèi)生指導(dǎo)；此外，組2 接受牙周基礎(chǔ)治療。分別在基線、6 個(gè)月后測量兩組的CIMT，結(jié)果表明兩組在6 個(gè)月檢測時(shí)CIMT 均顯著性下降，并且組2 的改善程度更大。Kudo C[36]的一項(xiàng)前瞻性觀察性研究通過對130 例牙周病患者進(jìn)行牙周治療前后的牙周檢查和CIMT 測量發(fā)現(xiàn)，治療后牙周病患者CIMT 水平顯著降低。

3.牙周治療對纖維蛋白原的影響

纖維蛋白原（Fibrinogen）是一種已經(jīng)被知曉的急性期蛋白，存在于動(dòng)脈粥樣硬化整個(gè)發(fā)展階段的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中[37]。Bozoglan A[12]的一項(xiàng)研究表明，在非手術(shù)牙周治療之后，動(dòng)脈粥樣硬化伴牙周炎患者的纖維蛋白原水平顯著降低。Bresolin AC[38]的研究也證實(shí)了牙周基礎(chǔ)治療對兒童的總膽固醇、甘油三酸酯、纖維蛋白原和IL-6 有顯著改善。因此，從很小的時(shí)候就開始進(jìn)行口腔保健和代謝控制的行為，對動(dòng)脈硬化的患者至關(guān)重要。但是為了支持這些結(jié)果，必須進(jìn)行更多的研究。

四、牙周治療對血脂水平的影響

牙周治療對冠心病患者血脂水平的影響在現(xiàn)有的研究結(jié)果中尚不一致。多項(xiàng)研究[12，39，40]表明，對于牙周炎伴冠心病患者，在對治療組患者進(jìn)行了牙周治療后，其血清中的甘油三酯、低密度脂蛋白下降，高密度脂蛋白上升。而Hade[41]等人的研究中僅在治療組觀察到極低密度脂蛋白水平明顯降低，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白變化輕微。宋占春[42]等人觀察了120 例伴中重度牙周炎冠心病患者，接受常規(guī)心內(nèi)科治療和牙周基礎(chǔ)治療8 周后，總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平顯著下降，高密度脂蛋白膽固醇水平顯著上升。蒲志杰[27]的一項(xiàng)研究中觀察到了類似的結(jié)果。因此，加強(qiáng)對牙周炎伴冠心病患者的口腔衛(wèi)生管理，或許可以改善此類患者的血脂代謝。

五、結(jié)論與展望

近年來，牙周炎與冠心病的研究大多為針對冠心病患者中伴或不伴牙周炎的觀察實(shí)驗(yàn)，牙周治療能否影響冠心病的發(fā)生及發(fā)展的研究相對較少。在本綜述中，可以得出這樣的結(jié)論:牙周治療雖有可能引起身體一過性菌血癥，但在初始階段對冠心病全身替代標(biāo)志物的減少有積極影響。這種影響主要體現(xiàn)在牙周治療對于控制牙周炎所引起的全身炎癥水平的升高以及改變血管內(nèi)皮功能方面有積極意義。然而現(xiàn)有的研究存在觀察病例較少，觀察時(shí)間短，或僅對治療組患者給予短時(shí)間的牙周治療，沒有長期控制患者牙周炎癥等不足之處，關(guān)于牙周治療對于冠心病的長期影響還需要進(jìn)行更多的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)去驗(yàn)證。