紀東旭 錢國珍 趙殿江

WHO Ⅱ級和Ⅲ級的星形細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤屬于較低級別膠質(zhì)瘤（lower-grade gliomas，LrGG）。2016 WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類在膠質(zhì)瘤的診斷中整合了組織學和基因型特征，WHO Ⅱ級、Ⅲ級星形細胞瘤均分為IDH（isocitrate dehydrogenase，異檸檬酸脫氫酶）突變型、IDH 野生型和非其他分類（not otherwise specified，NOS）3 類；WHOⅡ級、Ⅲ級少突膠質(zhì)細胞瘤的診斷需要IDH 突變和1p/19q（染色體1 號短臂、19 號長臂）共缺失證實[1]。根據(jù)IDH 突變與否和1p/19q 編碼狀態(tài)可將LrGG 進一步分為3 個分子類型：①IDH 突變-1p/19q 共缺失型（IDH mutation and 1p/19q codeletion，IDHmut-Codel）；②IDH 突變-無 1p/19q 共缺失型（IDH mutation and no 1p/19q codeletion，IDHmut-NonCodel）；③IDH 無突變（IDH-wild type，IDHwt），即 IDH 野生型[2-3]。傳統(tǒng)組織病理學認為WHO Ⅱ級、Ⅲ級星形細胞瘤預后差異是非常顯著的，但最近研究[4-5]提出IDH 突變（IDHmut）的WHO Ⅱ級、Ⅲ級星形細胞瘤的預后差異并不顯著。與組織學相比，基因表型能更準確、真實地反映LrGG 生物學特征和臨床行為特性[6]。IDHmut-NonCodel 預后比 IDHmut-Codel 差，但優(yōu)于IDHwt[7-8]。術(shù)前預測LrGG 的分子亞型有助于臨床制定個體化的治療方案，因此需要評估與不同分子亞型相關(guān)的影像學特征。

近年來，T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復（FLAIR）失配征被認為是IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤的高特異性影像學標志物，指的是IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤在T2WI 上呈完全或幾乎完全均勻的高信號，在FLAIR 上呈相對低信號，不包括腫瘤邊緣高信號。多項研究[9-12]證實此征象診斷IDHmut-NonCodel星形細胞瘤特異度可高達100%，但敏感度較低?，F(xiàn)對T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤的臨床應用研究、應用原則及潛在的病理生理學機制予以綜述。

1 T2-FLAIR 失配征的臨床研究

1.1 診斷效能 2017 年P(guān)atel 等[11]首次采用影像基因組學方法回顧性分析了125 例LrGG 病人的T2WI、FLAIR 影像特征，包括：①T2WI 上腫瘤的信號是否均勻；②T2WI 上是否存在完全/幾乎完全的高信號，同時FLAIR 上呈相對低信號，不包括腫瘤邊緣的高信號；③腫瘤邊緣清晰或模糊；④瘤周是否有水腫。隨后通過82 例LrGG 病人的T2WI、FLAIR影像特征來檢驗上述征象，進而提出T2-FLAIR 失配征。上述 2 組 LrGG 病人中，分別有 15 例、10 例出現(xiàn)T2-FLAIR 失配征，其分子類型均為IDHmut-NonCodel，采用 T2-FLAIR 失配征診斷 IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤的特異度均是100%，但敏感度較低（2 組分別為22%、46%）。

在 T2-FLAIR 失配征提出后，Lasocki 等[9]首次對其進行了驗證研究，其回顧性分析了69 例LrGG 病人，結(jié)果顯示T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤的特異度是100%，敏感度為36.8%。與 Patel 等[12]研究結(jié)果相似。Broen 等[12]進行了多中心回顧性研究，通過分析154 例LrGG 病人的T2-FLAIR 失配征表現(xiàn)也獲得相似的研究結(jié)果，T2-FLAIR 失配征對IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤的診斷特異度亦為100%，且在75 例IDHmut-NonCodel LrGG 中，T2-FLAIR 失配征的存在（38/75）與否與病人的年齡、性別及腫瘤的WHO 分級、位置無關(guān)。Foltyn 等[13]評估 408 例膠質(zhì)瘤（113 例LrGG、295 例膠質(zhì)母細胞瘤）的T2-FLAIR 失配征，出現(xiàn)T2-FLAIR 失配征的12 例LrGG 的分子類型均為IDHmut-NonCodel，特異度、敏感度、陽性預測值（positive predictive value，PPV）、陰性預測值（negative predictive value，NPV）、準確度分別為 100%、10.9%、100%、3.0%、13.3%；5 例 IDHmut 膠質(zhì)母細胞瘤沒有出現(xiàn) T2-FLAIR 失配征。Batchala 等[10]以 102 例IDHmut LrGG 作為訓練組，利用T2-FLAIR 失配征和其他影像學特征（如腫瘤位置、最大徑、瘤周水腫、壞死及囊變等） 建立一種能預測IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤的多元分類算法模型，并以106 例IDHmut LrGG 驗證該模型，最終2 組依據(jù)T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤的特異度、PPV 均為100%，明顯優(yōu)于其他影像指標。T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤不僅特異度高，且受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）也較高。Lee 等[14]研究顯示T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-Noncodel 星形細胞瘤的 AUC 為 0.81。

