李娟，周佳

(1.甘肅省酒泉市人民醫(yī)院藥劑科，酒泉 735000；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院藥學部，上海 200082)

近年來，兒童高血壓發(fā)病率越來越高，其中以繼發(fā)性高血壓常見，又以腎臟疾病為主要病因[1]。兒童高血壓在降壓藥物使用方面資料有限，藥師如何根據血壓變化結合降壓治療不同階段的病情，采取有針對性的藥學監(jiān)護，已成為兒科臨床藥師面臨的挑戰(zhàn)之一。筆者結合1例狼瘡性腎炎伴高血壓患兒的治療過程，以臨床藥師在兒童高血壓治療中可開展的藥學服務為切入點，分析兒童降壓治療各方面的合理性，為協(xié)助兒科臨床醫(yī)生優(yōu)化兒童降壓治療方案提供參考。

1 病例概況

患兒，男，11歲，體質量55 kg，身高157 cm，體質量指數22.31 kg·(m2)-1。2018年9月24日無明顯誘因出現反復嘔吐，吐后食納精神差，伴頭痛(前額持續(xù)性痛)，3 d后出現眼瞼水腫，晨起為著，逐漸波及軀干和四肢，伴尿量減少，后出現腹瀉，未治療。2018年10月4日就診于當地醫(yī)院，尿常規(guī)提示：隱血(3+)，尿蛋白(2+)，白蛋白23.3 g·L-1，當天轉至江西省兒童醫(yī)院，住院期間各項檢查變化如下：血壓147/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，予口服硝苯地平片降血壓(15 mg，tid)，之后血壓波動在(120～130)/(60～80) mmHg，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)77 mm·h-1，尿蛋白、尿紅細胞持續(xù)陽性，24 h尿蛋白定量57～74 mg· kg-1· d-1，白蛋白進行性下降，由21.50 g·L-1降到18.7 g·L-1，肌酐逐漸升高，由74 μmol·L-1升到90.3 μmol·L-1，補體水平C3由0.18 g·L-1降到0.15 g·L-1、C4由0.05 g·L-1降到0.022 g·L-1。10月9日抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)譜12項提示：抗組蛋白抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核小體抗體均為陽性，結合癥狀及自身免疫抗體結果，考慮可能為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎。當日完善腎穿刺活檢?；純撼霈F反復發(fā)熱(38.4 ℃)，且水腫無明顯改善，尿量偏少(1000～1200 mL·d-1)，呈茶色，尿中見泡沫。2018年10月11日血常規(guī)提示白細胞(WBC)3.31×109·L-1，血小板109×109·L-1，凝血常規(guī)異常(D-二聚體13.49 mg·L-1，纖維蛋白原4.07 g·L-1)；2018年10月14日腎活檢結果提示：毛細血管內增生性狼瘡性腎炎(Ⅳ，G/A)，遂轉至上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院腎內科。

入院體檢：體溫(T)38.7 ℃，脈搏(P)103次·min-1，呼吸(R)23次·min-1，血壓115/70 mmHg，發(fā)育、營養(yǎng)良好；顏面頰部見少許紅色皮疹，雙下肢可見少許陳舊性皮疹，全身輕度凹陷性水腫?？谇火つた梢姖儯薀o充血，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯啰音。四肢關節(jié)無畸形，雙踝關節(jié)疼痛。臨床診斷為：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎(Ⅳ，腎病綜合征型，SLEDAI評分24分)、高血壓、腎功能不全。

