陳雨，龐皓玥，方雪妮，王丹，周天，胡凱文

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科，北京 100078)

2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報告顯示，全年肺癌發(fā)病共2 093 876例，占惡性腫瘤發(fā)病總?cè)藬?shù)的11.8%，因肺癌死亡患者1 761 007例，死亡率為18.4%，肺癌仍是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。其中，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占所有肺癌患者的85%，且因肺癌早期并無明顯癥狀，約75%的NSCLC患者確診時已為晚期，無法進(jìn)行根治性手術(shù)切除治療[2]。雖然靶向、免疫治療近年來發(fā)展迅速[3]，但亞洲僅有約一半的肺癌患者攜帶表皮生長因子受體突變，而歐美人群比例更低，仍有大量患者不適宜接受此類治療。其次，免疫治療對未篩選人群的整體有效率一般不足20%，且面臨皮疹、耐藥甚至超進(jìn)展的風(fēng)險，并不適用于所有患者，所以化療仍是晚期NSCLC最主要的治療模式[4-6]。

研究指出NSCLC的一線化療總有效率僅為25%～35%，中位生存期僅為8～12個月，而二線化療總有效率不足10%[7-8]。此外，化療的不良反應(yīng)可顯著降低患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致大量患者在一線化療失敗后拒絕二線化療，但此類患者若無進(jìn)一步治療，中位生存期只有3～5個月[9]。因此，有必要為一線化療失敗的晚期NSCLC患者尋找一種更為合適的治療方案。中醫(yī)理論體系指導(dǎo)的辨證論治與現(xiàn)代醫(yī)療設(shè)備相結(jié)合的綜合治療模式，既遵循中醫(yī)“熱者寒之”理論以微創(chuàng)冷消融局部打擊腫瘤，迅速減輕腫瘤負(fù)荷以改善患者癥狀，也可以為患者辨證論治提供個體化診療方案，從而改善西醫(yī)治療一線化療失敗后晚期NSCLC療效不佳或不良反應(yīng)明顯的現(xiàn)狀[10-12]?，F(xiàn)就一線化療失敗后晚期NSCLC的治療進(jìn)展予以綜述。

1 一線化療失敗后晚期NSCLC的靶向治療

近年來靶向治療發(fā)展迅速，成為晚期NSCLC患者一線化療失敗后的首選治療方案，且針對靶向基因突變陽性的晚期NSCLC患者，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南也將靶向治療推薦為一級治療方案。

1.1有基因突變的晚期NSCLC的靶向治療 目前已有多項(xiàng)研究表明，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑類藥物用作二線治療方案在表皮生長因子受體突變陽性的患者中獲得較明顯療效。丹麥一項(xiàng)針對488例晚期NSCLC患者的臨床研究顯示，表皮生長因子受體突變陽性的晚期NSCLC患者二線應(yīng)用厄洛替尼中位生存期為12.1個月，具有明顯生存獲益[13]。馬建欣等[14]使用厄洛替尼治療63例表皮生長因子突變型的老年NSCLC患者，結(jié)果顯示總緩解率及總控制率分別為33.3%和61.9%，中位生存期約17個月，獲益明顯。靶向治療在靶基因突變的肺癌患者中療效顯著，而在無基因突變?nèi)巳褐械寞熜t值得進(jìn)一步研究。

