上官文鋒 劉彤

心房顫動(dòng)(AF)是臨床上最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常,可導(dǎo)致腦卒中和心力衰竭,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者AF發(fā)病率升高,患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增高,應(yīng)用抗凝藥物后出血風(fēng)險(xiǎn)增加,目前對(duì)于AF合并腫瘤患者抗凝治療方案缺乏大型隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果,沒(méi)有高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持,無(wú)權(quán)威指南的推薦。筆者就近年來(lái)AF 合并腫瘤患者抗凝治療進(jìn)展進(jìn)行綜述,為AF合并腫瘤患者臨床上制定抗凝治療策略提供參考。

1 AF與腫瘤的關(guān)系

腫瘤患者AF發(fā)病率明顯升高,研究發(fā)現(xiàn),腫瘤患者AF發(fā)病率為3.6%,遠(yuǎn)高于正常人群的1.6%[1]。腫瘤患者外科術(shù)后AF風(fēng)險(xiǎn)明顯增高,特別是肺癌患者,肺癌外科術(shù)后AF的發(fā)病率可高達(dá)19.6%,而肺部良性腫瘤外科手術(shù)后僅3.1%患者發(fā)生AF[2]。最近研究發(fā)現(xiàn),新發(fā)AF患者的腫瘤發(fā)病率明顯升高,一項(xiàng)納入9項(xiàng)研究670 733名患者的薈萃研究分析發(fā)現(xiàn),腫瘤患者確診3個(gè)月內(nèi)AF 發(fā)病率明顯升高,但是3個(gè)月后AF 發(fā)病率僅輕度升高[3]。女性健康研究和丹麥注冊(cè)研究也同樣發(fā)現(xiàn)AF 診斷后腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[4－5]。新發(fā)AF患者3 個(gè)月內(nèi)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)明顯升高可能與患者心悸癥狀頻繁就診,CT、MRI等相關(guān)影像學(xué)檢查增加了腫瘤檢出率有關(guān)。

AF患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增高的機(jī)制目前尚不明確,兩種疾病都存在吸煙、肥胖、酗酒等共同危險(xiǎn)因素,可相互促進(jìn);腫瘤患者C反應(yīng)蛋白水平明顯升高,炎癥因子增高可促進(jìn)AF的發(fā)生[6];許多腫瘤患者存在自主神經(jīng)失調(diào),交感神經(jīng)過(guò)度激活也可誘發(fā)AF[7];抗腫瘤藥物心臟毒性,也會(huì)誘發(fā)AF 發(fā)生,化療藥物明顯增加AF風(fēng)險(xiǎn),順鉑、美法侖和環(huán)磷酰胺增加15%至30%AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8],單克隆抗體(例如曲妥珠單抗)和靶向抗腫瘤藥物(如依魯替尼)由于其脫靶作用而與AF發(fā)生率增加相關(guān)[9－10]。

2 AF合并腫瘤患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)

AF明顯增加卒中風(fēng)險(xiǎn),合并腫瘤的AF 患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高[11],增加2 倍[12]。腫瘤患者術(shù)后發(fā)生AF是預(yù)測(cè)患者長(zhǎng)期死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,AF 進(jìn)一步增加腫瘤患者缺血性卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)[13－14]。我們目前主要應(yīng)用CHA2DS2-VASc評(píng)分評(píng)估非瓣膜AF 患者卒中風(fēng)險(xiǎn),但對(duì)于AF 合并腫瘤的患者,上述評(píng)分系統(tǒng)沒(méi)有充分考慮到腫瘤分期、腫瘤類型及采用的治療方案,并不能準(zhǔn)確判定AF 合并腫瘤的患者卒中風(fēng)險(xiǎn)[15]。Patell等[16]發(fā)現(xiàn),AF合并腫瘤的患者中,CHA2DS2評(píng)分較CHA2DS2-VASc 評(píng)分有更高的缺血性卒中預(yù)測(cè)價(jià)值,Hu等[12]一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),AF合并腫瘤患者應(yīng)用CHA2DS2評(píng)分并不能準(zhǔn)確評(píng)估新發(fā)AF患者(腫瘤確診后新發(fā)AF)卒中風(fēng)險(xiǎn),但對(duì)于既往存在AF病史的患者仍然適用,CHA2DS2評(píng)分4～6 分的病人,血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)27%,評(píng)分2～3分血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)為15.8%,評(píng)分0～1分血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)為6.7%。丹麥一項(xiàng)研究入選了122 053例AF患者,隨訪2年,發(fā)現(xiàn)10%的AF患者存在腫瘤,合并腫瘤患者的卒中、外周栓塞風(fēng)險(xiǎn)明顯升高,CHA2DS2-VASc評(píng)分1分的腫瘤患者,其栓塞風(fēng)險(xiǎn)是非腫瘤患者的4倍,出血風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍[17]。目前的血栓栓塞評(píng)分系統(tǒng)很難準(zhǔn)確評(píng)估AF合并腫瘤患者的卒中風(fēng)險(xiǎn),需要將腫瘤納入AF 卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng),或開(kāi)發(fā)新型評(píng)分系統(tǒng),以準(zhǔn)確判斷合并腫瘤AF患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。

