黃成茜 綜述 趙福坤 袁正強(qiáng) 審校

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)部，貴州 遵義 563000；3.遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，貴州 遵義 563000)

近年來，隨著人們生活方式和飲食習(xí)慣的改變，心腦血管疾病已成為影響人類健康的主要疾病之一。高血壓是致心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一，在心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中占主導(dǎo)地位。高同型半胱氨酸血癥(HHcy)是指血漿中同型半胱氨酸(Hcy)濃度>10 μmol/L[1]，2016年《H型高血壓診斷與治療專家共識(shí)》將伴有HHcy的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓[2]。調(diào)查數(shù)據(jù)[2-3]表明，我國(guó)H型高血壓人數(shù)占比已達(dá)80.3%，并仍然保持持續(xù)增長(zhǎng)狀態(tài)。同時(shí)HHcy與高血壓是腦卒中、冠心病等心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且存在協(xié)同作用，其所致的心腦血管疾病發(fā)生率居高不下，嚴(yán)重危害人民健康，對(duì)社會(huì)及家庭經(jīng)濟(jì)造成巨大負(fù)擔(dān)。因此，探究H型高血壓致心腦血管疾病相關(guān)機(jī)制十分重要，現(xiàn)就此進(jìn)行綜述，以便早期進(jìn)行有效干預(yù)，為及時(shí)預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生提供臨床依據(jù)。

1 高血壓與心腦血管疾病

高血壓是一種嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病，《中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)》[4]定義高血壓為在未使用降壓藥物的情況下，診室收縮壓≥140 mmHg和 (或) 舒張壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.1333 kPa)。一項(xiàng)最新調(diào)查數(shù)據(jù)[5]顯示，高血壓總體患病率呈逐年升高趨勢(shì)，2012～2015年約有27.9%的人群患有高血壓，約41.3%的人群存在患高血壓的高危因素。高血壓是目前所公認(rèn)的心腦血管疾病重要危險(xiǎn)因素之一，血壓水平與心腦血管疾病有著直接、獨(dú)立、連續(xù)的正相關(guān)關(guān)系[4]。我國(guó)高血壓人群中最主要的心腦血管事件是腦卒中，每年以8.3%速率增長(zhǎng)，其發(fā)病率仍顯著高于冠心病。其他心腦血管事件包括心肌梗死、心力衰竭、腦小血管疾病等[6]。

2 Hcy的代謝

Hcy是甲硫氨酸向半胱氨酸轉(zhuǎn)化過程中代謝生成的一種含有巰基的毒性氨基酸[7]。Hcy主要有3條代謝途徑[7-8]：一是由N5,N10-亞甲基四氫葉酸還原酶提供甲基，在甲硫氨酸合成酶的作用下甲基化生產(chǎn)甲硫氨酸；二是在胱硫醚β合成酶的催化下與絲氨酸縮合形成胱硫醚；三是在Hcy水解酶作用下逆轉(zhuǎn)活性重新合成Hcy。葉酸、維生素B6、維生素B12等也參與此過程。當(dāng)任何原因引起上述代謝途徑障礙時(shí)，均可導(dǎo)致血漿Hcy不同程度升高。

3 HHcy致心腦血管疾病的可能機(jī)制

研究[9]證實(shí)，HHcy是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素、是動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成的加重因素，Hcy水平與心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)關(guān)系。Hcy可引起血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)、平滑肌增殖、脂質(zhì)代謝異常，凝血功能障礙等，繼而觸發(fā)血管重構(gòu)、順應(yīng)性降低及舒縮功能障礙致動(dòng)脈粥樣硬化，增加腦卒中、冠心病等心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