2 治療經過

2018年10月15日開始給予硝苯地平片(15 mg，tid)聯(lián)合氯沙坦鉀片(50 mg，qd)降壓、降尿蛋白，呋塞米注射液(20 mg，q12 h)利尿消腫，白蛋白支持治療。在免疫抑制治療(羥氯喹片、甲潑尼龍琥珀酸鈉大劑量沖擊)的基礎上，尿蛋白與24 h尿微量蛋白仍持續(xù)陽性，2018年10月19日患兒血壓133/74 mmHg，藥師建議可將氯沙坦鉀加量(100 mg，qd)；2018年10月21日患兒血鉀低(2.7 mmol·L-1)，尿量仍偏少，血壓132/73 mmHg，藥師建議加用保鉀利尿藥螺內酯(20 mg，q12 h)，同時給予氯化鉀片(0.5 g，q12 h)；2018年10月23日(10：00)患兒出現劇烈頭疼、腹痛，噴射狀嘔吐，尿少(400 mL/12 h)，血壓急劇升高(158/78 mmHg)，轉入重癥監(jiān)護室(intensive care unit，ICU)。降壓方案調整為：硝苯地平片換為氨氯地平片(5 mg，q12 h)，同時靜脈泵入注射用硝普鈉(150 mg)聯(lián)合降壓，利尿藥呋塞米加量(30 mg，q8h)，血鉀恢復正常(4.1 mmol ·L-1)，停用螺內酯及氯化鉀片，當晚血壓126/65 mmHg，之后2 d血壓相對平穩(wěn)?；純耗I炎控制不佳(尿蛋白仍為陽性、抗ANA抗體滴度翻倍等)，于2018年10月25日給予糖皮質激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療；2018年10月26日夜間血壓一過性升高，為156/78 mmHg，藥師建議可調整降壓方案：氨氯地平5 mg，qd，睡前加用2.5 mg，血壓平穩(wěn)(140/70 mmHg)，2 d(2018年10月28日)后，以5 mg，qd維持，同時停用呋塞米，換為氫氯噻嗪片(25 mg，q8h)。整個治療過程中硝普鈉的劑量以及輸注速率根據血壓變化隨時調整，血壓始終平穩(wěn)，為(125～128)/(71～72) mmHg，于2018年10月29日停用。隨后轉入腎內科繼續(xù)上述降壓方案治療，2周后患兒頭痛癥狀消失，血壓穩(wěn)定，尿蛋白(+)，尿量可，無水腫，癥狀好轉后出院口服藥物(羥氯喹片、醋酸潑尼松片、氯沙坦鉀、氨氯地平片、氫氯噻嗪片等)繼續(xù)治療。

3 降壓治療策略分析

3.1兒童血壓的相關因素 兒童血壓與年齡、性別以及身高有關，其高血壓的定義及分級方法國內外均采用百分位法：即3次或以上非同日平均收縮壓(SDP)和(或)舒張壓(DBP)≥同性別、年齡及身高的兒童血壓的第95百分位數(P95)，其中SBP和(或)DBP>P99+5 mmHg，屬于2級高血壓[2]。2016年《歐洲高血壓協(xié)會高血壓指南》[3]詳細列出了各個年齡、性別人群血壓的P90、P95、P99，但對于臨床醫(yī)師和藥師來說，該數據過于龐大和復雜，建議參考以年齡換算界定值法[4]。本例患兒血壓的P90、P95、P99數值分別為120/78，125/82，130/90 mmHg。

3.2降壓藥物啟用時機 兒童及青少年高血壓啟動藥物治療的時機如下[5]：2級高血壓病、癥狀性高血壓、繼發(fā)性高血壓、高血壓性靶器官損傷及合并糖尿病、堅持非藥物治療6個月血壓無下降趨勢、高血壓危象控制后不能祛除病因者。對于繼發(fā)性高血壓兒童，建議在糾正基礎病因治療的基礎上，同時開始降壓藥物治療和生活方式干預[6]。

本例患兒入院前3次非同日血壓的平均值為136/78 mmHg，屬于2級高血壓，高血壓是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的并發(fā)癥，也是CKD進展的關鍵因素；控制高血壓可以延緩CKD的進展，保護腎功能，降低心血管事件的發(fā)生風險[7]。根據患兒前期癥狀(頭痛、頭暈、水腫、蛋白尿)與并發(fā)癥(狼瘡性腎炎)，應在控制狼瘡、免疫抑制治療的情況下，立即使用降壓藥物干預。

3.3降壓目標 無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性高血壓，最終降壓目標是將血壓控制在P95以下；對合并腎臟病、糖尿病或出現靶器官損傷時，應降至P90以下，以減少對靶器官的損傷，降低遠期心血管病發(fā)病率；對于CKD，尤其存在蛋白尿者，建議血壓控制在P50以下[8]。該患兒最終的降壓目標應為<117/75 mmHg。

3.4給藥途徑 高血壓初始治療的給藥途徑需根據血壓以及臨床癥狀的嚴重程度分級，個體化選擇口服或靜脈用藥：對于合并器官受累及臨床癥狀嚴重，且初始血壓高于P99者需考慮靜脈用藥[9]。患兒入院當天血壓為115/70 mmHg，未超過P99，可給予口服藥物治療。