3 AF合并腫瘤患者抗凝治療

有效抗凝治療可顯著降低AF患者的卒中風(fēng)險(xiǎn),但是對(duì)于AF合并腫瘤的患者,抗凝治療帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)的增加也不容忽視,某些腫瘤如顱內(nèi)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤出血風(fēng)險(xiǎn)高,化療藥物引起肝腎功能損害、血小板減少,手術(shù)、放射性損傷等多種因素都會(huì)增加抗凝治療出血的風(fēng)險(xiǎn)[7]。因?yàn)槿狈Ω哔|(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),目前權(quán)威醫(yī)學(xué)指南均未對(duì)AF合并腫瘤患者采用哪種抗凝治療方案做出推薦,多數(shù)臨床醫(yī)生參照未合并腫瘤的AF患者的抗凝治療方案,其安全性和有效性亟待進(jìn)一步評(píng)估。

華法林是臨床上常用的口服抗凝藥物,可有效降低AF患者卒中風(fēng)險(xiǎn),但華法林在AF合并腫瘤患者抗凝治療上存在很大局限性。華法林受很多藥物、食物相互作用的影響,腫瘤患者應(yīng)用藥物種類多,特別是需行化療的患者,需定期化療,華法林和化療藥物間的相互作用,以及化療產(chǎn)生的嚴(yán)重惡心嘔吐納差等不良反應(yīng),嚴(yán)重影響了華法林療效,頻繁監(jiān)測(cè)INR 使得病人依從性下降,限制了華法林在合并腫瘤AF患者抗凝治療中的應(yīng)用[18]。

新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants,NOAC)有起效快、半衰期短、藥效明確、藥物間相互作用少等優(yōu)點(diǎn),目前臨床上應(yīng)用的NOAC有Xa因子抑制劑利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班,及II因子抑制劑達(dá)比加群。NOAC 對(duì)比華法林療效的四項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究,也入選了部分AF合并腫瘤的病人,我們從這些數(shù)據(jù)中也能初步評(píng)價(jià)NOAC 的療效和安全性。

達(dá)比加群是第一個(gè)基于RE-LY 研究結(jié)果上市的NOAC,遺憾的是,RELY 研究沒(méi)有對(duì)合并腫瘤AF患者進(jìn)行亞組分析,該試驗(yàn)也沒(méi)有公布合并腫瘤患者的百分比,并且近期有惡性腫瘤或放射治療病史的患者被排除在這項(xiàng)研究之外,因此很難通過(guò)RELY 研究來(lái)評(píng)價(jià)達(dá)比加群在非瓣性AF腫瘤患者中的效用[19]。

ARISTOTLE研究[20]對(duì)比了阿哌沙班和華法林,入選人群中有1 236名患者存在既往腫瘤病史,占總?cè)脒x病人數(shù)的6.8%,其中157名患者合并進(jìn)展性腫瘤或在過(guò)去1年中接受抗腫瘤藥物。進(jìn)展性腫瘤的種類主要是實(shí)體腫瘤,包括前列腺 癌(42%)、乳腺癌(11%)、結(jié)腸癌(8%)、和膀胱腫瘤(9%);合并胃癌、肺癌、白血病、淋巴瘤的患者不到研究人群的3%。研究結(jié)果顯示既往腫瘤病史并不增加AF患者卒中風(fēng)險(xiǎn),卻明顯增加臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn);既往腫瘤病史和活動(dòng)性腫瘤患者在卒中、出血方面無(wú)明顯差異;對(duì)于AF 合并活動(dòng)性腫瘤患者,阿哌沙班較華法林明顯降低卒中、體循環(huán)栓塞、心肌梗死、死亡風(fēng)險(xiǎn),出血風(fēng)險(xiǎn)也明顯下降;這種優(yōu)勢(shì)在活動(dòng)性腫瘤患者較無(wú)腫瘤病史的患者更為明顯,而既往有腫瘤病史的病人這種優(yōu)勢(shì)不明顯,對(duì)于AF合并活動(dòng)性腫瘤患者,阿哌沙班抗凝治療可能是一個(gè)合適的選擇。

