李娜，王連成

(1.天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津 301617； 2.天津醫(yī)院康復(fù)科，天津 300211)

青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸(adolescent idiopathic scoliosis，AIS)是脊柱在冠狀面有側(cè)彎在水平面有旋轉(zhuǎn)的畸形，當站立位X線片Cobb角超過10°時即可診斷為脊柱側(cè)凸[1]。然而，其病因尚未明確。有文獻報道，AIS的發(fā)病率為1.0%～1.2%[2]。流行病學研究表明，女性的發(fā)病率高于男性，當Cobb角為10°～20°時，女性與男性的發(fā)病比例為1.3∶1；當Cobb角為20°～30°時，女性和男性發(fā)病比例為5.4∶1；當Cobb角>30°時，發(fā)病比例為7∶1[1]。脊柱側(cè)凸的患者通常會有外觀畸形的表現(xiàn)，如高低肩、腰背部隆起、兩側(cè)腰線不對稱，且由于脊柱兩側(cè)肌肉力量的不平衡還會出現(xiàn)腰背部疼痛[3]，這些均會降低青少年的生活質(zhì)量。AIS存在的主要問題為由于病因不明確，從而缺乏可靠的方法來預(yù)測其發(fā)生及進展的風險，最終可能導(dǎo)致頻繁的隨訪、X線檢查和不必要的支具治療。因此，進一步了解AIS的病因可能有助于識別有發(fā)病風險的個體，實現(xiàn)早診斷、早預(yù)防和早治療。目前的病因?qū)W研究顯示其發(fā)病機制非常復(fù)雜，可能為多因素。為解釋AIS的發(fā)病機制，人們提出了許多假說[4-5]?，F(xiàn)就AIS的病因研究現(xiàn)狀予以綜述，以期為臨床治療提供新方向。

1 遺傳因素

遺傳因素是AIS病因研究的重點，目前學者們對遺傳因素的研究多從家族研究入手。Wynne-Davies[6]通過家族研究發(fā)現(xiàn)，第一代AIS的發(fā)病率為7%，第二代為3.7%，第三代為1.6%，故認為AIS由常染色體顯性遺傳導(dǎo)致。有學者對美國波士頓AIS情況進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其三代親屬的發(fā)病率呈指數(shù)降低，并分析認為AIS的發(fā)病可能是多基因?qū)е拢噎h(huán)境起一定作用，從而影響了某些基因的表達[7]。由于AIS女性發(fā)病率較男性高，故推測X染色體遺傳的可能性較大，Justice等[8]的一項研究提供了X染色體上可能與AIS相關(guān)區(qū)域的證據(jù)。Watanabe等[9]的流行病學研究發(fā)現(xiàn)，母親有脊柱側(cè)彎的參與者患病的概率為其他人的1.5倍。而Ward等[10]的研究認為，AIS由多基因遺傳所致，否定了先前X染色體遺傳的假設(shè)。除家族研究外，學者們對雙胞胎也進行了廣泛研究。Weinstein等[11]對雙胞胎的基因進行研究發(fā)現(xiàn)，單卵雙胞胎的基因一致性為73%，異卵雙胞胎的一致性為36%，說明同卵雙胞胎之間具有更大的相似性，且會由于環(huán)境的差異而使表觀遺傳有差異，同時也說明AIS發(fā)病可能與基因有關(guān)。另有研究也發(fā)現(xiàn)，單卵雙胞胎的一致性較異卵雙胞胎更高，提示遺傳因素可能是脊柱側(cè)凸發(fā)生的一個重要原因[12]。胡星新等[13]報道了1例AIS雙胞胎姐妹在Cobb角大小、頂椎位置、主胸彎方向方面均具有很高的一致性，說明脊柱側(cè)凸的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)。

雖然目前AIS遺傳模式仍存在爭議，但有遺傳學研究支持AIS是一種多基因疾病，是多基因位點和環(huán)境相互作用的結(jié)果[10,14]。盡管目前并沒有完整的遺傳學理論來解釋AIS的發(fā)病機制，但對于有陽性家族史的兒童，應(yīng)密切隨訪，對于雙胞胎發(fā)病的情況也要足夠重視，應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。