3.5降壓治療方案分析

3.5.1初始降壓方案分析 腎性高血壓往往需要聯(lián)合使用2種或以上降壓藥物，且2017年《高血壓合理用藥指南(第2版)》[6]指出：血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體抑制劑(ACEI/ARB)類和鈣通道阻滯劑(CCB)類藥物在標準劑量下較少發(fā)生不良反應，通常作為首選的兒童抗高血壓藥物。該患兒初始降壓方案為：硝苯地平片(15 mg，q8h)聯(lián)合氯沙坦鉀(50 mg，qd)，首先從聯(lián)合用藥及聯(lián)用的藥物種類上來說是合理的。

其次，由于硝苯地平片降壓效應較劇烈，有低血壓風險以及可能出現反跳性高血壓[2]，國外指南不推薦其作為兒童降壓治療一線品種，同時，藥師認為患兒初始血壓處于正常范圍P50(115/70 mmHg)，且入院后無頭痛、頭暈癥狀，不需要立即將血壓降到更低，故可以考慮換用長效的CCB類藥物更好，如硝苯地平緩釋片及氨氯地平片等，其中氨氯地平具有起效平緩、作用平穩(wěn)、持續(xù)時間久、抗高血壓谷峰比值高，血壓波動小，患者耐受性好，依從性高的特點，對兒童高血壓有持續(xù)治療作用且無明顯不良反應[10]。

根據《中國腎性高血壓管理指南》[8]：對于CKD患者出現蛋白尿后，推薦ACEI/ARB作為優(yōu)選降壓藥物，因在有效降壓的同時還可減少蛋白尿[11]。在降壓和保護心血管方面兩種藥有相似之處，但ARB直接作用于血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體，避免了AngⅡ“逃逸現象”，具有較好的降壓效果[6]；臨床實踐證明：大多數青少年難以耐受ACEI類，因其干咳及血管神經性水腫等發(fā)生率遠高于ARB類[12]，所以初始治療選用ARB類更優(yōu)，但需注意監(jiān)測腎功能：當肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)<30 mL· min-1時不推薦使用ARB類藥物，還應警惕高血鉀。該患兒初始Ccr為84.62 mL·min-1，可以使用氯沙坦。

第三、兒童使用降壓藥物的劑量一般采用升階梯療法，小劑量起始，逐步遞增，一項Meta分析證明：當給藥劑量為最大劑量的1/4～1/2即可達到70%～90%的單品種最大降壓效應[8]。用于降壓時氯沙坦初始劑量約0.7 mg· kg-1· d-1，用于降尿蛋白的初始劑量0.4～0.8 mg·kg-1·d-1[13]。該患兒為2級高血壓，且尿蛋白陽性，24 h尿蛋白定量2460.25 mg，故在初始聯(lián)合方案中使用氯沙坦鉀50 mg，qd(0.9 mg·kg-1·d-1)降壓降尿蛋白，藥師認為劑量合適。

3.5.2降壓治療方案的調整 2018年10月16日患兒白蛋白20.8 g ·L-1，全身水腫改善不明顯，在免疫抑制治療的同時，補充人血白蛋白25 g·d-1。白蛋白可提高血管內膠體滲透壓，從而避免血容量減少，聯(lián)合用利尿藥可有助于減輕水腫程度[14]?；純喝硭[明顯，需要考慮其腸壁亦處于水腫狀態(tài)從而影響口服利尿藥的吸收，因此給予靜脈利尿藥。綜合考慮后給予呋塞米20 mg，q12 h(0.73 mg· kg-1· d-1)，靜脈滴注，劑量在初始推薦的0.5～2 mg· kg-1· d-1范圍內。使用時應注意監(jiān)測血尿素氮(BUN)水平及防止低血鉀。

2018年10月19日血壓升高(133/74 mmHg)，尿蛋白(1500 mg·L-1)和24 h尿蛋白定量(1009.585 mg)較前下降，藥師建議將氯沙坦鉀加量至100 mg，qd。從降壓的角度來說，大多數藥物的降壓效應在1～2周穩(wěn)定，故在無不良反應的情況下，若血壓>P90持續(xù)1周，可增加劑量；對于降尿蛋白方面，有資料顯示ACEI或ARB最強的抗蛋白尿作用見于治療4周后[15]，另有文獻指出[13]：同時存在高血壓和尿蛋白的患兒，在使用氯沙坦隨訪的前3個月內，即使血壓得到控制，若尿蛋白降低未超過50%，也應增加劑量，最終的平均日劑量為1 mg·kg-1·d-1。該患兒尿蛋白定量下降大于50%，降尿蛋白療效顯著，但在三聯(lián)降壓藥物使用4 d后血壓仍>P99，首先可能與狼瘡性腎炎的病情進展有關；其次，由于氯沙坦的蛋白結合率≥99%，而患兒長時間尿蛋白陽性、白蛋白水平低，導致氯沙坦鉀游離濃度高，短時間內藥效增強，但不能長時間發(fā)揮降壓作用，故可增加劑量進一步降壓。氯沙坦用于兒童降壓的最大劑量1.4 mg·kg-1·d-1，不超過100 mg· d-1，故此時加量合理。