1.2無基因突變的晚期NSCLC的靶向治療 對于未明確基因突變的患者，也可嘗試使用靶向治療。Germonpré等[15]對57例一線培美曲塞化療失敗的晚期NSCLC患者給予厄洛替尼治療，結(jié)果顯示疾病控制率為34.6%，1年生存率為28%，中位總生存期為5.8個月。田素萍等[16]通過前瞻性隨機(jī)對照研究納入96例放化療失敗的晚期NSCLC患者，分別予以吉非替尼靶向治療(靶向組)和多西他賽二線化療(化療組)，結(jié)果顯示，靶向組1、2、3年生存率均明顯高于化療組，且靶向組的癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19片段抗原及基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平明顯低于化療組。齊倩等[17]將60例一線及二線化療失敗的晚期NSCLC患者隨機(jī)分為兩組，常規(guī)組采用常規(guī)支持治療，觀察組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上采用阿帕替尼治療，結(jié)果顯示觀察組患者1、2年存活率明顯高于常規(guī)組，但觀察組患者口腔炎、高血壓、眩暈等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于常規(guī)組，使用過程中需密切觀察。李艷芳[18]為研究吉非替尼對化療失敗后肺癌患者的療效，將76例化療失敗后的晚期NSCLC患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組38例，分別給予多西紫杉醇及吉非替尼治療，觀察組疾病緩解率為63.16%，高于對照組的39.47%，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組。趙富麗等[19]對19例一線化療失敗的晚期NSCLC患者給予厄洛替尼治療，結(jié)果患者無進(jìn)展生存期為6.1個月，中位生存期為11.3個月，并可減輕患者咳嗽、胸悶、胸痛等癥狀。有個案報道指出，1例一線化療失敗后的野生型表皮生長因子受體晚期肺腺癌患者采用厄洛替尼治療，結(jié)果腫瘤體積逐漸縮小并最終消失[20]。因基因檢測費(fèi)用昂貴，部分患者未行檢查，靶基因突變情況不明，但并不意味著患者無靶基因突變，此時仍可嘗試使用靶向治療。

1.3靶向治療的臨床局限 然而，在未行基因檢測的情況下，靶向治療并非總能獲益。張洪濤等[21]通過隨機(jī)對照試驗(yàn)對吉非替尼治療鉑類化療失敗的中晚期NSCLC的療效進(jìn)行評價，分別給予患者吉非替尼靶向治療和培美曲塞二線化療，結(jié)果得出兩種治療方案療效相當(dāng)，吉非替尼僅在不良反應(yīng)發(fā)生率方面稍低于培美曲塞。也有學(xué)者指出，一線化療失敗后晚期NSCLC患者采用培美曲塞二線化療的療效優(yōu)于吉非替尼，總生存期長于吉非替尼，客觀有效率和疾病控制率均高于吉非替尼[22]。因靶向治療的療效取決于患者靶基因突變程度，因此對未行基因檢測的肺癌患者，其療效可能因基因突變情況而出現(xiàn)明顯差異。此外，靶向治療還面臨耐藥的問題，接受靶向治療的患者大多在1年內(nèi)產(chǎn)生耐藥，后期藥效逐漸減弱。綜上所述，靶向治療一線化療失敗后的晚期NSCLC雖可能獲得一定療效，但存在對優(yōu)勢療效對象有選擇性、無法廣泛應(yīng)用以及費(fèi)用昂貴等弊端，而且因耐藥性導(dǎo)致療效亦會隨著時間的推移而減弱，尚無法長期穩(wěn)定應(yīng)用于所有患者，有必要為此類患者尋求適應(yīng)范圍廣泛且療效更穩(wěn)定的治療模式。

2 一線化療失敗后晚期NSCLC的免疫治療

近年來，晚期肺癌的免疫治療在臨床上取得了一系列突破，2017年美國食品藥品管理局已批準(zhǔn)派姆單抗、納武利尤單抗與阿特珠單抗用于一線化療失敗的晚期NSCLC患者的治療，且2020年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南也將度伐利尤單抗推薦為ⅠA類證據(jù)[23-24]。