2 內(nèi)分泌因素

AIS多出現(xiàn)于青春期快速生長的青少年，激素的分泌和調(diào)節(jié)與青少年的生長發(fā)育密切相關(guān)。因此，內(nèi)分泌因素也是AIS病因?qū)W研究的一大重點。

2.1褪黑素缺乏 目前，學者對褪黑素的研究主要從脊柱側(cè)凸模型建立、褪黑素水平和褪黑素信號通道異常三個方向進行。1994年，Machida等[15]首先成功建立了雞去松果體模型，切除松果體導(dǎo)致雞的脊柱變形產(chǎn)生類似AIS的情況，包括胸椎后凸減小、椎體旋轉(zhuǎn)和剃刀背等。因此，學者認為可以通過向肌肉植入松果體或腹膜內(nèi)注射褪黑素來預(yù)防脊柱側(cè)凸進展[15-16]。近年有學者通過向大鼠體內(nèi)注射褪黑素拮抗劑來誘導(dǎo)脊柱側(cè)凸模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有在注射褪黑素拮抗劑的雙足大鼠中才出現(xiàn)脊柱側(cè)凸，在四足大鼠中并沒有發(fā)生脊柱側(cè)凸，說明褪黑素缺乏不足以導(dǎo)致側(cè)凸的發(fā)生[17]。然而在靈長類動物的松果體切除模型中，經(jīng)過28個月的觀察發(fā)現(xiàn)，褪黑素雖然受到抑制但沒有出現(xiàn)脊柱側(cè)凸[18]?？梢姡瑢?dǎo)致低等動物脊柱側(cè)凸的病因可能不同于靈長類動物，在低等動物中的發(fā)現(xiàn)不一定能推斷出人類脊柱側(cè)凸的原因。

有學者發(fā)現(xiàn)，隨著Cobb角逐漸增大，AIS人群褪黑素水平顯著降低[19]。但學者們對于AIS患者的褪黑素水平與正常同齡人有差異的觀點并不十分認同,褪黑素缺乏在AIS病因或病理中的作用一直存在爭議。Suh等[20]通過對AIS患者和健康對照者的褪黑素水平進行研究發(fā)現(xiàn)，與年齡、性別匹配的正常同齡人相比，AIS患者褪黑素水平并無異常。因此，褪黑素缺乏是AIS病因的假說并未得到AIS患者數(shù)據(jù)支持。

此外，有研究者推測褪黑素信號活動的缺陷可能是導(dǎo)致AIS發(fā)病的原因之一，而不是褪黑素缺乏[21-22]。已有研究表明，褪黑素受體1B基因的基因多態(tài)性和異常蛋白表達與我國AIS的發(fā)生相關(guān)[21]。有學者提出，如果負責褪黑素胞外信號調(diào)節(jié)激酶激活的SPRY4基因在AIS患者細胞中表達異常，可能會出現(xiàn)與褪黑素缺乏類似的效果[23]。Chen等[24]研究發(fā)現(xiàn)，AIS患者間充質(zhì)干細胞中褪黑素信號通路功能障礙，可能是AIS患者生長過程中膜和軟骨內(nèi)成骨異常的重要原因。由此推斷，AIS患者成骨細胞中可能存在信號通路異常導(dǎo)致褪黑素在成骨中的正常功能不能表達，使其骨形成不足，表現(xiàn)為低骨量。目前，褪黑素信號通路異常與AIS的關(guān)系尚不明確，還需進一步研究證實。褪黑素在AIS發(fā)生及發(fā)展中的作用一直備受關(guān)注，隨著研究的日益深入，其作用機制逐漸明確，這為使用內(nèi)分泌藥物進行干預(yù)治療提供了可能。