與上述研究相反，有部分研究顯示T2-FLAIR失配征診斷IDHmut-Noncodel 星形細胞瘤特異度較低。在 Deguchi 等[15]和 Corell 等[16]的研究中，T2-FLAIR 失配征診斷的PPV、NPV、敏感度及特異度分別為83%、77%、46%、95%和85.7%、67.7%、26.4%、97.6%。Juratli 等[17]在 IDHmut-1p/19q 完整型 LrGG(73%，60/82 例)中發(fā)現(xiàn) T2-FLAIR 失配征，同時報道了T2-FLAIR 失配征的假陽性病例，均發(fā)生在IDHmut-Codel 的少突膠質(zhì)細胞瘤（29%，12/42）；此研究的T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-Noncodel 星形細胞瘤的特異度、PPV、敏感度分別為96%、88%、27%?？赡苁且驗樵撗芯繉2-FLAIR 失配征的評價采用了更“寬松”的入組標準，納入了T2WI 信號不均勻或FLAIR“抑制”不完全以及伴有強化灶的膠質(zhì)瘤，導致T2-FLAIR 失配征對IDHmut-Noncodel星形細胞瘤的診斷特異性及PPV 未能達100%，但該研究得出的T2-FLAIR 失配征仍能100%預測IDHmut LrGG，IDHwt LrGG 并沒有出現(xiàn) T2-FLAIR失配征（0/46）。因此，可提出假設(shè)，即使采用“寬松”的納入標準得到的T2-FLAIR 失配征也有可能有助于排除IDHwt 膠質(zhì)瘤。如果假設(shè)成立，那么T2-FLAIR 失配征將有利于制定臨床手術(shù)計劃、治療策略和預期病人預后，但同時也會降低IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤的診斷特異度。

1.2 假陽性結(jié)果的分析 T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-Noncodel 星形細胞瘤的特異度較高，但也有部分假陽性病例的報道。Johnson 等[18]報道5 例T2-FLAIR 失配征假陽性病例，僅1 例是成人IDHmut-Codel 少突膠質(zhì)細胞瘤，其余4 例是2~18歲兒童，為罕見的3 例兒童型腫瘤（分別為同型性星形細胞瘤、黏液性星形細胞瘤、K27M 突變中線膠質(zhì)瘤）和1 例灰質(zhì)異位。Parmar 等[19]描述了一組胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤（dysembryoplasticneuroepithelial tumor，DNET）的“FLAIR 環(huán)征”，其影像學特征類似于T2-FLAIR 失配征。在另一組研究的11 例無強化的DNET 中有8 例出現(xiàn)T2-FLAIR 失配征[20]。因此T2-FLAIR 失配征并不是IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤特有的影像學征象，并非所有的IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤都表現(xiàn)出該征象。

2 T2-FLAIR 失配征臨床應用的關(guān)鍵

2.1 影像特征的識別及應用原則 識別T2-FLAIR失配征的關(guān)鍵在于逐級確認。首先，要確認腫瘤在T2WI 呈完全或近乎完全的均勻高信號，若T2WI 出現(xiàn)內(nèi)部低信號或信號不均勻則都不符合該標準；其次，F(xiàn)LAIR 呈低信號，不包括腫瘤邊緣的高信號。當腫瘤被包裹在皮質(zhì)下時，T2WI 中插入腫瘤內(nèi)部的皮質(zhì)會在高信號腫瘤內(nèi)造成低信號的假象，需通過多方位成像來辨別。腫瘤內(nèi)部囊變或壞死的T2WI 高信號于FLAIR 呈低信號，不能誤認為T2-FLAIR 失配征。Broen 等[12]的研究排除了有強化灶的膠質(zhì)瘤，因為強化灶通常對應T2WI 相對低信號、FLAIR 高信號區(qū)。

盡管不同驗證研究得到的T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤的特異性不盡相同，但是總結(jié)上述研究，凡是出現(xiàn)T2-FLAIR 失配征的LrGG 的分子類型均為IDHmut；而對于如何定義T2-FLAIR 失配征，則是要取決于研究者的目的。如果目的是為獲得高特異性、高PPV 來診斷IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤，則應該嚴格執(zhí)行文獻[11]、[12]中提出的T2-FLAIR 失配征的應用標準；如果是為了預測膠質(zhì)瘤的IDH 狀態(tài)（無論1p/19q 狀態(tài)如何），則按Juratli 等[17]提出的建議，當膠質(zhì)瘤內(nèi)部亞區(qū)T2WI 與FLAIR 信號不匹配時，就可確定地排除IDHwt LrGG。如果恰當?shù)貞眠@種“寬松版”T2-FLAIR 失配征，將有利于術(shù)前識別IDHwt LrGG。此外，在膠質(zhì)瘤內(nèi)部亞區(qū)出現(xiàn)T2-FLAIR 失配征，是否對潛在的分子類型有診斷意義，尚需進一步證實。

