侯成，劉秀梅，楊曉燕，衣明紀

(1.青島大學附屬醫(yī)院兒童保健科，山東 青島 266003； 2.煙臺毓璜頂醫(yī)院兒童保健門診，山東 煙臺 264000)

抽動障礙是一種起病于兒童時期，以肌肉抽動為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)精神疾病。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常伴有注意缺陷多動障礙、強迫障礙以及自傷行為等共患病[1]。抽動障礙被認為較抽動穢語綜合征更為常見，患病率為1%～29%,這種差異可能與研究者所采用的方法、診斷標準以及撫養(yǎng)人提供的信息、對兒童關(guān)注程度相關(guān)[2]。其病因尚不明確，涉及基因與遺傳、感染與自身免疫、神經(jīng)生化、圍生期事件和社會心理等因素[3]。對于抽動障礙的治療無論是行為干預(yù)還是藥物治療，效果并不理想[4]。因此，有關(guān)其營養(yǎng)管理的探索逐漸受到學者的關(guān)注。維生素D是一種常見的脂溶性類固醇，通過雙重羥基化作用形成1，25-二羥維生素D3[1，25-hydroxy vitamin D3，1,25-(OH)2D3]。這是維生素D的活化形式，在人體發(fā)揮其生物活性[5]。1,25-(OH)2D3發(fā)揮作用的主要形式是通過核維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)調(diào)節(jié)靶基因的表達，這幾乎影響了所有組織中的細胞功能，包括小腸、骨、腎、甲狀旁腺等與鈣磷代謝有關(guān)的組織，也存在于腦、結(jié)腸、乳腺等及單核細胞、活化的T及B淋巴細胞中。因此，維生素D的作用極其廣泛，除了經(jīng)典的維持骨骼健康的作用外，還對骨骼外系統(tǒng)發(fā)揮重要作用。研究顯示，兒童時期的25-羥維生素D[25-hydroxy vitamin D，25(OH)D]水平與腦發(fā)育、免疫功能、肥胖、代謝綜合征、胰島素抵抗及心血管疾病等密切相關(guān)[6]。維生素D缺乏不僅導(dǎo)致慢性疾病，如癌癥、慢性炎癥性疾病、自身免疫性疾病和代謝紊亂等，也是孤獨癥譜系障礙、注意缺陷多動障礙和強迫障礙等神經(jīng)精神疾病的重要生物學危險因素[7-9]。抽動障礙是最常見的神經(jīng)精神疾病之一，有學者發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏會導(dǎo)致抽動障礙的發(fā)生，早期補充維生素D可改善抽動障礙的遠期預(yù)后[10-11]?，F(xiàn)就維生素D與兒童抽動障礙關(guān)系的研究進展予以綜述。

1 維生素D缺乏與抽動障礙

維生素D 缺乏和不足是一個全球性的健康問題，據(jù)估計，全球約30%的兒童和60%的成年人存在維生素D缺乏和不足[12]。而中國關(guān)于兒童維生素D營養(yǎng)狀況的最新調(diào)查研究顯示，無論南方還是北方，維生素D缺乏率均超過50%[13]。與Hu等[14]的全國性調(diào)查研究結(jié)果一致。

1998年，研究者首次提出了鏈球菌感染相關(guān)性兒童自身免疫性神經(jīng)精神障礙(pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections，PANDAS)的概念，將其定義為一種以A組鏈球菌感染引起的強迫癥和(或)抽搐為特征的免疫介導(dǎo)疾病。PANDAS的發(fā)病機制為具有遺傳傾向的易感兒童，受到病原體A組β-溶血性鏈球菌感染后，機體通過自身免疫應(yīng)答反應(yīng)產(chǎn)生抗A組β-溶血性鏈球菌抗體，并通過分子模擬機制產(chǎn)生抗基底神經(jīng)節(jié)抗體，機體發(fā)生自身交叉免疫應(yīng)答反應(yīng)，引發(fā)抽動障礙[15-16]。Orlovska等[17]對鏈球菌感染與神經(jīng)精神疾病之間的關(guān)系進行長達17年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，鏈球菌試驗陽性的個體患精神疾病的風險增加，尤其是強迫癥和抽動障礙。Stagi等[18]對PANDAS與兒童、青少年血漿25(OH)D水平之間的關(guān)系進行研究顯示，與健康對照者相比，PANDAS患者的25(OH)D水平明顯降低。