2.2高雌激素水平 在脊柱側(cè)凸患者中，女性進展率高于男性，表明雌激素可能對AIS曲線進展有一定影響，并在其發(fā)生和發(fā)展中起作用。但雌激素在AIS發(fā)生及發(fā)展過程中的作用機制仍存在爭議，有學者將17β-雌二醇作用于非洲爪蟾發(fā)現(xiàn)，脊柱側(cè)凸發(fā)生率顯著增加[25]；也有學者利用雙足大鼠模型研究雌激素在AIS發(fā)病中的機制發(fā)現(xiàn)，雌激素顯著增加了青春期雙足大鼠脊柱側(cè)彎的發(fā)生率及側(cè)彎的嚴重程度[26]，提示雌激素可能是引起AIS的因素之一。而雌激素水平的降低似乎有助于控制雙足大鼠的脊柱側(cè)彎畸形，研究發(fā)現(xiàn)接受雷公藤甲素治療的大鼠脊柱側(cè)彎的發(fā)生率明顯低于雌激素水平較高大鼠，這個結(jié)果可能為預(yù)防和治療AIS提供新見解[26]。然而，Kulis等[27]報道脊柱側(cè)彎女性的血清雌激素水平低于對照者。Leboeuf等[28]研究認為，雌激素不是AIS的致病因素，但它可能與調(diào)節(jié)骨生長、生物力學和結(jié)構(gòu)的因素相互作用，進而影響脊柱側(cè)彎。因此，關(guān)于雌激素參與AIS發(fā)病的確切作用及機制仍有待進一步研究。

雌激素發(fā)揮生物學作用前需要與其受體結(jié)合，包括雌激素受體α和雌激素受體β。有學者認為，雌激素受體α的基因多態(tài)性與AIS密切相關(guān)[29]；但對AIS患者雌激素受體β基因中的rs1256120位點的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，rs1256120位點的多態(tài)性與側(cè)凸的發(fā)生無明顯相關(guān)性[30]。因此，有關(guān)雌激素受體基因的多態(tài)性與AIS的關(guān)系仍需更大樣本量的研究證實。

2.3高生長激素水平 脊柱側(cè)凸在青少年青春期進展最快，青春期女性體內(nèi)的生長激素水平升高[31]，由此推測生長激素可能與脊柱側(cè)凸的發(fā)生有關(guān)。在接受生長激素治療的患者中，出現(xiàn)了一些脊柱側(cè)彎顯著進展的病例[32]，但并沒有得到重復(fù)性驗證。Park等[33]對接受生長激素治療前出現(xiàn)脊柱側(cè)凸的患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，脊柱側(cè)凸進展與患者接受生長激素治療之間無明顯相關(guān)性。由于生長激素在血液中變化具有一定的時間周期,受年齡、性別影響,確定生長激素是否異常與AIS發(fā)生是否相關(guān)需設(shè)立嚴格的對照。目前，對于生長激素增加是引起AIS的發(fā)病因素或只是促發(fā)畸形加重因素的報道較少，未來仍需要更多高質(zhì)量的研究，這對于研究AIS的發(fā)病原因及AIS患者的治療有積極意義。

2.4高鈣調(diào)蛋白水平 鈣調(diào)蛋白是鈣結(jié)合受體蛋白，真核細胞實現(xiàn)功能和多種酶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)需要通過鈣調(diào)蛋白起作用。有學者通過對大鼠模型進行研究發(fā)現(xiàn)，血清鈣調(diào)蛋白水平較低組的側(cè)彎發(fā)生率低于血清鈣調(diào)蛋白水平較高組，但鈣調(diào)蛋白并不是導(dǎo)致側(cè)彎的主導(dǎo)因素[34]。Kindsfater等[35]通過對AIS患者和同年齡同性別青少年進行研究發(fā)現(xiàn)，進展型側(cè)彎患者的鈣調(diào)蛋白水平明顯高于穩(wěn)定性側(cè)彎的患者，而穩(wěn)定性側(cè)彎患者與同齡同性別青少年比較差異無統(tǒng)計學意義，所以認為鈣調(diào)蛋白可以作為預(yù)測AIS進展風險的指標。芮碧宇等[36]研究也發(fā)現(xiàn)，脊柱側(cè)凸患者椎旁肌鈣調(diào)蛋白的水平高于非側(cè)凸患者，且側(cè)凸程度較高者的鈣調(diào)蛋白水平高于側(cè)凸程度較低者，同時鈣調(diào)蛋白信使RNA的表達與側(cè)凸程度具有一致性。此外，鈣調(diào)蛋白還可以預(yù)測AIS的進展程度，減少患者射線次數(shù)。