ROCKET-AF研究[21]對(duì)比利伐沙班和華法林的療效,入組人群中有4.5%的病人有腫瘤病史,多為常見(jiàn)的實(shí)體腫瘤,如前列腺癌(28.6%)、結(jié)腸直腸癌(16.1%)、乳腺癌(14.7%)和泌尿系統(tǒng)腫瘤,其中僅有50名腫瘤患者(占總?cè)巳旱?.4%)正在接受抗腫瘤治療,多數(shù)為激素治療。AF 合并腫瘤的患者應(yīng)用利伐沙班或華法林抗凝治療,兩組患者在卒中、體循環(huán)栓塞和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)方面無(wú)顯著差異。與未合并腫瘤的患者相比,合并腫瘤AF 患者卒中、體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有明顯升高,但是主要或非主要臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)卻明顯升高。ROCKET-AF亞組分析顯示AF 合并腫瘤患者抗凝治療利伐沙班療效不劣于華法林,但是需要指出的是ROCKET-AF研究入選的腫瘤患者多為栓塞風(fēng)險(xiǎn)低、出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者,很少正在接受放化療,并且預(yù)期壽命低于2年的患者也被排除,因此,ROCKET-AF結(jié)果很難擴(kuò)展到所有合并腫瘤AF患者的抗凝治療。

ENGAGE-AF 研究[22]評(píng)價(jià)了艾多沙班的療效和安全性,此研究排除了活動(dòng)性腫瘤或者5年內(nèi)接受過(guò)抗腫瘤治療的患者,但是研究中有1 153例(5.5%)新發(fā)或復(fù)發(fā)的腫瘤患者,包括胃腸道腫瘤(20.6%)、前列腺癌(13.6%)和肺癌(11.1%)。與不合并腫瘤的AF患者相比,AF合并腫瘤患者的死亡和大出血風(fēng)險(xiǎn)增高,而卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有差異。與不合并腫瘤的AF 患者相比,AF 合并腫瘤患者的死亡和大出血風(fēng)險(xiǎn)增高,而卒中和體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有明顯差異。實(shí)體腫瘤與其他惡性腫瘤(血液系統(tǒng)或皮膚腫瘤)相比,卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)更高,但出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加。與華法林相比,艾多沙班60 mg,1次/日明顯降低AF 合并腫瘤組患者復(fù)合缺血風(fēng)險(xiǎn)終點(diǎn)(缺血性卒中、體循環(huán)栓塞、心肌梗死)達(dá)46%,艾多沙班30 mg,1次/日組在有效性和安全性方面與華法林相當(dāng)。

需要注意的是,這些上述4項(xiàng)大型RCT 研究直接排除了腫瘤患者(RELY 和ENGAGE 研究)或間接排除了癌癥患者(ROCKET AF和ARISTOLE 研究),并且大多數(shù)除外了預(yù)期生存期少于1或2年的患者,因此這些結(jié)果是否可以外推到所有腫瘤患者尚不清楚。但是,對(duì)有腫瘤病史或入組后新發(fā)腫瘤的AF 患者進(jìn)行的這些亞組分析,為合并腫瘤AF患者使用NOAC提供了一些啟示。

一項(xiàng)薈萃分析,總結(jié)了4種NOAC 的有效性和安全性,發(fā)現(xiàn)阿哌沙班組卒中、全身栓塞風(fēng)險(xiǎn)最低,其次是利伐沙班、達(dá)比加群、艾多沙班和華法林。安全性方面,阿哌沙班大出血風(fēng)險(xiǎn)最低,其次是達(dá)比加群、艾多沙班、利伐沙班和華法林。這項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn),阿哌沙班比其他NOAC 和華法林更安全、更有效[23]。一項(xiàng)研究評(píng)估了阿哌沙班對(duì)接受化療的晚期癌癥患者卒中、系統(tǒng)性栓塞的預(yù)防作用[24],表明與安慰劑相比,阿哌沙班耐受性良好,不增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)。以上研究顯示阿哌沙班用于合并腫瘤AF 患者抗凝治療的有效性和安全性,但是還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