3.1HHcy與內(nèi)皮損傷 血管內(nèi)皮由單層動(dòng)態(tài)細(xì)胞構(gòu)成，通過各種刺激產(chǎn)生血管活性物質(zhì)，維持血管壁張力并調(diào)節(jié)血液流向全身各組織，血管內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)和早期敏感指標(biāo)[10]。當(dāng)血漿中Hcy升高后可在血管內(nèi)皮細(xì)胞中過量堆積，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生損傷。研究[10]表明，Hcy可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)活性氧類(ROS)自由基生成增多，然后進(jìn)一步通過相關(guān)氧化還原信號(hào)通路改變內(nèi)皮細(xì)胞分子結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能受損。A.Pinna等[11]發(fā)現(xiàn)，Hcy可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成內(nèi)皮素，通過氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制一氧化氮(NO)合成并促進(jìn)其降解、使其生物活性受抑制、內(nèi)皮素與NO比例失調(diào)，進(jìn)而使血管舒縮反應(yīng)異常，內(nèi)皮功能障礙及血管痙攣。另外，Hcy可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)活性，引起膠原蛋白合成增加，血管彈性蛋白與膠原蛋白比例失衡，破壞血管彈性，導(dǎo)致血管重構(gòu)。

3.2HHcy與促炎反應(yīng) 炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中起重要作用，炎癥介質(zhì)的表達(dá)水平與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)關(guān)系，且在H型高血壓患者中更為明顯。S.Pushpakumar等[12]認(rèn)為，HHcy能使ROS增加，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞及組織發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)：正常情況下，核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)以非活性形式存在于胞漿中，但Hcy和ROS能使NF-κB被激活，而其蛋白抑制劑IκBα被磷酸化降解，激活的NF-κB轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中進(jìn)一步激活靶基因，增加細(xì)胞間粘附分子-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、血管粘附分子-1和E-選擇素的表達(dá)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)與內(nèi)皮相互作用，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。L.Cao等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy能增加超敏C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、細(xì)胞因子-8等炎性介質(zhì)的表達(dá)，參與局部和全身炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管對(duì)內(nèi)皮依賴性舒血管物質(zhì)的反應(yīng)性減弱，血管阻力增加，從而加重動(dòng)脈血管損傷，增加心腦血管疾病發(fā)生率。

3.3HHcy與平滑肌增殖 正常情況下，血管平滑肌細(xì)胞并不增殖，為血管提供穩(wěn)定性與收縮力，但當(dāng)血漿中Hcy濃度超過正常水平時(shí)，平滑肌細(xì)胞就會(huì)被誘導(dǎo)增殖。D.Zhang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，HHcy可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中血小板衍生生長(zhǎng)因子DNA脫甲基化，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移。馬劍平等[15]發(fā)現(xiàn)，Hcy能增加平滑肌細(xì)胞中自由基的生成、加快鈣離子內(nèi)流與聚集、激活蛋白激酶C和(或)絲裂素活化蛋白激酶，使平滑肌細(xì)胞內(nèi)原癌基因mRNA水平顯著提高，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖、組織結(jié)構(gòu)纖維化及血管收縮重構(gòu)。此外，Hcy升高能誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞中基質(zhì)金屬酶的釋放，加快膠原纖維合成及彈力纖維溶解，改變血管中纖維成分的固定比例，進(jìn)而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖與分化，導(dǎo)致動(dòng)脈管腔彈性減退、僵硬度增加及順應(yīng)性下降，加速動(dòng)脈粥樣硬化形成[16]。

3.4HHcy與脂質(zhì)代謝異常 脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化形成中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Hcy升高后可進(jìn)一步加重脂質(zhì)代謝異常。Hcy含有巰基，易發(fā)生自身氧化，生成超氧化物、過氧化氫等多種強(qiáng)氧化物，導(dǎo)致機(jī)體氧化還原反應(yīng)失衡，啟動(dòng)脂質(zhì)過氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)損傷單核細(xì)胞，加速單核細(xì)胞中低密度脂蛋白 (LDL) 氧化為氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，促進(jìn)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞后吞噬大量ox-LDL，最終形成泡沫細(xì)胞[17]。P.Jin等[18]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy能通過抑制由肝X受體α基因介導(dǎo)的三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1/G1依賴性膽固醇外流，促進(jìn)巨噬細(xì)胞中脂質(zhì)堆積，加快動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。Hcy可增強(qiáng)花生四烯酸從血小板中的釋放，導(dǎo)致脂質(zhì)在內(nèi)皮壁上沉積，降低動(dòng)脈彈性、加速動(dòng)脈粥樣硬化形成。