近年來，國內(nèi)學者開始關(guān)注抽動障礙的營養(yǎng)管理，包括抽動障礙兒童的維生素D營養(yǎng)狀況。2017年，李洪華等[19]首次提出抽動障礙兒童血清維生素D水平不足或缺乏比例高于健康對照者(P<0.01)；血清 25(OH)D水平與抽動障礙分型存在關(guān)聯(lián)，即暫時性抽動障礙兒童血清25(OH)D水平顯著高于抽動穢語綜合征兒童(P<0.05)；血清 25(OH)D水平與抽動嚴重程度呈負相關(guān)。隨后，陳先睿等[11]也進行了類似研究，發(fā)現(xiàn)維生素D不足可導(dǎo)致抽動障礙疾病的發(fā)生，但其不同臨床分型間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.246)。然而，也有學者提出不同意見。趙榮香等[3]在關(guān)于多發(fā)性抽動癥發(fā)病危險因素分析的研究中發(fā)現(xiàn)，抽動穢語綜合征組兒童的血清25(OH)D水平與非抽動穢語綜合征組兒童比較差異無統(tǒng)計學意義。

目前，根據(jù)國內(nèi)25(OH)D較為公認的參考標準：血清25(OH)D≤37.5 nmol/L為缺乏，37.5～50.0 nmol/L為不足，>50.0～250.0 nmol/L為正常，>250.0 nmol/L為過量[20]。無論是健康兒童還是抽動障礙兒童，均存在維生素D缺乏或不足狀況，且抽動障礙患兒平均維生素D水平更接近缺乏狀態(tài)?？梢?，如果在生長發(fā)育過程中，兒童維生素D水平長期處于一種邊緣水平，對其大腦功能的發(fā)育可能會造成遠期不良影響，最終增加抽動障礙的發(fā)生率。因此，不能排除維生素D不足或缺乏是抽動障礙疾病的重要高危因素之一。未來期待更大的樣本數(shù)據(jù)和試驗研究加以論證，明確維生素D缺乏對抽動障礙的影響。

2 維生素D缺乏影響抽動障礙發(fā)生發(fā)展的機制

2.1對大腦功能的影響 抽動障礙的發(fā)生與腦功能異常密切相關(guān)，表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)結(jié)構(gòu)和信號傳遞異常、中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量異常、不同神經(jīng)遞質(zhì)的動態(tài)失衡及神經(jīng)傳遞功能異常等[21-22]。而據(jù)目前的研究資料顯示，維生素D對腦功能發(fā)育的影響可能從母親妊娠時期就已經(jīng)開始[23]。

VDR廣泛表達于人和大鼠腦的許多不同區(qū)域，且在不同區(qū)域和細胞上具有非常相似的定位模式，包括皮質(zhì)(顳葉、額葉、頂葉和扣帶回)、深灰質(zhì)(腦、基底節(jié)、下丘腦、海馬和杏仁核)、小腦、腦干核、黑質(zhì)(多巴胺能神經(jīng)元豐富區(qū))等不同區(qū)域的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞[24]。Almeras等[25]在產(chǎn)前和早期維生素D缺乏對成年大鼠大腦結(jié)構(gòu)和功能影響的研究中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前維生素D缺乏會導(dǎo)致線粒體、細胞骨架和神經(jīng)元功能的蛋白質(zhì)表達發(fā)生長期改變，而這種變化在出生后即使恢復(fù)正常飲食也無法彌補，最終持續(xù)影響到成年期，表現(xiàn)為神經(jīng)傳遞的基因表達異常和對新奇事物反應(yīng)異常、運動增加的行為改變等。此外，研究者對發(fā)育期維生素D缺乏大鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)育期維生素D缺乏的大鼠會出現(xiàn)多巴胺信號改變，成年期維生素D缺乏大鼠基底神經(jīng)節(jié)亞區(qū)多巴胺轉(zhuǎn)運體密度和結(jié)合親和力顯著增加，表現(xiàn)出新刺激誘導(dǎo)的過度運動[26-28]。另有學者發(fā)現(xiàn)，VDR和1,25(OH)2D3直接參與多巴胺能相關(guān)基因的表達調(diào)控，維生素D缺乏影響多巴胺能途徑的發(fā)展[29-31]。此外，維生素D缺乏易導(dǎo)致多巴胺和5-羥色胺的含量比例發(fā)生變化，谷氨酸和谷氨酰胺水平降低，γ-氨基丁酸水平升高等[32]。Karayagmurlu等[33]還發(fā)現(xiàn)，1,25(OH)2D3治療會導(dǎo)致紋狀體和黑質(zhì)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子增加，其對多巴胺神經(jīng)元具有保護作用。

