劉斌 楊雪 孫君 李宏軍

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是肝臟最常見的原發(fā)惡性腫瘤，2018 年HCC 新發(fā)病例841 080 例，死亡病例 781 631 例[1]。HCC 的早期診療至關重要，甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP）是輔助診斷的重要實驗室指標，但30%~40%的HCC 病人AFP 呈陰性[2]。盡管MRI 檢查的敏感性和特異性均高于CT 和超聲，但對小肝癌（直徑<2 cm）的診斷效能較低[3]，因此傳統(tǒng)影像檢查已不能滿足臨床需求；而影像組學挖掘影像中肉眼不可見的龐大數(shù)據(jù)信息，為HCC 的診療提供更多的宏觀信息；基因組學通過對核苷酸結構和功能的分析在分子和基因層面揭示腫瘤發(fā)生機制，為HCC 的診療提供更多的微觀信息。早期的影像基因組學是傳統(tǒng)影像特征與基因關聯(lián)，影像組學興起之后被擴展為形態(tài)學特征和影像組學表型與基因關聯(lián)，影像基因組學有可能真正實現(xiàn)宏觀信息和微觀信息的結合。本文對影像組學、基因組學及影像基因組學在HCC 診療的研究進展予以綜述，為HCC 的臨床診療提供新思路。

1 影像組學及在HCC 診療中的應用

影像組學的概念于2012 年首次被提出，即通過數(shù)字化自動化特征算法從圖像中挖掘大量的影像表型特征[4]，而后Kumar 等[5]將概念擴展為利用高通量分析從影像中提取大量的表型特征。影像組學流程主要分為圖像采集和重建、圖像分割和繪制、特征提取和量化、建立共享數(shù)據(jù)庫及個體化分析數(shù)據(jù)5 步[6]。影像組學嘗試從基因遺傳、組織形態(tài)、細胞分子等層次上對大量影像數(shù)據(jù)進行分析，然后將結果與臨床數(shù)據(jù)相關聯(lián)，進而利用影像表型對疾病進行早期診斷及預后監(jiān)測[7]。影像組學表型特征主要包括以下4 個方面[8]：①強度，反映興趣區(qū)（ROI）內像素的統(tǒng)計信息；②形狀，反映病灶的邊界情況；③邊緣，反映病灶與周圍組織過渡區(qū)域的情況；④紋理，反映病灶ROI 像素強度的空間分布。

HCC 的增強CT 門靜脈期影像中HCC 的小波變換特征與腫瘤切除和經導管動脈化學栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）術后的總體生存率相關，且切除術后再接受TACE 治療或TACE 術后再接受切除均可獲得更好的總體生存率[9]。HCC 增強CT 門靜脈期影像中HCC 的紋理特征和小波變換特征分別與TACE 術后的疾病進展時間和總體生存率相關，且TACE 術后聯(lián)合索拉菲尼治療可以獲得更好的預后[10]。Akai 等[11]研究表明HCC 病人術前CT 平掃、增強掃描影像中分別有5 個和3 個紋理表型與術后隨訪的無病變進展生存期相關，分別有7 個和8 個紋理表型與術后隨訪的總體生存率相關，因此利用紋理表型在術前可為HCC 的治療提供指導，也可以直接評估不可切除HCC 病人的預后情況。CT 平掃影像中的基于幾何和直方圖的表型特征與HCC 病人的總體生存率相關，可以根據(jù)ROI 內的影像組學表型確定個性化的放療方案[12]。目前臨床評估腫瘤異質性主要根據(jù)腫瘤的形態(tài)學特征主觀分析或利用肝臟影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（the liver imaging reporting and data system,LI-RADS）對腫瘤進行半定量分析，這種方法不僅耗時，而且結果易受醫(yī)生主觀因素的影響；而影像組學可以利用數(shù)學上定義的定量特征量化腫瘤的形態(tài)學特征，通過計算機評估腫瘤的異質性，從而建立與臨床或生物學特征的相關性。

通過HCC 于MRI T2WI 上的5 個紋理表型預測TACE 術后短期療效的敏感度和特異度分別為83.7%和69%，受試者操作特征曲線下面積（AUC）為 0.812（95%CI：0.722~0.901）[13]。多模態(tài) MRI 可以為HCC 的診療提供更多的信息，釓塞酸二鈉MR 增強掃描肝膽期腫瘤周圍低信號提示肝癌微血管浸潤（microvascular invasion,MVI） 陽性，特異度達93.2%[14]。MR 增強掃描動脈期影像的“平均強度”和“灰度級游程不均勻度”是反映HCC 侵襲性的重要指標，術前可以對HCC 病灶進行分級[15]。雖然MRI為HCC 診療提供的信息更豐富，但其影像參數(shù)很難標準化，主要是因為MR 采集參數(shù)較多、不同機型之間差異較大以及容易受偽影的干擾等，進而導致腫瘤參數(shù)的可重復性差，因此基于MRI 的HCC影像組學研究遠不及基于CT 的影像組學臨床應用廣泛。

