黃銳 劉超 綜述 張艷橋 審校

結直腸癌(CRC)發(fā)病率在所有惡性腫瘤中排名第三，死亡率排名第二[1]?；颊叱谥委熯^程出現(xiàn)疾病進展，而免疫療法也有特定優(yōu)勢人群，晚期患者可選擇的藥物有限?？紤]到研發(fā)新藥高昂的時間和資金成本，“藥物再利用”或“藥物再定位”這一經濟且靈活的概念隨即被提出[2]。他汀類藥物，即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，臨床常用于降低患者膽固醇，預防心血管疾病發(fā)生，具有良好的安全性。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物，尤其是高親脂性的辛伐他汀，在結腸癌細胞系表現(xiàn)出抗癌活性[3]。也有報道辛伐他汀可以降低結直腸癌罹患風險[4]。臨床試驗開始嘗試將辛伐他汀加入常規(guī)結直腸癌化療方案治療轉移性結直腸癌(mCRC)。本文對辛伐他汀抗結直腸癌的可能機制及相關臨床試驗進行系統(tǒng)綜述。

1 辛伐他汀抗結直腸癌的可能機制

1.1 辛伐他汀+西妥昔單抗用于KRAS突變的結直腸癌

CSCO結直腸癌診療指南不推薦EGFR抑制劑西妥昔單抗用于KRAS基因突變的結直腸癌患者。作為EGFR信號通路的重要組成部分，KRAS突變可使EGFR抑制劑失效[5]。辛伐他汀，作為HMG-CoA還原酶合成抑制劑，干預甲羥戊酸途徑的衍生物：法呢基焦磷酸(FPP)和香葉基香葉基焦磷酸(GGPP)的生成。它們是Ras及其同源物Rho翻譯后修飾的重要底物，在細胞生長、增殖、遷移和細胞內信號傳導中起著重要作用。辛伐他汀通過干擾Ras的功能定位，抑制下游信號轉導途徑(抑制BRAF酶活性)，逆轉了KRAS突變結直腸癌細胞系中西妥昔單抗的耐藥性[6]。作為印證，辛伐他汀單獨或與西妥昔單抗聯(lián)合應用于存在BRAF突變的實體瘤沒有治療效果[7]。

1.2 他汀類藥物抑制結直腸癌細胞生長、增殖、遷移

1.2.1 辛伐他汀誘導Nrf2的激活 核因子E2相關因子2(Nrf2)是激活細胞內抗氧化應激反應的轉錄因子。辛伐他汀在HT-29和HCT-116結直腸癌細胞中可通過ERK和PI3K/AKT途徑影響Nrf2表達，誘導抗氧化酶高表達，從而抑制結直腸癌細胞的的增殖[8]。

1.2.2 辛伐他汀上調GSK3β并下調CDK4/Cyclin D1和CDK2/Cyclin E1 人類細胞周期過程受到周期蛋白依賴性激酶(CDKs)及其抑制劑(如p21和p27)周期性激活或失活的調控。細胞周期蛋白(Cyclin)G1、D和E分別與CDK4/6和CDK2結合，以啟動G1期向S期過渡。適當水平的細胞周期蛋白D1在細胞周期的G1-S過渡進程中起關鍵作用。而糖原合酶激酶3β(GSK3β)是其重要的調控蛋白。辛伐他汀可以上調GSK3β，并抑制CDK4/Cyclin D1和CDK2/Cyclin E1，從而使結直腸癌細胞周期停滯在G1期[9]。

1.2.3 辛伐他汀激活miR-192來抑制癌細胞增殖 新型抑癌小RNA miR-192是人體重要的內源性生物分子，有研究顯示在結直腸癌HCT-116細胞中過表達miR-192，發(fā)現(xiàn)與正常結腸細胞相比，結腸癌細胞中miR-192水平顯著下調[10]。運用生物信息學手段確定Ras相關蛋白Rab-2A(RAB2A)是miR-192的下游標靶。RAB2A在癌細胞中的表達升高[11]。辛伐他汀可以作為miR-192的激活劑，上調其在結直腸癌細胞中的表達，作用于RAR2A，抑制結腸癌細胞的增殖，還可減少β連環(huán)蛋白來抑制上皮細胞-間質轉化[12-14]，抑制癌細胞遷移。

1.3 辛伐他汀在結直腸癌患者中的抗腫瘤血管生成作用

新生血管不僅可為癌細胞供氧、供能，在腫瘤轉移也發(fā)揮作用[15]。腫瘤血管生成受腫瘤微環(huán)境中各種細胞因子調節(jié)。血管內皮生長因子(VEGF)在大多數(shù)癌細胞中過表達，使其成為癌癥抗血管生成治療的主要標靶。人表皮生長因子受體2(HER2)癌基因的過表達促使腫瘤血管生成，而結直腸癌細胞總是表達高水平的VEGF、總HER2和磷酸化的HER2。研究者通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，致癌的HER2表達與VEGF表達呈正相關，HER2與轉移性結直腸癌血管生成可能存在著聯(lián)系，而辛伐他汀可以抑制HER2+結直腸癌細胞的血管生成[16]。

