金雨穎 馬 柯

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院疼痛科，上海200092）

帶狀皰疹神經(jīng)痛是由潛伏在背根神經(jīng)節(jié)的水痘-帶狀皰疹病毒 (varicella zoster virus, VZV) 重新激活，在感覺神經(jīng)的相應(yīng)節(jié)段引起皰疹，導(dǎo)致感覺神經(jīng)受損并伴嚴重的疼痛。帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 發(fā)病率在人群中呈現(xiàn)逐年上升趨勢。在中國，年齡≥50 歲的人群中的平均發(fā)病率為3.43/1000人年。在全球范圍內(nèi)，美國、加拿大、南美、歐洲、亞洲和澳大利亞的人群中顯示帶狀皰疹發(fā)病率為 4～4.5/1000 人年。帶狀皰疹神經(jīng)痛及其并發(fā)癥不僅影響病人情緒、睡眠和生活質(zhì)量，同時對社會也造成了嚴重的經(jīng)濟負擔(dān)，以美國為例，其損失高達24億美元/每年[1]。

國際疼痛學(xué)會 (International Association for the Study of Pain, IASP) 在2020 年7 月更新了疼痛的定義，中文定義為疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒情感體驗，或與此相似的經(jīng)歷[2]。帶狀皰疹神經(jīng)痛作為神經(jīng)病理性疼痛的一種，具有神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生機制的共性，Baron 等[3]對大數(shù)據(jù)進行分析，總結(jié)了神經(jīng)病理性疼痛病人中的三種表型，由此將診療思路推廣到依照病理學(xué)機制進行治療的模式。神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機制主要與外周敏化和中樞敏化相關(guān)。當(dāng)神經(jīng)受到損傷或炎癥影響后，局部感覺神經(jīng)如無髓鞘的C 纖維和有髓鞘的Aδ 纖維的傷害感受器敏感性增加，異常放電使得傳遞至背根神經(jīng)節(jié)的信號改變，進一步造成背根神經(jīng)節(jié)異常放電及一系列基因表達的改變，從而影響中樞的膠質(zhì)細胞激活、炎癥介質(zhì)釋放、皮質(zhì)重塑、下行抑制和易化失衡。從細胞和分子角度來說，疼痛信號的產(chǎn)生、傳導(dǎo)和傳遞是細胞膜異常放電、興奮的基礎(chǔ)。

目前指南上[4]所推薦的藥物治療均未能完全緩解帶狀皰疹病人疼痛癥狀，同時伴有頭暈、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)顯著，部分老年病人因此錯失黃金的治療時間窗，疾病隨之進展為帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (post herpetic neuralgia, PHN)，此為帶狀皰疹神經(jīng)痛常見并發(fā)癥，對病人身心健康產(chǎn)生極大的不良影響，也被稱之為“不死的癌癥”。隨著生活水平的提高，人們對于生活品質(zhì)的需求也隨之上升，使得新藥開發(fā)、給藥途徑和給藥模式的創(chuàng)新也日趨重要。而電壓門控離子通道如上所述，在帶狀皰疹神經(jīng)痛的發(fā)病機制中起了至關(guān)重要的作用，國內(nèi)外研究者對電壓門控離子通道調(diào)節(jié)劑的研究熱點主要集中在離子亞通道的特異性結(jié)合及給藥途徑、給藥模式的創(chuàng)新。本文旨在介紹目前電壓門控離子通道藥物在臨床的應(yīng)用情況和療效，同時補充最新的電壓門控離子通道相關(guān)藥物或產(chǎn)品的研究進展，為臨床治療提供新方法和思路，也為臨床一線的同行提供有價值的用藥參考。

一、鈉離子通道調(diào)節(jié)劑

1. 利多卡因

鈉離子通道調(diào)節(jié)劑主要通過阻滯細胞外鈉離子內(nèi)流，干擾疼痛信號的產(chǎn)生。鈉離子通道阻滯劑—中效局部麻醉劑利多卡因在給藥途徑和模式方面呈現(xiàn)的形式多樣，其用法用量也尚存爭議。