2.1免疫治療的臨床療效 隨著免疫學(xué)研究的不斷深入，腫瘤的發(fā)病機(jī)制已逐漸闡明，腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)程序性死亡受體配體1與T細(xì)胞表面程序性死亡受體結(jié)合而發(fā)生的適應(yīng)性免疫逃逸，是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要過程，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑則可以通過改變免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的固有聯(lián)系使腫瘤細(xì)胞微環(huán)境發(fā)生變化，激發(fā)機(jī)體免疫功能，借助自身免疫細(xì)胞來殺滅腫瘤，最終通過增強(qiáng)人體自身的免疫力達(dá)到抗腫瘤的目的。Herbst等[25]將1 034例一線化療失敗的晚期NSCLC患者分為派姆單抗低劑量組、高劑量組及多西他賽組，結(jié)果顯示3組患者無進(jìn)展生存期相當(dāng)，但免疫治療高、低劑量組中位生存期分別為12.7個月和10.4個月，均高于多西他賽組的8.5個月，具有明顯生存獲益。Borghaei等[26]與Brahmer等[27]分別通過582及272例的大樣本臨床觀察發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗治療一線化療后肺癌患者的中位生存期、無進(jìn)展生存期、客觀緩解率均明顯優(yōu)于多西他賽二線單藥化療，不良反應(yīng)發(fā)生率低于多西他賽二線單藥化療。鄭冬妮等[24]從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)行研究，通過建模分析得出納武利尤單抗對于一線化療失敗且程序性死亡受體配體1表達(dá)>1%的晚期NSCLC患者的成本效果優(yōu)于多西他賽，建議具有一定經(jīng)濟(jì)條件的程序性死亡受體配體1表達(dá)>1%的患者優(yōu)先考慮免疫治療。雖然腫瘤免疫治療方案有一定臨床療效，但這并不意味著所有肺癌患者均可獲益。

2.2免疫治療的臨床局限 近年來，免疫治療在晚期NSCLC的治療中取得了較大進(jìn)展，但有研究指出免疫治療對程序性死亡受體配體1表達(dá)陽性的晚期NSCLC患者客觀緩解率平均僅為29.6%，在未篩選人群中有效率通常低于20%[28-29]。而且免疫治療的療效常取決于患者免疫檢查點(diǎn)表達(dá)程度，數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗單藥治療程序性死亡受體配體1表達(dá)<1%、1%～49%、≥50%的NSCLC患者的有效率分別為10.7%、16.5%和 45.2%[29]。此外，有9%～29%的患者應(yīng)用免疫治療后非但無法從中受益，反而出現(xiàn)超進(jìn)展現(xiàn)象[30]。在臨床應(yīng)用方面，免疫治療無法適用于所有患者，且超進(jìn)展風(fēng)險阻礙了其廣泛應(yīng)用。

3 一線化療失敗后晚期NSCLC的中醫(yī)治療

中醫(yī)藥治療在晚期NSCLC中的研究主要體現(xiàn)在兩個方面：一類是中醫(yī)配合化療、靶向治療等，發(fā)揮輔助治療和減毒增效的作用；另一類是中醫(yī)治療作為治療手段的主體單獨(dú)應(yīng)用，改善患者癥狀、保證生活質(zhì)量。

3.1晚期NSCLC的中藥聯(lián)合化療 目前中醫(yī)藥治療一線化療失敗后NSCLC的研究較少，但在晚期NSCLC患者中的應(yīng)用較廣泛。近年來有多項(xiàng)研究指出中藥聯(lián)合化療治療晚期NSCLC在疾病控制率、生存期及生活質(zhì)量方面均明顯優(yōu)于單純化療[31-33]。孟冰琦[32]將188例晚期NSCLC患者隨機(jī)分為中藥組(62例)、化療組(60例)以及聯(lián)合治療組(66例)，分別參考2009年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)肺癌診斷治療指南、《肺癌中西醫(yī)綜合治療》及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》予以單純中藥、單純化療以及中藥聯(lián)合化療，觀察發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組疾病緩解率顯著高于中藥及化療組(27.27%比3.23%、21.67%)。李寧雁和鐘斯婷[33]通過隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中藥扶正抗癌湯(棉芪、花旗參、沙參、麥冬等)聯(lián)合吉西他濱+順鉑方案化療的疾病緩解率優(yōu)于單純GP化療組，且聯(lián)合治療組在中醫(yī)證候效果方面亦優(yōu)于單純化療組。中藥聯(lián)合化療作為治療晚期NSCLC最主要的方案，其療效已被廣泛認(rèn)可，但化療導(dǎo)致的細(xì)胞毒性仍給患者生活質(zhì)量造成顯著影響。