2018年10月21日患兒血鉀低(2.7 mmol· L-1)，尿量仍偏少，藥師建議加用保鉀利尿藥螺內酯(20 mg，q12 h)，同時給予氯化鉀片(0.5 g，q12 h)，2 d后血鉀恢復正常(4.1 mmol· L-1)停用。治療期間血壓波動在(124～132)/(70～71) mmHg。2018年10月23日10：00患兒出現劇烈頭疼、腹痛，噴射狀嘔吐，尿少(400 mL/12 h)，血壓急劇升高(158/78 mmHg)，臨床高血壓急癥、狼瘡危象、狼瘡性腦病轉入ICU。

3.5.3高血壓急癥治療方案分析 高血壓急癥是指高血壓患者在某些誘因作用下，血壓突然和顯著升高，同時伴有威脅生命的臨床癥狀或者重要靶器官(心、腦、腎等)功能急性損傷的臨床綜合征。本例患兒出現高血壓急癥的原因可能有：①狼瘡控制不佳，前期血壓有回升；②與患兒本身焦慮、緊張的情緒可能有關；③糖皮質激素引起的血壓升高也不能排除，但糖皮質激素不能停用。所以此時在ICU治療要點是積極糾正高血壓急癥，盡快降壓，緩解腦部癥狀。需緊急通過靜脈給藥來降壓[16]。

兒童常用的靜脈降壓藥物有尼卡地平、拉貝洛爾和硝普鈉。由于患兒腎功能不全(肌酐179.4 mmol ·L-1，Ccr 42.49 mL· min-1)，使用硝普鈉可能會增加氰化物中毒風險，宜用拉貝洛爾和尼卡地平[17]，由于醫(yī)院沒有上述兩種藥物，最終選擇硝普鈉。硝普鈉起效迅速，作用維持時間短，對光敏感，采用避光持續(xù)泵入給藥；研究顯示，當硝普鈉泵入速度≥2 μg·kg-1·min-1，就會有氰化物增加的危險，當以10 μg·kg-1·min-1連續(xù)給藥超過10 min，或以≥3 μg·kg-1·min-1連續(xù)用藥超過3～4 d，風險大大增加[18]。故為避免或減少氰化物中毒風險及其他不良反應，藥師建議以小劑量0.25～0.5 μg·kg-1·min-1起始，臨床接受建議。

對于容量負荷過重的患者還需聯(lián)用利尿藥才能獲得最大的降壓效果，但對這類患者絕不能單獨用利尿藥，在聯(lián)合降壓效果不理想時，增加利尿藥劑量是主要手段。兒童使用呋塞米的最大日劑量為6 mg·kg-1。故在當日12：00時在靜脈泵入硝普鈉的基礎上，呋塞米加量至30 mg，q8h(4.3 mg·kg-1·d-1)，處理高血壓急癥合理。

在治療高血壓急癥開始8 h內，血壓降幅不能超過總計劃降壓值的25%，否則可能引發(fā)不可逆性靶器官損傷[19]。所以需頻繁監(jiān)測血壓，根據血壓狀態(tài)，每5～10 min上調1次硝普鈉輸注速度，每次0.1～0.25 μg·kg-1·min-1，最大不超過2 μg·kg-1·min-1?；純寒斖?2：00血壓126/75 mmHg。該患兒高血壓急癥治療的選藥以及降壓策略均合理。

高血壓急癥的治療與管理同樣重要，在積極使用靜脈藥物快速降壓的同時，也要考慮盡早改用口服藥物替代[20]?？诜盟帒罁唧w藥物起效時間與靜脈用藥在一定時間內重疊使用，而不應等待靜脈用藥撤除后才開始應用。

