蔣 洪，楊青華，王麗強

0引言

羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)是由4-氨基喹啉化合物構(gòu)成的硫酸羥氯喹，屬于啉類抗瘧藥，用于抗瘧治療，同時也是治療風濕免疫性疾病的常用藥[1-5]。這類疾病往往需要長期服藥，致使藥物蓄積和長時間滯留，所以藥物副作用較多，其中眼的毒性最重，往往表現(xiàn)為睫狀肌麻痹、角膜沉積和視網(wǎng)膜病，前兩者多有較明顯的癥狀且隨減藥或停藥而恢復，而視網(wǎng)膜發(fā)生病理性變化是抗瘧藥最為嚴重的副作用，且?guī)缀醪豢赡鎇6-10]。因此及時發(fā)現(xiàn)這部分患者的視功能改變對臨床治療有重要的指導意義。早期視網(wǎng)膜黃斑區(qū)可出現(xiàn)點狀或團狀的色素沉積，晚期黃斑區(qū)表現(xiàn)為黃斑“牛眼”樣外觀、旁中心視野環(huán)狀缺損，此外也出現(xiàn)血管變細，周邊視網(wǎng)膜色素改變，少數(shù)出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮[11-18]。相關研究表明，應用中心視野檢查羥氯喹視網(wǎng)膜病變損傷均發(fā)生在黃斑區(qū)或中心凹旁[18]，但視野檢查為主觀性檢查且依賴患者配合，臨床應用中其準確性容易受到質(zhì)疑。多焦視網(wǎng)膜電流圖(MFERG)作為一項客觀的功能性檢查，主要反映視網(wǎng)膜黃斑中心視錐系統(tǒng)的功能，可用于觀察視網(wǎng)膜黃斑區(qū)早期異常，具有較強的特異性[12，18]。鑒于此，本研究擬通過比較分析服用羥氯喹時間不同患者的最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)及MFERG黃斑中心振幅密度值變化情況，探討應用MFERG檢查評估藥物對視網(wǎng)膜黃斑中心視錐系統(tǒng)客觀功能性改變的影響，為臨床用藥提供理論依據(jù)。

1對象和方法

1.1對象回顧性研究。選取2017-01/2019-11于中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心眼科進行眼底檢查的類風濕性關節(jié)炎患者132例264眼作為研究對象，其中男19例，女113例，平均年齡38.60±8.52歲。根據(jù)服用羥氯喹的時間分為6組：A組患者38例76眼未服藥，其中男4例，女34例，平均年齡34.47±6.08歲；B組患者38例76眼服藥1a，其中男4例，女34例，平均年齡34.47±6.08歲；C組患者17例34眼服藥2a，其中男3例，女14例，平均年齡37.41±7.54歲；D組患者18例36眼服藥3a，其中男6例，女12例，平均年齡34.00±8.68歲；E組患者13例26眼服藥5a，其中男1例，女12例，平均年齡31.31±7.58歲；F組患者8例16眼服藥5a以上停藥3a，其中男1例，女7例，平均年齡32.13±5.51歲。各組受檢者年齡及性別構(gòu)成比差異均無統(tǒng)計學意義(F=1.886，P=0.101；χ2=6.806，P=0.236)。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過。

1.1.1納入標準(1)符合類風濕性關節(jié)炎診斷標準[8]；(2)每日服用羥氯喹劑量相同，期間未服用類固醇類藥物和其他免疫抑制劑；(3)無青光眼、角膜病變、葡萄膜炎等眼部疾??；(4)屈光間質(zhì)透明；(5)有固定居住地和聯(lián)系方式，可完成隨診。

1.1.2排除標準(1)既往有眼部外傷史；(2)有糖尿病、高血壓等全身基礎病史；(3)合并黃斑變性、黃斑前膜、黃斑裂孔等眼底疾??；(4)觀察期間因病情進展停止用藥者；(5)觀察期間出現(xiàn)影響視力的其它眼部疾??；(6)改變用藥劑量；(7)無法配合進行MFERG檢查者。

1.2方法所有受檢者均進行BCVA和MFERG檢查，均對檢查內(nèi)容知情同意。BCVA檢查：采用國際標準視力表檢測BCVA，并將視力結(jié)果轉(zhuǎn)換成最小分辨角對數(shù)(LogMAR)視力。MFERG檢查：采用視覺電生理多焦視網(wǎng)膜電流圖進行黃斑中心振幅密度值檢查，記錄MFERG中央第一環(huán)視網(wǎng)膜反應區(qū)(以黃斑中心凹為中心1.43dge范圍內(nèi)視網(wǎng)膜反應區(qū))P1波振幅密度值(nV/deg2)。所有MFERG檢查均由同一名資深技師完成。

2結(jié)果

A～F組患者BCVA(LogMAR)分別為0.11±0.11、0.11±0.10、0.13±0.10、0.15±0.10、0.15±0.11、0.14±0.10，差異無統(tǒng)計學意義(F=1.287，P=0.270)；MFERG中央第一環(huán)視網(wǎng)膜反應區(qū)P1波振幅密度值分別為122.68±1.87、115.76±1.71、113.38±1.51、109.10±2.52、94.61±0.78、94.02±0.91nV/deg2，差異有統(tǒng)計學意義(F=1458.322，P<0.05)，A組患者明顯高于其他組(均P<0.05)。