3.2晚期NSCLC的中藥聯(lián)合靶向治療 在中藥聯(lián)合靶向藥物方面，有多項(xiàng)研究通過系統(tǒng)評價得出中藥聯(lián)合靶向藥物可提高臨床療效、改善患者生活質(zhì)量，并減少皮疹及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生[34-35]。楊宗艷等[36]對老年晚期NSCLC患者分別行單純中藥治療(治療組，33例)和單藥化療(對照組，31例)，結(jié)果表明治療組的疾病緩解率顯著高于對照組(90.9%比67.7%)；治療組Karnofsky評分提高者達(dá)36.4%，僅有6.1%的患者出現(xiàn)評分下降，而對照組Karnofsky評分提高者僅占6.5%，評分下降者則高達(dá)38.7%。

在晚期NSCLC的臨床治療中，中醫(yī)藥多與其他藥物聯(lián)合使用，較少處于主導(dǎo)地位，但其對此類患者的臨床療效不可忽視。相反，中醫(yī)藥因特有的辨證論治法則，對不同患者均可予以個體化治療方案，在改善患者癥狀及提升生活質(zhì)量方面療效顯著，可廣泛用于所有患者。

4 一線化療失敗后晚期NSCLC的局部治療

關(guān)于晚期肺癌的臨床治療手段，內(nèi)科主要以化療、靶向及免疫治療為主；而外科方面則有介入、消融、離子植入治療等，其中介入栓塞治療常用于血供豐富的腫瘤(如肝癌、盆腔腫瘤)。隨著“精準(zhǔn)醫(yī)療”理念的不斷發(fā)展，消融與離子植入應(yīng)用愈加廣泛。Wang等[37]將53例一線化療后復(fù)發(fā)的NSCLC患者分為兩組，其中25例患者予以125I粒子植入治療，另外28例患者予以二線化療，半年后進(jìn)行療效評估，結(jié)果顯示粒子植入組疾病控制率明顯高于二線化療組(70.8%比42.3%)，且粒子植入組的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。Zhang等[38]發(fā)現(xiàn)對于一線化療后疾病進(jìn)展的晚期NSCLC患者在進(jìn)行二線化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合125I粒子植入治療可使患者的中位生存期由11.3個月延長至17.4個月，1年生存率由45.1%提高至68.7%，患者獲益明顯增加。Liu等[39]對83例一線化療后復(fù)發(fā)的NSCLC患者根據(jù)腫瘤位置分別予以125I粒子植入或微波消融治療，兩組患者的1年生存率超過96%，但也各有利弊，如微波消融的胸腔積液發(fā)生率較高以及125I粒子植入治療費(fèi)用較高等。上述兩種治療方案均存在樣本量較少、相關(guān)研究不足、患者基線不均衡等問題，有待進(jìn)一步完善。

5 小 結(jié)

隨著一線化療逐漸進(jìn)入瓶頸階段以及患者對治療期間生活質(zhì)量要求的不斷提高，二線化療已無法滿足臨床治療需求。靶向、免疫治療對符合其方案選擇性的患者有一定療效，但仍有大部分晚期NSCLC患者無法從中獲益。隨著微創(chuàng)治療的迅猛發(fā)展，射頻/微波消融、微創(chuàng)冷消融以及介入栓塞等治療技術(shù)使化療失敗的晚期肺癌患者亦有機(jī)會接受針對性強(qiáng)的高質(zhì)量治療，其中微創(chuàng)冷消融技術(shù)與中醫(yī)“熱者寒之”思想高度契合。

中醫(yī)藥治療晚期NSCLC的臨床療效已有報道，既可與現(xiàn)代治療方面聯(lián)合應(yīng)用以提升治療效果、減輕毒副作用，也可以辨證論治，為不適宜接受靶向、免疫治療的患者提供個體化治療方案。微創(chuàng)冷消融聯(lián)合中藥可看作中醫(yī)外治法與內(nèi)治法的有機(jī)結(jié)合，精準(zhǔn)高效打擊腫瘤與辨證調(diào)理改善體質(zhì)相輔相成。然而，該治療方案仍缺乏臨床療效以提升說服力，故應(yīng)開展一系列多中心、大樣本、嚴(yán)方案的隨機(jī)對照研究，以完備的研究基礎(chǔ)及優(yōu)質(zhì)的臨床療效使更多化療失敗的晚期肺癌患者從中受益。