（1）利多卡因貼：當(dāng)以貼劑形式使用時，利多卡因經(jīng)穩(wěn)定釋放下引起鎮(zhèn)痛，通常不良反應(yīng)僅為局部皮膚刺激。在1999 年率先獲得了美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 對PHN治療的批準，目前其已在歐洲和美國被批準用于治療PHN。Binder 等[5]納入了265 位受試者，有51.7%至少獲得了中度疼痛緩解，利多卡因和安慰劑組的中位退出時間分別為14.0 和6.0 天，利多卡因較安慰劑能有效緩解PHN。Hans 等[6]對249 位病人進行為期12 個月的研究，認為長期使用5%利多卡因藥膏進行治療可以顯著緩解疼痛。而另一項雙盲安慰劑對照試驗顯示，盡管利多卡因和安慰劑之間因疼痛緩解不足而中止的時間沒有顯著性差異，但利多卡因仍有一些潛在的益處[7]。因此，5%利多卡因貼劑仍被認為是老年人群的一線療法，但只能用于完整皮膚，以防全身血藥濃度過高，一般每日推薦1～3 貼，每貼持續(xù)12 小時后需停用12小時。

（2）利多卡因噴霧劑：Kanai 等[8]將24 名PHN病人分配至利多卡因噴霧組和生理鹽水組，同時又用單隊列、不設(shè)盲的方法納入了100 例PHN 病人，用視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS) 評估疼痛。兩個研究中評估了與PHN 相關(guān)的陣發(fā)性疼痛的快速起效時間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)都是有效的。

（3）利多卡因靜脈注射：靜脈注射治療外周神經(jīng)疼痛（包括PHN）已引起關(guān)注。Tremont-Lukats等[9]研究發(fā)現(xiàn)利多卡因5 mg/(kg·h)組與安慰劑組有顯著性差異。這種效應(yīng)在治療后4 小時開始生效，一直持續(xù)到研究結(jié)束。Attal 等[10]研究發(fā)現(xiàn)利多卡因可在長達6 小時的時間內(nèi)顯著減輕疼痛，并在注射后60～120 分鐘達到峰值。與此結(jié)果相反，Liu 等[11]研究發(fā)現(xiàn)在PHN 病人中，5 mg/kg 利多卡因靜脈輸注的鎮(zhèn)痛效果與安慰劑相當(dāng)，但可減少聯(lián)合用藥的劑量。以上實驗均未報告嚴重不良反應(yīng)，提示利多卡因的安全性較高，本文結(jié)合上述研究結(jié)果及臨床實踐經(jīng)驗，推薦劑量為每次2 mg/kg，每日1～2次，稀釋至150 ml 生理鹽水于20～30 分鐘內(nèi)靜注完畢。

（4）利多卡因硬膜外注射：Li 等[12]發(fā)現(xiàn)采用藥物聯(lián)合硬膜外注射2%利多卡因組的疼痛評分較僅藥物治療組顯著降低，值得注意的是，PHN 病人并沒有在此方法中獲益，所以并不推薦用于PHN病人。

2. 丁哌卡因噴霧

鈉離子通道阻滯劑—長效局部麻醉劑丁哌卡因在預(yù)防慢性疼痛方面具有潛在價值。Grace Ther-apeutics 將丁哌卡因結(jié)合薄膜形成系統(tǒng)，改進了傳統(tǒng)的透皮和局部應(yīng)用的給藥方法，可改善藥物通過皮膚的滲透性，并在角質(zhì)層形成藥物儲存庫，藥物可以緩慢地釋放到循環(huán)中。Kottayil[13]對12 名健康志愿者進行交叉研究，評價不同劑量下的鹽酸丁哌卡因噴霧劑和注射丁哌卡因的藥動學(xué)和相對生物利用度。每名受試者均接受兩種治療方法，結(jié)果表明丁哌卡因局部噴霧劑與丁哌卡因注射液同等有效。同時評估外用100 mg 丁哌卡因的安全性和耐受性，結(jié)果顯示所有受試者的皮膚刺激性評估均無變化。

3. 羅哌卡因硬膜外注射

鈉離子通道阻滯劑—羅哌卡因為長效局部麻醉劑，較丁哌卡因安全性高，Seo 等[14]發(fā)現(xiàn)連續(xù)14 天的硬膜外輸注羅派卡因聯(lián)合標(biāo)準藥物治療可有效減輕帶狀皰疹相關(guān)性疼痛（包括PHN），在標(biāo)準治療后的病人中，應(yīng)用硬膜外組的疼痛減輕程度和完全緩解率較高。

4. 三環(huán)類抗抑郁藥物 (tricyclic antidepressants, TCAs)