2.2對免疫功能的影響 PANDAS的發(fā)病機制與機體自身免疫應(yīng)答反應(yīng)密切相關(guān)。有報道顯示，抽動障礙患兒存在免疫應(yīng)答的過度活躍以及免疫功能紊亂，其中包括小膠質(zhì)細胞異常在內(nèi)的適應(yīng)性免疫及固有免疫紊亂[34-35]。因此，免疫功能異?？赡苁浅閯诱系K發(fā)生的另一個重要因素。

維生素D是潛在的免疫活性調(diào)節(jié)劑，具有神經(jīng)保護作用。在固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中，幾乎所有的免疫細胞均可表達VDR。1,25-(OH)2D3與VDR結(jié)合，可調(diào)節(jié)約500種影響適應(yīng)性免疫細胞增殖和分化的基因，活化后的25(OH)D可抑制輔助性T細胞17細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄，而該種細胞因子在 PANDAS(包括抽動穢語綜合征)的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[36]。此外，1,25-(OH)2D3對免疫球蛋白B細胞的凋亡有促進作用，從而抑制鏈球菌感染后自身抗體，避免交叉免疫反應(yīng)，降低PANDAS發(fā)生率。在固有免疫方面，活性25(OH)D可選擇性地增強小膠質(zhì)細胞系中白細胞介素-10和CC趨化因子配體17表達，下調(diào)脂多糖誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-12的表達，促進小膠質(zhì)細胞向細胞因子M2極化，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[37]。

雖然維生素D缺乏導(dǎo)致抽動障礙發(fā)生的直接機制有待進一步論證，但胚胎發(fā)育早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)在初建過程中，因其廣泛分布的VDR，不論是早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)建立、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)還是免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定，維生素D缺乏均是影響大腦發(fā)育和功能受損不可忽略的重要因素。可見，維生素D缺乏是增加抽動障礙發(fā)生的潛在因素，最終影響兒童生存質(zhì)量。

3 維生素D補充對抽動障礙的改善作用

維生素D是一種營養(yǎng)素，也是一種激素，還是一類神經(jīng)活性甾體，在神經(jīng)系統(tǒng)中扮演重要角色，如促進腦內(nèi)神經(jīng)元分化和軸突生長，調(diào)控腦內(nèi)鈣信號，調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子等。維生素D補充不僅能通過上調(diào)非神經(jīng)細胞中的抗氧化分子(如谷胱甘肽)保護大腦免受活性氧類的侵害，局部合成多種細胞因子介導(dǎo)維生素D發(fā)揮抗炎作用，還對大腦中的多巴胺能通路及谷氨酸、谷氨酰胺、多巴胺和5-羥色胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)的動態(tài)平衡等具有良好的調(diào)節(jié)作用[5]。

母體儲存的維生素D是胎兒維生素D的主要來源，研究表明，孕婦和嬰兒維生素D缺乏或不足的患病率分別為4%～60%和3%～86%[38]。Guo等[39]對女性孕期使用多種維生素(包括維生素D)與兒童神經(jīng)精神性疾病(孤獨癥)風險進行系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，多種維生素對避免神經(jīng)精神性疾病發(fā)生風險具有良好的保護作用。Freedman等[40]在關(guān)于孕期補充微量營養(yǎng)素對精神疾病的產(chǎn)前一級預(yù)防中提到，胎兒發(fā)育作為生命歷程的一個特殊時期，孕前開始微量營養(yǎng)素的預(yù)防治療可能較懷孕期間或出生后干預(yù)更加有效，維生素D可有效促進大腦發(fā)育，降低神經(jīng)精神類疾病的發(fā)生風險。因此，產(chǎn)前營養(yǎng)干預(yù)可能是減少新生兒神經(jīng)精神疾病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。已有學者提出，維生素D可能會成為神經(jīng)營養(yǎng)藥物[41]。

目前，有關(guān)抽動障礙兒童維生素D干預(yù)方案的相關(guān)研究較少。Li等[42]根據(jù)前期研究結(jié)果，對持續(xù)性(慢性)運動或發(fā)聲抽動障礙(chronic motor or vocal tic disorder,CTD)兒童及健康對照兒童進行為期3個月的維生素D制劑補充[劑量為300 IU/(kg·d)，每日不超過5 000 IU]，結(jié)果顯示，CTD兒童的血清25(OH)D水平顯著升高，抽動癥狀得到顯著改善，證明補充維生素D可作為改善CTD兒童癥狀的有效方法。