2 基因組學及在HCC 診療中的應用

1986 年基因組學的概念首次被提出，即對所有基因進行做圖、定位、核苷酸序列分析和功能分析，從而獲取一個生物體所有遺傳信息[16]。

HCC 發(fā)生的根本原因在于基因表達發(fā)生了異常，基因分析可以早期發(fā)現(xiàn)異常變化的基因。有研究[17]已經對數(shù)千例HCC 病例進行了基因測序，并且已經找到了幾類高頻驅動基因，主要包括β 連環(huán)蛋白信號轉導通路相關基因、細胞周期信號轉導通路相關基因、細胞外調節(jié)通路相關基因、端粒逆轉錄酶和端粒維持相關基因、染色質調節(jié)相關基因以及一些少見驅動基因，例如肝代謝相關基因、感染相關基因及氧化性應激相關基因等。HCC 發(fā)生基因突變主要受結構變異、基因融合、拷貝數(shù)變化以及病毒融合等因素的影響，突變特征主要包括表型1、4、16、22 和 24，它們分別與細胞衰老、吸煙、飲酒、馬兜鈴酸和毒素相關[18]。綜上，基因組學可以在微觀層面解釋HCC 的發(fā)生發(fā)展過程。

Omar 等[19]對乙肝相關HCC 的核糖核酸進行微陣列分析、多重聚合酶鏈反應的驗證和單因素分析，結果顯示由人去唾液酸糖蛋白受體2、微型染色體維持蛋白7、脯氨酸絲氨酸蘇氨酸性磷酸酶結合蛋白1、胞裂蛋白2、凝聚蛋白和轉運RNA 異戊基轉移酶1 基因組成的模型預測乙肝相關早期HCC 的敏感度、特異度分別達70%和92%。血管內皮生長因子 A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）是HCC 的一個潛在靶標，使用索拉菲尼治療VEGFA 擴增的HCC 病人生存率顯著提高，染色體6p21 的VEGFA 基因和染色體11q13 的周期蛋白D1 基因，以及成纖維細胞生長因子2、4、19 基因可預測索拉菲尼應答情況[20]。有文獻[21]報道至少有28%的HCC 病人，其病變可以用美國食品和藥物管理局（FDA）批準的藥物靶向治療，86%病人的HCC突變是Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗藥物可治療的；以人表皮生長因子受體、肝細胞生長因子受體、原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶或原癌基因人類表皮生長因子受體2 擴增為靶標的激酶抑制劑對20%~30%的HCC 病人可能有效[22]，阿拉西替尼對出現(xiàn)極光激酶A 擴增的HCC 可能有效[23]。目前，基因組學在HCC的應用大多處于研究或待驗證階段，尚有很大的探索空間。

3 影像基因組學及在HCC 診療中的應用

2003 年歐洲放射治療與腫瘤學會上首次提出影像基因組學[24]的概念，即將病灶的影像特征和基因關聯(lián)起來，從而實現(xiàn)對疾病的危險分層、早期診斷、選擇最佳治療方法以及對病變療效和預后進行評估。影像組學興起之后，影像組學表型亦被納入影像特征內，主要步驟包括：①獲取原始圖像并識別病灶ROI；②對ROI 內病灶進行分割；③提取傳統(tǒng)影像特征；④將影像特征與基因組學關聯(lián)建立模型；⑤將模型用于臨床疾病的無創(chuàng)精準診療[25]。

Segal 等[26]于 2007 年首次提出 HCC 基因表達異常與CT 增強影像特征相關的假設，研究結果表明28 個CT 影像特征可以準確預測78%的基因表達譜?；贑T 增強掃描和MVI 相關基因構建的影像基因組學生物標志物術前預測HCC MVI 的準確度、敏感度和特異度分別達89%、76%和94%，生存分析顯示影像基因組學生物標志物陽性的病人總體生存率更低，3 年復發(fā)率更高[27]。CT 影像上HCC病灶邊緣評分高提示阿霉素抵抗相關基因轉錄表達，阿霉素治療的抵抗增強[28]。HCC 在 CT 或 MRI 影像上表現(xiàn)為腫瘤浸潤、馬賽克征及大血管侵犯提示肝癌的侵襲性基因表達[29]。HCC 病人在接受MRI 檢查時擴散加權成像（DWI）上高對比噪聲比、表觀擴散系數(shù)（ADC）圖的高ADC 值、肝膽期影像的低對比噪聲比和高強化率提示HCC 出現(xiàn)β 連環(huán)蛋白基因突變，腫瘤分化程度較高[30]?；贑T 增強影像特征的模型可以預測HCC 病人載脂蛋白B、膠原蛋白Ⅺα1 和X 連鎖的核蛋白基因發(fā)生突變的情況，準確度分別達76.7%、71.7%和76.5%[31]。LI-RADS 影像特征與等位基因失衡的比例呈正相關，LI-RADS 分級越高，等位基因失衡的比例越高[32]。綜上，影像組學表型特征與HCC 的生物學特征密切相關，利用影像表型特征無創(chuàng)重復解碼HCC 的基因異常是有可能實現(xiàn)的。

4 小結與展望

盡管利用影像組學對HCC 診療已有大量研究報道，但其仍屬新興領域，尚存在許多不足，主要包括以下4 方面：①研究缺乏前瞻性設計；②研究缺乏驗證；③無法實現(xiàn)科研數(shù)據(jù)的開放訪問；④缺乏成本效益的分析。然而，早期影像組學的不斷探索表明影像組學在HCC 的應用是世界關注的熱點，而且為將來以HCC 為中心的影像組學進一步深入研究奠定了基礎。在精準醫(yī)療的大背景下，分子病理領域發(fā)展迅速，鑒定腫瘤基因組成的需求逐漸增加，傳統(tǒng)放射學已經無法滿足臨床需求，因此影像基因組學是精準醫(yī)學發(fā)展的方向。隨著研究樣本量的不斷積累以及人工智能網(wǎng)絡的快速發(fā)展，將來影像組學有可能為醫(yī)生對病人實施個性化治療提供幫助，替代活檢或作為其重要的補充手段，開發(fā)新的預后生物學標記。