3討論

羥氯喹是治療風濕免疫性疾病的常用藥物，很多患者需要長期服用，但長期服用會造成眼部的毒性反應且不可恢復[10，16]。研究顯示，早期視網(wǎng)膜病變停藥后尚有可能恢復，由于羥氯喹在體內(nèi)半衰期長，部分患者停藥后視功能損害仍然繼續(xù)進展[15-18]。另有研究顯示，如果在早期發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，停藥后病變幾乎無進展，但是如果已經(jīng)出現(xiàn)“牛眼”樣病變，且黃斑中心凹厚度已經(jīng)變薄，停藥后病變?nèi)詴^續(xù)進展數(shù)年[15]。以上研究結(jié)果提示盡早發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜功能改變尤為重要。BCVA檢查是一項主觀功能性檢查，反映患者主觀中心視力，但其缺點是對這類患者監(jiān)測視功能改變的敏感性欠佳。本研究中，各組患者年齡、性別構(gòu)成比差異均無統(tǒng)計學意義，服用羥氯喹后各組患者BCVA無明顯差異，說明這一檢查并不能評估藥物引起的視網(wǎng)膜功能細微改變。由于視網(wǎng)膜病變早期沒有癥狀，潛在的早期視網(wǎng)膜毒性常規(guī)眼底檢查并不敏感，可能會存在漏診的情況，有研究顯示，視網(wǎng)膜損害的發(fā)生可能與視網(wǎng)膜上皮細胞功能不足導致視錐及視桿細胞丟失有關[18-19]。既往文獻報道羥氯喹導致的視網(wǎng)膜病變損傷多發(fā)生在黃斑中心凹旁[20]。在黃斑區(qū)功能的相關檢查中，10-2中心視野檢查雖可應用于發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜中心視敏度的早期改變及視野缺損位置，但視野檢查為主觀檢查，依賴患者的配合，其準確性在臨床上經(jīng)常受到質(zhì)疑。而MFERG可以客觀記錄早期視網(wǎng)膜黃斑中心凹周圍或黃斑外的異常，且敏感性和特異性更強，可以通過比較黃斑中心反應環(huán)的振幅密度值來證實視網(wǎng)膜功能細微改變。有研究顯示服用羥氯喹的患者MFERG表現(xiàn)為振幅降低，且以中心凹旁振幅降低最為多見[21]。

視覺電生理檢查是記錄光刺激視網(wǎng)膜，經(jīng)過放在眼部和枕葉視覺中樞的體表電極記錄電反應，主要用于觀察神經(jīng)和視覺傳導通路功能的變化[22-24]。視覺電生理檢查包括5種檢查，其中視覺誘發(fā)電位(VEP)反映視網(wǎng)膜對亮度的改變及視神經(jīng)至枕葉視覺中樞傳導功能的電反應；閃光視網(wǎng)膜電圖(F-ERG)記錄到的波形代表視網(wǎng)膜第一(視錐細胞和視桿細胞)及第二神經(jīng)元(雙極細胞)的電反應；圖形視網(wǎng)膜電流圖(P-ERG)反映視網(wǎng)膜第三級神經(jīng)元，即神經(jīng)節(jié)細胞的電反應；眼電圖(EOG)用于觀察視網(wǎng)膜色素上皮及其與第一神經(jīng)元復合體的功能；MFERG記錄不同視網(wǎng)膜小區(qū)域的視錐系統(tǒng)電反應[24-27]。MFERG具有非創(chuàng)傷性、客觀性、定量性和可重復性的特點，能夠獲取更多不同部位視網(wǎng)膜功能信息，使其對視網(wǎng)膜疾病的定位更加準確，同時可以檢測病變部位的動態(tài)變化，為眼底病變的早期診斷和鑒別診斷、治療和療效的評價提供重要依據(jù)[28]。相關研究結(jié)果顯示，對于應用羥氯喹患者進行眼底功能的檢查，MFERG較全視網(wǎng)膜電圖敏感性和特異性更強，且比10-2視野檢測更能反映視網(wǎng)膜功能的細微改變[12，18]。美國眼科學會(American Academy of Ophthalmology，AAO)推薦的用于羥氯喹患者視功能評估的3種客觀檢測方法中，MFERG是唯一的功能性檢測[12]，這也是本研究選用MFERG的原因。

本研究中，服用羥氯喹1a的患者MFERG一環(huán)P1波振幅密度值(115.76±1.71nV/deg2)較未服藥患者(122.68±1.87nV/deg2)明顯下降；同時隨著患者服用羥氯喹年限的延長P1波振幅密度值逐漸下降，其中服藥5a的患者P1波振幅密度值(94.61±0.78nV/deg2)下降最明顯，并且服藥5a以上停藥3a的患者P1振幅密度值(94.02±0.91nV/deg2)繼續(xù)下降，這一結(jié)果表明長期服用羥氯喹后，即使中心視力未發(fā)生改變，通過MFERG檢查依然可以觀察到患者視網(wǎng)膜黃斑中心視錐系統(tǒng)功能呈下降趨勢，且停藥后視功能不恢復，與既往研究結(jié)果相符[15-16，24]。

綜上所述，視網(wǎng)膜病變是羥氯喹不良反應之一，其病變損傷均發(fā)生在黃斑區(qū)中心凹旁，且其病理改變不可逆，故早期檢查是重點。MFERG作為一項客觀的功能性檢測手段，可以在BCVA發(fā)生改變之前，敏感評估視網(wǎng)膜黃斑中心視錐系統(tǒng)功能的細微改變，故臨床上可參考該檢查結(jié)果指導臨床用藥。