抗抑郁藥物雖然有多種作用機制，但抗抑郁藥對情緒和疼痛的作用之間沒有相關(guān)性，無論病人是否伴有抑郁狀態(tài)，抗抑郁藥均能對其產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，Watson 等[15]進一步發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥物阿米替林和去甲阿米替林在鎮(zhèn)痛劑量下無抗抑郁作用。Dick 等[16]研究表明，其可能并非由抑制去甲腎上腺素再攝取機制，而是鈉離子通道阻滯機制起了鎮(zhèn)痛作用。

（1）阿米替林 (amitriptyline, AT)：一項雙盲交叉研究中，Watson 等[17]將24 例PHN 病人隨機分配到阿米替林藥物或安慰劑組，其中16 例顯示有顯著的鎮(zhèn)痛效果。進一步比較阿米替林和去甲阿米替林 (noramitriptyline, NT) 對PHN 的療效，結(jié)果顯示兩者在皮膚疼痛緩解和抑郁狀態(tài)改善方面均無差異，但阿米替林不良反應(yīng)更普遍。Max 等[18]對58例PHN 病人隨機分配至安慰劑組、阿米替林組，并進行了為期6 周的治療，阿米替林組疼痛緩解高于安慰劑組。

（2）地昔帕明：Rowbotham 等[19]在一項RCT中將三環(huán)類抗抑郁藥物地昔帕明和阿米替林與氟西汀進行了比較, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)3 種藥物均能緩解疼痛，與阿米替林或氟西汀相比，地昔帕明能更有效地緩解病人疼痛，但地昔帕明可引起異常興奮，失眠病人不適合使用。

（3）去甲阿米替林 (NT)：去甲阿米替林是三環(huán)類抗抑郁藥，是阿米替林的主要活性代謝產(chǎn)物，通常用于治療神經(jīng)病理性疼痛。一項納入70 例PHN病人的隨機、雙盲、平行試驗報告顯示：去甲阿米替林和加巴噴丁兩組的平均疼痛評分均明顯降低，分別為47.6%和42.8%[20]。在對56 例神經(jīng)病理性疼痛病人進行雙盲、雙模擬、交叉實驗，按1:1:1的比例隨機分配至加巴噴丁、去甲阿米替林及聯(lián)合用藥組，去甲阿米替林組有76% (38/50)，加巴噴丁組有65% (30/46)，去甲阿米替林聯(lián)合加巴噴丁組有84% (42/50)例病人的疼痛達到中度緩解[21]。

與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 (SSRIs) 相比，TCAs 心肌梗死的風(fēng)險增加。對于40 歲以上的病人，在開始TCAs 治療前，建議進行心電圖篩查。同時老年人因為代謝和排泄能力下降，故應(yīng)從小劑量開始，酌情減量，例如阿米替林應(yīng)從12.5～25 mg 開始使用。

5. 特異性阻斷Nav 1.7 亞通道的鈉離子抑制劑軟膏制品 (TV45070)

VZV 分離株進行異源感染體外細胞系時能誘導(dǎo)Nav 1.7 亞通道的鈉離子電流明顯增加。報道發(fā)現(xiàn)人類和動物中鈉離子亞通道Nav 1.7 (SCN9A) 的功能喪失導(dǎo)致無法感知疼痛，而Nav 1.7 功能等位基因的獲得，或?qū)е侣宰园l(fā)性疼痛，該基因的功能缺失是先天性無痛癥和自發(fā)性疼痛發(fā)作綜合征的基礎(chǔ)。TV45070 是特異性阻斷Nav 1.7 亞通道的鈉離子抑制劑軟膏制品，目前仍處于臨床試驗階段。一項臨床II 期試驗中，評估了TV-45070 軟膏對70 例PHN 病人的安全性和有效性，結(jié)果顯示治療組疼痛評分比安慰劑組低，但無顯著性差異[22]。

二、鈣離子通道調(diào)節(jié)劑

鈣離子通道調(diào)節(jié)劑主要通過抑制突觸前膜鈣離子內(nèi)流，使得其無法觸發(fā)突觸囊泡引起神經(jīng)遞質(zhì)量子式釋放，抑制突觸后反應(yīng)。