張會豐等[20]對血清25(OH)D水平在兒童維生素D營養(yǎng)狀況評估中的意義和界值進行了辨證性分析。目前，國際較公認的兒童維生素D參考標準分為6級，①維生素D缺乏性佝僂?。?5(OH)D<27.5 nmol/L(也有國家使用25.0 nmol/L)；②維生素D缺乏：27.5 nmol/L≤25(OH)D<50.0 nmol/L；③維生素D不足：50.0 nmol/L≤25(OH)D<75.0 nmol/L；④維生素D充足：75．0 nmol/L≤25(OH)D<250.0 nmol/L；⑤維生素D過量：250.0 nmol/L≤25(OH)D<375.0 nmol/L；⑥維生素D中毒：25(OH)D≥375.0 nmol/L。其中，最理想的維生素D狀態(tài)為25(OH)D 75.0～125.0 nmol/L。但結(jié)合我國國情，將兒童(0～14歲)血清25(OH)D水平參考值設(shè)定為37.5～250.0 nmoL/L(15.0～100.0 ng/mL)最為適宜。2010年，中華醫(yī)學會兒科學分會兒童保健學組在關(guān)于兒童微量營養(yǎng)素缺乏防治建議中采用相同的標準：血清25(OH)D≤37.5 nmol/L為維生素D缺乏，37.5～50.0 nmol/L為維生素D不足，>50.0～250.0 nmol/L為維生素D充足，25(OH)D>250.0 nmol/L為過量[43]。在這一參考范圍中，低端界值從27.5 nmoL/L提升至37.5 nmoL/L，增加人群補充維生素D的意識，提高整體人群的維生素D水平；高端界值從125.0 nmoL/L或150.0 nmoL/L提升至250.0 nmoL/L，既與公認的全球標準一致，又避免過分降低診斷維生素D中毒的標準，造成不良影響。

因此，目前結(jié)合中國國情的維生素D參考標準更適用于中國兒童的成長發(fā)展。而在維生素D干預(yù)抽動障礙的營養(yǎng)管理方案中，血清維生素D水平的參考標準是作為維生素D應(yīng)用的一項重要監(jiān)測指標，明確維生素D的參考標準是研究者的首要任務(wù)。綜合考慮維生素D干預(yù)的目的不同，維生素D應(yīng)用的劑量也可能不同。在美國營養(yǎng)學會公布的鈣和維生素D的膳食參考攝入量中，1歲以上兒童維生素D的膳食推薦量為600 IU/d[44]。但分析抽動障礙兒童體內(nèi)維生素D水平已處于缺乏或不足，因此推測維生素D對抽動障礙疾病的治療劑量可能遠高于膳食參考攝入量，這有待進一步的研究驗證。

4 小 結(jié)

雖然維生素D缺乏或不足與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病相關(guān)，但仍存在很多尚不明確的問題。如維生素D與抽動障礙相關(guān)的臨床及試驗研究較少；維生素D缺乏導(dǎo)致抽動障礙的直接機制不明確，結(jié)論不完全一致；維生素D補充干預(yù)抽動障礙的劑量、治療療程等尚無明確的參考標準。

妊娠早中期是胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的最關(guān)鍵時期，母體25(OH)D通過胎盤屏障傳遞給胎兒，是胎兒期主要的維生素D來源[45]。胎兒血清(臍血)25(OH)D水平與母體25(OH)D水平密切相關(guān)，較母體25(OH)D平均水平低25%[46]。妊娠期女性是全球維生素D缺乏的高危人群，其中亞洲妊娠期女性維生素D缺乏率最高達80%[47]。胎兒大腦發(fā)育的超早期即存在高水平的VDR表達，且隨胎齡的增加，VDR表達增多，說明維生素D在整個胎兒期對大腦發(fā)育均起重要作用[48]。因此在神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵時期，如果胎兒維生素D的營養(yǎng)狀況不理想，或監(jiān)測妊娠期女性存在顯著維生素D缺乏，可能對腦功能異常造成遠期不良影響，甚至增加神經(jīng)精神疾病的發(fā)生率。故重視對妊娠期女性25(OH)D水平的監(jiān)測，做到對維生素D缺乏的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，可能是預(yù)防和治療兒童神經(jīng)精神性疾病的新思路。