2.5低瘦素水平 瘦素是調(diào)控AIS女性患者青春期生長發(fā)育的最重要激素之一[37]，主要由脂肪細胞合成和分泌，參與調(diào)節(jié)青春期生長發(fā)育、血管生成和骨代謝等多種過程[38]。Man等[39]對從12例嚴重AIS女性和6例正常女性中分離出的成骨細胞進行了體外檢測，將成骨細胞暴露于不同濃度的瘦素中，觀察瘦素對細胞增殖、分化和礦化的影響。結(jié)果顯示，瘦素明顯地刺激對照組受試者的成骨細胞增殖、分化和礦化，而AIS組未見明顯變化。Tam等[40]研究也發(fā)現(xiàn)，AIS女性體內(nèi)游離瘦素生物利用度的改變與低體脂和低骨骼肌質(zhì)量相關(guān)，這進一步證明瘦素的功能可能受AIS病理條件影響。已有研究證實，女性初潮的啟動與瘦素水平相關(guān)，當體內(nèi)瘦素升高至一定水平時，月經(jīng)初潮才出現(xiàn)[41]。月經(jīng)初潮的延遲將延緩脊柱成熟的速度，增加脊柱畸形的概率，使AIS患病的風險升高[42]。

目前，對于激素導(dǎo)致AIS發(fā)生尚未有定論，但是否可以通過調(diào)控AIS患者體內(nèi)激素水平來達到治療的目的仍是研究重點。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常

迄今為止，尚未有明確的神經(jīng)病學測試來診斷AIS或預(yù)測其進展。一些學者發(fā)現(xiàn)，AIS患者胼胝體、大腦半球和腦干的體積與正常對照者比較差異有統(tǒng)計學意義[43-44]。Lowe等[45]認為AIS的發(fā)生是由后腦的病理改變引起，后腦的病理變化導(dǎo)致中樞控制或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的處理缺陷，影響脊柱的正常生長。

關(guān)于腦與脊柱畸形關(guān)系的研究目前主要集中在大腦、腦干和小腦的神經(jīng)解剖學和神經(jīng)功能改變上。在有關(guān)大腦和腦干的研究中，Shi等[44]的磁共振成像圖像和形態(tài)計量學研究顯示，左胸彎的AIS患者胼胝體和左內(nèi)囊白質(zhì)衰減。Wang等[46]在另一項研究中也發(fā)現(xiàn)了大腦異常，即AIS患者的皮質(zhì)厚度與對照者不同，差異主要表現(xiàn)在涉及運動和前庭功能的區(qū)域。雖然AIS患者大腦皮質(zhì)厚度出現(xiàn)了異常，但目前尚未有證據(jù)表明大腦和腦干的改變引起AIS發(fā)展，也沒有證據(jù)證明AIS患者大腦的改變會影響神經(jīng)功能。

對肌肉運動和姿勢的調(diào)節(jié)或協(xié)調(diào)起至關(guān)重要作用的為小腦，Lee等[47]分析了AIS患者的磁共振成像圖像(直立姿勢下拍攝)，發(fā)現(xiàn)48%的AIS患者有小腦扁桃體異位。而第一項定量分析區(qū)域小腦容積特征的研究顯示了幾個小腦區(qū)域的擴大[48]。Chau等[49]研究觀察到，AIS女性的體感誘發(fā)電位潛伏期延長，其中體感誘發(fā)電位異常患者中58%有小腦扁桃體異位，提示部分AIS患者有小腦形態(tài)改變和功能損害。通過這些研究可以推測小腦功能改變可能與AIS的發(fā)展有關(guān)。