1.加巴噴丁和普瑞巴林

加巴噴丁、普瑞巴林均是與初級傷害感受器中樞末梢的鈣通道亞基α2δ-1 和α2δ-2 非特異性結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少。在Wiffen 等進行的一項系統(tǒng)回顧中，每天服用1200 mg 加巴噴丁對大多數(shù)病人有實質(zhì)性的益處，這類藥物的不良反應(yīng)包括頭暈和嗜睡，對于腎功能受損的病人，應(yīng)監(jiān)測腎功能并進行相應(yīng)的劑量調(diào)整。目前普遍推薦抗驚厥藥作為PHN 的一線用藥。

2.米羅巴林

米羅巴林 (mirogabalin) 在2019 年于日本獲得批準用于治療PHN，并且正在亞洲其他地區(qū)進行臨床試驗。Domon 等[23]發(fā)現(xiàn)米羅巴林類似普瑞巴林，與α2δ-1 與α2δ-2 亞型非特異性結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，電壓門控鈣通道α2δ-1 亞基是起鎮(zhèn)痛作用的關(guān)鍵，而α2δ-2 亞基可能是引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的主要原因[23,24]，對比普瑞巴林，米羅巴林在人類α2δ-1 亞型表現(xiàn)出更大的親和力，以及擁有更慢的解離速率。普瑞巴林和加巴噴丁雖作為一線用藥，其臨床效用受到中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 不良反應(yīng)如頭暈和嗜睡的限制，米羅巴林在神經(jīng)病理性疼痛的大鼠模型中顯示出強效而持久的鎮(zhèn)痛作用，同時安全性指標(biāo)高于加巴噴丁和普瑞巴林。

3. Z944

Z944 是一種新型的狀態(tài)依賴性的選擇性T 型鈣通道阻滯劑。慢性疼痛的情況下，大腦區(qū)域的電生理會發(fā)生異常改變。Z944 是一種已知的能抑制丘腦神經(jīng)元爆發(fā)放電的高親和性T 型鈣通道調(diào)節(jié)劑，研究發(fā)現(xiàn)使用Z944 可抑制CCI 大鼠的丘腦局部場電位 (LFP) 爆發(fā)。I 期臨床研究表明，該藥物安全且耐受性良好。一項I b 期臨床研究測量了暴露于紫外線或辣椒素后皮膚因受到刺激而產(chǎn)生的LEP，結(jié)果表明Z944 降低了皮膚的LEP 峰值，并降低了VAS 評分[25]。目前Z944 正在進行臨床II 期實驗。

三、鉀離子通道調(diào)節(jié)劑

電壓門控鉀 (Kv) 通道，在建立靜息膜電位和抑制神經(jīng)元過度興奮過程中至關(guān)重要，其結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)與疼痛密切相關(guān)。

在動物實驗中發(fā)現(xiàn)敲除DRG Kv 通道可導(dǎo)致異常的機械性疼痛，Kv 1.2 亞基參與大多數(shù)DRG 神經(jīng)元中Kv 通道四聚體的形成。外周神經(jīng)損傷后，可在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上下調(diào)背根神經(jīng)節(jié)的Kv 1.2，同時，研究者發(fā)現(xiàn)在DRG 注射Kv 1.2 RNA 誘導(dǎo)Kv 1.2 上調(diào)，可減輕疼痛[26]。而Kv 7 亞家族是由KCNQ 基因家族編碼的電壓門控鉀離子亞通道，其中Kv 7.2 和Kv 7.3 主要在傷害感受性背根神經(jīng)節(jié)和半月神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中表達。研究發(fā)現(xiàn)，化學(xué)藥物奧沙利鉑誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變后，感覺神經(jīng)元中Kv 7.2通道的表達隨之下調(diào)，隨后進一步表明，鉀離子通道增敏劑可有效緩解大鼠三叉神經(jīng)損傷引起的痛覺過敏[27]。以上動物實驗均提示鉀離子通道可能在預(yù)防和治療神經(jīng)病理性疼痛具有潛在價值。

綜合上述文獻，電壓門控離子通道調(diào)節(jié)已在治療疼痛領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用。然而，當(dāng)前的臨床所用藥物通常缺乏特異性，不良反應(yīng)較大。未來研究的重點將著重于提供更安全，更有效的治療方法。將包括對亞型離子通道的結(jié)構(gòu)進一步認知，以提高離子通道亞型的特異性篩選、加強鎮(zhèn)痛效果、減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等的不良反應(yīng)。