藥師認為前期硝苯地平片在轉入ICU當天未使用，在靜脈降壓藥物使用的情況下，口服降壓藥物可選用長效且降壓效果平穩(wěn)的氨氯地平片，對于兒童其劑量為0.06～0.3 mg·kg-1·d-1，范圍較大，但臨床實踐證明：<6歲患兒起始劑量至少0.15 mg·kg-1·d-1；6～12歲：(0.16±0.12) mg·kg-1·d-1，或以2.5 mg或5 mg，qd。臨床醫(yī)師接受建議起始氨氯地平片(5 mg，qd)口服。2018年10月24日血壓正常，硝普鈉劑量減為100 mg。由于患兒狼瘡控制不佳(尿蛋白仍為陽性、抗ANA抗體滴度翻倍等)，于2018年10月25日給予甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療，夜間血壓高至156/78 mmHg，藥師建議可在睡前加用氨氯地平片2.5 mg，血壓平穩(wěn)2 d后即2018年10月28日以5 mg，qd維持，同時硝普鈉劑量減至50 mg，整個治療過程中硝普鈉輸注速率隨血壓變化隨時調整。

2018年10月29日血壓平穩(wěn)已3 d，最終穩(wěn)定P95以下，達到高血壓急癥的治療目標，且未再出現頭痛、嘔吐，停用靜脈硝普鈉，同時藥師建議可將靜脈呋塞米改為氫氯噻嗪口服。由于氫氯噻嗪必須進入腎小管腔內才能發(fā)揮作用，故Ccr<30 mL·min-1時無效，患兒此時血肌酐為123.7 mmol· L-1，Ccr為61.77 mL·min-1，可以選用；氫氯噻嗪的降壓療效不呈劑量依賴性[21]，臨床常使用的有效劑量約0.75 mg·kg-1·d-1，故建議給予氫氯噻嗪片25 mg，q12 h，臨床醫(yī)師接受。

2018年10月30日血壓仍平穩(wěn)(125/72 mmHg)，無頭痛、嘔吐等癥狀，尿量較前改善，轉入腎內科繼續(xù)治療。降壓方案為：氨氯地平片(5 mg，qd)+氯沙坦鉀片(100 mg，qd)+氫氯噻嗪片(25 mg，q12 h)聯(lián)合降壓，治療2周后患兒病情好轉，出院口服藥物繼續(xù)治療。

3.6降壓藥物使用療程 該患兒為狼瘡性腎炎繼發(fā)高血壓，無法徹底消除病因，故在出院以后仍需降壓藥物配合生活方式干預降壓，如：規(guī)律鍛煉并限制久坐(2 h以內)；低鹽低脂飲食：8歲以上兒童，將鈉攝入量降至1.5 g·d-1，相當于將氯化鈉攝入量降至3.8 g·d-1，同時多攝入新鮮水果蔬菜等[22]。降壓藥及利尿藥早上服用，服用后不要迅速起身，防止暈倒。在狼瘡穩(wěn)定，無高血壓相關癥狀，血壓監(jiān)測平穩(wěn)時，若尿蛋白轉陰，可先嘗試停用氯沙坦鉀，繼續(xù)口服氨氯地平和氫氯噻嗪，并積極監(jiān)測血壓變化。至于之后的用藥方案及療程，需根據患兒整體狀態(tài)并在專科醫(yī)生的評估之下決定，切不可自行減量及停藥，并積極監(jiān)測血壓及尿量變化。另外，患兒應避免去人群密集地，預防感染。

4 結束語

該患兒在經過糖皮質激素和環(huán)磷酰胺治療后，狼瘡活動度得到了一定控制。且在降壓藥物治療下，血壓平穩(wěn)在P95以下。通過參與本例狼瘡性腎炎合并高血壓患兒的降壓治療，臨床藥師在兒童高血壓的治療中，可以從以下角度提供專業(yè)的藥學監(jiān)護：①明確高血壓的分級后，確定降壓藥物啟用時機；繼而確定給藥途徑，后續(xù)根據降壓藥物不同品種之間特點，結合患兒的具體病情，將藥理學、生理病理學等知識結合起來，在具體降壓藥物的使用細節(jié)方面(品種選擇、藥物劑量、不良反應)予以充分的信息支持及個體化制定或建議給藥方案；②在高血壓急癥時，把握靜脈降壓的節(jié)奏和轉口服的時間，積極參與臨床高血壓急癥的管理。藥師可通過上述活動，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂、優(yōu)化降壓治療方案，從而為患者帶來優(yōu)質的醫(yī)療服務。