4 前庭功能異常

前庭系統(tǒng)收集姿勢信息并與其他感官信息進一步整合以維持身體平衡，前庭系統(tǒng)的缺陷可能導(dǎo)致身體活動和感官的不對稱，從而促進AIS的發(fā)展。Zeng等[50]的研究顯示，AIS患者前庭系統(tǒng)的形態(tài)存在差異。Catanzariti等[51]在一項系統(tǒng)回顧性研究中認為，目前尚無足夠的證據(jù)表明前庭功能障礙對AIS發(fā)病機制的作用。在后續(xù)研究中，學者在AIS患者中發(fā)現(xiàn)了半規(guī)管不對稱，這種不對稱可能由AIS所致，甚至可能在出生前就已經(jīng)形成[52]。Antoniadou等[53]的研究還發(fā)現(xiàn)，前庭功能異常可能導(dǎo)致垂直知覺障礙。李省華等[54]的研究也發(fā)現(xiàn)，AIS患者無論是單足睜眼站立還是雙足睜眼站立，靜態(tài)平衡穩(wěn)定性和睜眼或閉眼時姿勢調(diào)節(jié)的能力均較正常青少年差。由此可見，AIS患者的中樞或神經(jīng)系統(tǒng)多存在異常，但這種異常是AIS的原因還是結(jié)果，仍需要更多的試驗驗證。

5 生物力學

人的脊柱是一種獨特的結(jié)構(gòu)，其承重方式與其他脊椎動物(包括雙足動物)有很大不同。Kouwenhoven等[55]的前期研究顯示，人類獨特、完全直立的脊柱生物力學導(dǎo)致了人類脊柱獨特的負荷模式，這在AIS的發(fā)病機制中起重要作用。這種結(jié)構(gòu)有助于胸段脊柱對抗扭曲及旋轉(zhuǎn)應(yīng)力，一旦出現(xiàn)胸椎的前凸畸形，椎體將進行性地前移，接近并位于脊柱旋轉(zhuǎn)軸的前方，使得脊柱容易發(fā)生扭曲和旋轉(zhuǎn)畸形[56]。在AIS患者中，脊柱的前緣較后緣長，從而將胸椎后凸轉(zhuǎn)變?yōu)樾刈登巴筟57]。在早期的研究中，這種現(xiàn)象被稱為相對前脊柱過度生長，并被認為是AIS病因的一部分[58]。根據(jù)Heuter-Volkmann定律，椎體負荷不均會導(dǎo)致負荷較大側(cè)生長減慢，負荷較小側(cè)相對生長較快，最終導(dǎo)致椎體楔形變、脊柱不對稱的生長和曲線進展[59]。但在神經(jīng)肌肉型脊柱側(cè)彎中也觀察到同樣現(xiàn)象，說明相對前脊柱過度生長并不是AIS的始動因素，可能與AIS進展有關(guān)[60]。Chen等[61]的研究發(fā)現(xiàn)，胸椎和胸骨板生長不平衡可能是脊柱側(cè)凸發(fā)生的原因之一。

6 小結(jié)與展望

近年來，AIS發(fā)病率逐漸升高，已成為青少年時期的第五大常見病[62]。處于青春期的青少年是脊柱側(cè)凸的高發(fā)人群。脊柱側(cè)凸可能會帶來高低肩、長短腿、剃刀背等外觀改變，影響美觀。此外，脊柱側(cè)凸還會影響患者的肺功能[63]，導(dǎo)致腰背痛[64]，給患者生理及心理帶來負擔，降低生活質(zhì)量。到目前為止尚無可以完全解釋AIS臨床病理特征的學說或原因，故認為AIS的病因是多因素的復(fù)合作用。但激素、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、前庭系統(tǒng)、生物力學等因素是AIS的病因還是由AIS發(fā)生引發(fā)的變化仍有待進一步研究，臨床治療可以從這些方面入手，從而為AIS的治療提供新思路。