一項(xiàng)觀察性回顧性研究,入選了16 096 名接受口服藥物抗凝治療的AF合并腫瘤患者,這組人群中乳腺癌的患病率最高(19.3%),其次是肺癌(12.4%)、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤(29.3%)和胃腸道腫瘤(12.7%),目前接受的抗腫瘤治療方案包括化療(22.0%)、激素療法(12.7%)和放射治療(11.4%);應(yīng)用華法林(62.3%)抗凝治療的比例最高,其余依次是利伐沙班(17.4%)、達(dá)比加群(13.6%)、阿哌沙班(6.7%)。平均12個(gè)月的隨訪觀察發(fā)現(xiàn):與華法林相比,利伐沙班組缺血性卒中和大出血風(fēng)險(xiǎn)降低,靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)明顯下降;達(dá)比加群組卒中和大出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林類似,但出血風(fēng)險(xiǎn)和靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)明顯下降;阿哌沙班組大出血風(fēng)險(xiǎn)明顯下降,缺血性卒中和其他出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林組類似;NOAC 和華法林相比,缺血性卒中發(fā)生率沒(méi)有明顯差異,所有NOAC與華法林相比,靜脈血栓栓塞發(fā)生率下降了50%～85%,而阿哌沙班的靜脈血栓栓塞發(fā)生率最低[25]。另一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn),對(duì)于伴有靜脈血栓栓塞或AF的活動(dòng)性腫瘤患者,預(yù)防和治療血栓性疾病時(shí),相對(duì)于華法林,NOAC在療效與安全性方面更具優(yōu)勢(shì)[26]。另一項(xiàng)Meta研究也發(fā)現(xiàn),對(duì)于AF合并腫瘤的患者,NOAC在預(yù)防血栓栓塞和腦出血安全性方面不劣于華法林,對(duì)于卒中高危風(fēng)險(xiǎn)患者,應(yīng)優(yōu)先選擇NOAC[27]。以上研究肯定了NOAC在AF合并腫瘤的患者中應(yīng)用的安全性和有效性,但尚需大型隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 AF合并腫瘤患者抗凝治療的安全性

AF合并腫瘤的患者抗凝治療帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高,這與腫瘤本身的特性及化療帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān),某些腫瘤患者本身出血風(fēng)險(xiǎn)很高,膀胱和腎惡性腫瘤患者臨床常表現(xiàn)為血尿,消化道腫瘤如結(jié)腸癌患者常合并消化道出血,這些患者抗凝治療后出血風(fēng)險(xiǎn)更高[28]。而顱內(nèi)腫瘤患者發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)也很高,特別是惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、甲狀腺癌或絨毛膜癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)[29],腦轉(zhuǎn)移性腫瘤患者應(yīng)用抗凝藥物時(shí)需注意評(píng)價(jià)出血風(fēng)險(xiǎn)[30]。

目前的AF指南推薦在普通人群中使用HASBLED評(píng)分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn),然而對(duì)于腫瘤患者HASBLED 評(píng)分沒(méi)有將腫瘤納入評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),可能無(wú)法準(zhǔn)確判定AF合并腫瘤患者抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn),目前有研究發(fā)現(xiàn)HEMORR2HAGES評(píng)分(將惡性腫瘤作為評(píng)分指標(biāo)之一)可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)腫瘤患者的出血風(fēng)險(xiǎn),但結(jié)果尚需在今后臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步評(píng)估[31]。