2.2 MR 參數(shù)的選擇 目前為止，所有評估T2-FLAIR 失配征的研究采用的 MR 場強（1.5、3.0 T）及采集參數(shù)不盡相同。FLAIR 對液體的抑制依賴于自旋回波中90°射頻脈沖之間的180°反轉(zhuǎn)脈沖時間，且抑制程度可能會因精確的反轉(zhuǎn)時間（inversion time，TI）、磁場強度和射頻脈沖重復時間而變化。通常FLAIR 采集的T1值在4 000 ms 左右。Kinoshita等[21]將 FLAIR 的 TI 設(shè)置為 2 700 ms，在3.0 T 場強下T1值為3800ms，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小于4000ms 的T1值有助于提高T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-NonCodel星形細胞瘤的敏感性。因此，T2-FLAIR 失配征的顯示可能在一定程度上受圖像采集參數(shù)的影響，且可能與顯示屏窗寬、窗位的手動調(diào)節(jié)有關(guān)。但是，即使在數(shù)據(jù)采集的設(shè)備及參數(shù)不盡相同的情況下，嚴格按Patel 等[11]標準執(zhí)行的多項研究[9-10,12-13]均證實T2-FLAIR 失配征對IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤的診斷特異度為100%，說明該征象具有很好的穩(wěn)定性及快速、廣泛的臨床應用潛能。

3 T2-FLAIR 失配征潛在的病理機制

目前尚不明確T2-FLAIR 失配征病理生理學機制，Patel 等[11]發(fā)現(xiàn)T2-FLAIR 失配征陽性星形細胞瘤在組織病理學上有大量微囊樣改變，但是微囊樣改變與T2-FLAIR 失配征并沒有顯著的相關(guān)性。在遺傳學方面，認為T2-FLAIR 失配征可能與哺乳動物雷帕霉素通路靶蛋白水平升高有關(guān)。Deguchi 等[15]分析22 例IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤的病理特征，在8 例微囊性改變的病例中有7 例出現(xiàn)T2-FLAIR 失配征，微囊變與T2-FLAIR 失配征有顯著的相關(guān)性。但由于樣本量較小，仍需大樣本的研究來進一步確定T2-FLAIR 失配征與組織學微囊變的關(guān)系。

ADC 值是反映腫瘤細胞密集度的指標，ADC 值高代表細胞密集度低[22]。與T2-FLAIR 失配征陰性IDHmut 膠質(zhì)瘤相比，陽性者ADC 值更高、rCBV 值更低；T2-FLAIR 失配征陽性IDHmut 膠質(zhì)瘤FLAIR高信號邊緣的ADC 值顯著低于腫瘤內(nèi)部[13]。Lee等[14]發(fā)現(xiàn)T2-FLAIR 失配征陽性IDHmut-NonCodel星形細胞瘤與高ADC 值明顯相關(guān)，可能反映此類膠質(zhì)瘤細胞密集度較低。此外，T2-FLAIR 失配征陽性與陰性的LrGG 病灶中心與邊緣的病理改變并不一樣。Fujita 等[23]研究顯示T2-FLAIR 失配征陽性LrGG 中心的ADC 值比邊緣的更高，失配征陽性組病變中心/邊緣的ADC 比值明顯高于陰性組。因此，T2-FLAIR 失配征可能反映腫瘤內(nèi)細胞結(jié)構(gòu)和微環(huán)境的差異，尚需進一步研究確定腫瘤中心與邊緣的病理特征，揭示T2-FLAIR 失配征的病理生理學機制，進而指導臨床應用。

4 小結(jié)

T2-FLAIR 失配征是膠質(zhì)瘤成像和放射基因組學的一個重要的征象。首先，T2-FLAIR 失配征是診斷IDHmut-NonCodel 星形細胞瘤特異性極高的影像學標志；其次，利用常規(guī)MRI 檢查即可判別該征象。嚴格執(zhí)行該征象的影像學標準，可以預測成人星形細胞瘤的IDH 基因表型。掌握T2-FLAIR 失配征納入、排除的影像學特征及其應用的臨床環(huán)境，改善該征象的影像學標準，可能會改進其預測LrGG 的IDH 狀態(tài)的效能。雖然尚需要基因?qū)W和組織病理學來進一步闡明T2-FLAIR 失配征的病理生理學機制，但鑒于其高度特異性、常規(guī)MRI 易識性及其廣泛的應用潛能，恰當應用該征象，將對病人治療計劃和預后咨詢產(chǎn)生重要影響。例如，若術(shù)前明確腫瘤是IDHmut LrGG，考慮到此類腫瘤的自然病程更長且生長速度較慢，可能會為規(guī)劃手術(shù)留出更多的時間；若已知LrGG 為IDHmut-1p/19q 完整型，則傾向于更積極的手術(shù)切除，因為更大的切除范圍與IDHmut 星形細胞瘤的預后生存呈獨立相關(guān)[24]。綜上，T2-FLAIR 失配征預測基因表型的研究未來值得深入探討。