3.5HHcy與凝血功能障礙 在正常血液中，凝血與抗凝、纖維蛋白形成與纖溶維持動(dòng)態(tài)平衡，保證體內(nèi)血液的暢通，但血漿Hcy升高后可直接激活凝血因子XⅡ、V、X，導(dǎo)致凝血功能紊亂，使血小板粘附性增加，易于聚集，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成[19]。有研究[20]表明，Hcy可抑制血小板的L-精氨酸/一氧化氮途徑，減少NO生成，導(dǎo)致花生四烯酸代謝改變，前列環(huán)素生成減少，誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)增加，使組織纖溶酶原激活物合成受抑制，促進(jìn)血小板聚集、抑制纖溶系統(tǒng)，破壞機(jī)體凝血與纖溶的平衡。P. Jin等[18]研究表明，Hcy可增加血小板衍生生長(zhǎng)因子、血栓素A2的合成，造成血液黏稠度增加，使血小板發(fā)生黏附、聚集后被激活，發(fā)生釋放反應(yīng)和黏集反應(yīng)，加速動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成。

4 HHcy高血壓的協(xié)同作用

HHcy和高血壓均是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損、平滑肌增生等病理生理改變，其協(xié)同作用大大增加了心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。同時(shí)高濃度的Hcy可抑制內(nèi)源性硫化氫合成，激活血管緊張素II受體，誘導(dǎo)血壓升高，且隨著血壓水平升高，Hcy也會(huì)升高，形成惡性循環(huán)[22]。一項(xiàng)大樣本流行病學(xué)調(diào)查[23]顯示，H型高血壓患者發(fā)生心腦血管事件是普通高血壓患者的5倍，是正常人群的25～30倍。D.S.Wald等[24]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，高血壓伴HHcy時(shí)腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將增加87%，血漿中Hcy每升高5 μmol/L，并發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)將增加59%左右，Hcy每降低3 μmol/L，并發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)將減少24%左右。

5 H型高血壓的治療

H型高血壓治療的根本目的是控制血壓和Hcy水平的同時(shí)降低并發(fā)心腦血管事件總危險(xiǎn)度。臨床試驗(yàn)證實(shí)[25]，長(zhǎng)期規(guī)律口服馬來酸依那普利葉酸片(依葉)，能在有效控制血壓并降低Hcy水平，是全球第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療H型高血壓的藥物。中國(guó)一項(xiàng)研究[3]發(fā)現(xiàn)服用依葉能降低腦卒中21%的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率。然而，另一項(xiàng)研究[26]發(fā)現(xiàn)，在給予依那普利基礎(chǔ)上單獨(dú)或復(fù)合予以不同劑量葉酸、維生素B6、維生素B12，不能有效降低患者急性心肌梗死、全因死亡及和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率，對(duì)腦卒中的預(yù)防作用也尚未確定。因此，盡管大量臨床試驗(yàn)研究已證明依葉能有效控制血壓和降低Hcy水平，但其長(zhǎng)期療效以及能否延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，能否有效降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，我國(guó)原發(fā)性高血壓人群中約3/4為H型高血壓，顯著增加了心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，心腦血管疾病是目前世界上死亡與致殘最主要的原因，也是我國(guó)重大的公共衛(wèi)生問題；因此，防治H型高血壓刻不容緩；雖已有大量研究闡明了HHcy致心腦血管疾病可能的病理生理機(jī)制及治療措施，但仍需進(jìn)一步的探究與完善，以便盡可能的為臨床治療H型高血壓及預(yù)防心腦血管事件提供更加充足的依據(jù)。