約1/3腫瘤患者會(huì)接受化療[32],這會(huì)對(duì)抗凝藥物的安全性和有效性帶來(lái)進(jìn)一步的挑戰(zhàn),許多化療藥物會(huì)增加動(dòng)脈血栓和靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),增加出血的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn),尤其是那些出血血小板減少癥的患者[33]。越來(lái)越多地使用的靶向抗腫瘤藥物如酪氨酸激酶抑制劑和單克隆抗體靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可導(dǎo)致血小板功能障礙、抑制血管生成增加出血風(fēng)險(xiǎn)[34－35]。此外,NOAC可能會(huì)與抗腫瘤藥物發(fā)生相互作用增加出血卒中風(fēng)險(xiǎn),一些作為p-糖蛋白抑制劑或誘導(dǎo)劑的抗腫瘤藥物可能會(huì)影響NOAC的抗凝作用。阿哌沙班和利伐沙班部分經(jīng)肝酶CYP3A4 代謝,聯(lián)合應(yīng)用經(jīng)CYP3A4代謝的抗腫瘤藥物時(shí)可能會(huì)增強(qiáng)抗凝作用,因此AF合并腫瘤患者在使用抗凝藥物降低卒中風(fēng)險(xiǎn)時(shí),需要注意藥物間相互作用。上述這些危險(xiǎn)因素使得惡性腫瘤患者抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)增加2～6倍[36]。需要指出的是AF合并腫瘤患者卒中風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)是動(dòng)態(tài)變化的,化療后出現(xiàn)血小板減少、肝腎功能異常、栓塞并發(fā)癥等多種病情演變,這就需要?jiǎng)討B(tài)評(píng)估患者出血和卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

5 目前抗凝治療推薦

對(duì)于AF合并腫瘤的患者,制定抗凝治療方案前,首先應(yīng)評(píng)估患者卒中風(fēng)險(xiǎn),目前應(yīng)用的CHA2DS2-VASc評(píng)分有時(shí)并不能準(zhǔn)確評(píng)估合并腫瘤AF 患者的卒中風(fēng)險(xiǎn),需注意有高栓塞風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤類型(如胰腺癌、卵巢癌、肺癌、原發(fā)性肝癌)或治療(如順鉑、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn);其次應(yīng)用HASBLED 評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)腫瘤(如顱內(nèi)腫瘤,伴凝血異常的惡性血液腫瘤,腫瘤治療引起的血小板減少癥,嚴(yán)重轉(zhuǎn)移性肝癌)需高度重視出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于合并非高出血風(fēng)險(xiǎn)腫瘤類型的患者如CHA2DS2-VASc≥1,HASBLED＜3 建議應(yīng)用抗凝治療;對(duì)于CHA2DS2-VASc＝0,HASBLED≥3的患者不應(yīng)用抗凝藥物,但對(duì)于合并有高栓塞風(fēng)險(xiǎn)腫瘤類型或治療的患者需綜合評(píng)估制定抗凝方案;對(duì)于合并高出血風(fēng)險(xiǎn)腫瘤類型的病人不應(yīng)用抗凝藥物[7]。

2019年國(guó)際血栓與止血協(xié)會(huì)(ISTH)對(duì)正在接受化療的惡性AF 合并腫瘤患者抗凝治療方案作出推薦[37]:建議充分考慮患者卒中、出血的風(fēng)險(xiǎn)和患者的意愿,在與患者共同決策后,采用個(gè)體化的抗凝方案。對(duì)于在開(kāi)始化療前已經(jīng)接受抗凝治療的AF 患者,除非有臨床相關(guān)的藥物-藥物相互作用,建議繼續(xù)采用原來(lái)的抗凝治療方案;對(duì)于化療藥物中存在與華法林發(fā)生相互作用的患者,如果與NOAC 沒(méi)有藥物間相互作用建議改用NOAC,或密切監(jiān)測(cè)華法林抗凝效果,維持國(guó)際正?；嚷试?～3之間;對(duì)于正在接受化療因?yàn)閻盒膰I吐不能耐受口服藥的癌癥患者,建議臨時(shí)使用低分子肝素腸外抗凝治療,盡早恢復(fù)口服抗凝治療方案?；熎陂g新發(fā)AF的腫瘤患者,除原發(fā)胃腸道腫瘤或十二指腸潰瘍、胃炎、食管炎、結(jié)腸炎等活動(dòng)性胃腸道黏膜損傷疾病,沒(méi)有藥物間相互作用時(shí),建議首選NOAC 抗凝治療,而不是華法林或低分子肝素抗凝治療。對(duì)于正在接受化療的合并惡性腫瘤的AF患者,臨床上可以參考ISTH 的抗凝治療方案。

AF合并腫瘤患者制定抗凝治療策略時(shí)需要綜合考慮腫瘤的類型、抗腫瘤治療方案,反復(fù)評(píng)價(jià)卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn),依據(jù)病情制定個(gè)體化的抗凝治療策略,有效降低卒中風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)盡可能減少對(duì)腫瘤治療影響,期待未來(lái)更多高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù),進(jìn)一步優(yōu)化AF合并腫瘤患者的抗凝治療方案。