1.4 辛伐他汀可增強結直腸癌細胞的放療敏感性

有研究評估了在4種結直腸癌細胞系中采用辛伐他汀、單純放療和聯(lián)合治療的療效[17]，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可以降低結直腸癌細胞的活力，還可增強癌細胞對體外輻射的敏感性。這些效應可能與GGPP的消耗以及EGFR-RAS-ERK1/2途徑受影響，減少了細胞外信號調節(jié)激酶(ERK1/2)的磷酸化有關。臨床中一些直腸癌患者需要局部放療來消除局部疼痛、降低復發(fā)，該試驗結論可能為直腸癌放射治療提供新的思路。

1.5 他汀類藥物對腫瘤干細胞的作用

他汀類藥物可有選擇性的減緩腫瘤干細胞的增殖[18]，這可能與他汀類藥物抑制DNA甲基轉移酶(DNMT)活性，進而影響結直腸癌中兩個重要促有絲分裂信號通路(PI3K/AKT和MEK/ERK)相關[19]。也有觀點認為他汀類作為DNMT抑制劑，可以使骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP3)、HIC-1基因啟動子區(qū)域脫甲基，并重新激活BMP來抑制腫瘤干細胞活動，使結直腸癌細胞再次對5-Fu治療敏感[20]。

2 辛伐他汀用于結直腸癌防治的探索

2.1 XELIRI/FOLFIRI方案聯(lián)合辛伐他汀

韓國5所癌癥中心招募了269例患者，開展一項XELIRI/FOLFIRI聯(lián)合辛伐他汀/安慰劑用于mCRC患者的Ⅲ期臨床試驗[21]，探索該方案能否為先前接受過治療的mCRC患者帶來生存獲益。主要研究終點是無進展生存期(PFS)。最終，實驗組和對照組中位PFS分別為5.9個月和7.0個月，兩組中位總生存期(OS)分別為15.9個月和19.9個月，兩組PFS和OS均無統(tǒng)計學差異。這可能與辛伐他汀用量不足。他汀類對血管生成具有雙相作用，即低濃度(0.005～0.01 μmol/L)促進內皮細胞增殖；而高濃度(0.05～1 μmol/L)抑制內皮細胞增殖、遷移和分化[22]。大多數(shù)臨床前研究都選用大劑量的他汀類藥物，但該劑量不能應用于人體。因此在臨床試驗中，使用公認的安全劑量(40 mg/d)可能不足以抑制腫瘤細胞增殖。

2.2 CAPOX+貝伐珠單抗方案聯(lián)合辛伐他汀

辛伐他汀具有抗血管生成作用，并可在體內外增強貝伐珠單抗的作用[23]。鑒于化療期間40 mg/d的辛伐他汀用量可能無抗癌效果，一項Ⅱ期臨床試驗研究旨在評估CAPOX+貝伐珠單抗方案中加用辛伐他汀(80 mg/d)用作mCRC一線化療的療效和安全性[24]。該研究招募60例mCRC患者，接受標準一線CAPOX+貝伐珠單抗化療方案，期間口服辛伐他汀片劑(80 mg/d)。主要研究終點是PFS。所有患者中位PFS為10.4個月，中位OS為19.0個月。疾病控制率和總緩解率分別為88.3%和58.3%。與先前的研究相比，此試驗PFS結果更好，而中位OS結果與單純CAPOX+貝伐珠單抗治療相似[25]。總之，在CAPOX+貝伐珠單抗方案中加用辛伐他汀可為mCRC患者帶來FPS獲益，且不會增加毒性。

2.3 西妥昔單抗聯(lián)合辛伐他汀

有回顧性研究分析了CAIRO2研究的數(shù)據(jù)，評估他汀類藥物是否會影響先前接受過西妥昔單抗治療的KRAS突變mCRC人群。529例患者均接受過CAPOX聯(lián)合貝伐珠單抗±西妥昔單抗治療，其中78例化療前接受過他汀類藥物治療。該研究發(fā)現(xiàn)在接受過CAPOX+貝伐珠單抗±西妥昔單抗的KRAS突變mCRC人群中，癌癥確診時使用他汀類藥物與改善PFS無關[26]。

也有多項臨床試驗試圖將辛伐他汀聯(lián)合西妥昔單抗用于治療KRAS突變的結直腸癌患者，但大多數(shù)試驗結果提示不存在生存獲益[27]，這表明KRAS突變狀態(tài)不太可能是他汀類藥物用于治療的唯一預測性生物標志物，有必要考慮KRAS突變以外的角度來評價他汀類藥物是否能克服抗EGFR治療的耐藥性。

2.4 辛伐他汀用于直腸癌新輔助治療的嘗試

目前，新輔助放化療后行直腸癌根治術被認為是局部晚期直腸癌的標準治療模式。雖然辛伐他汀可增強直腸癌細胞的放射敏感性，但丹麥一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)新輔助放化療期間加用辛伐他汀未能改善直腸癌患者的PFS[28]。該結果可能也是因為辛伐他汀每日劑量不足以影響長期的腫瘤學結局。關于辛伐他汀能否應用于直腸癌新輔助治療尚需要更多臨床試驗來證實。

2.5 辛伐他汀能否降低結直腸癌風險

在結直腸癌小鼠模型中，辛伐他汀可減少結直腸癌的發(fā)生率[29]。觀察性研究也發(fā)現(xiàn)，長期應用(≥5年)他汀類藥物與結直腸癌患病風險降低相關[30]。有團隊進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)在結腸鏡檢查前至少90天開始使用他汀類藥物，可以使PCCRC-3y(初次結腸鏡檢查陰性，6～36個月后確診結直腸癌)發(fā)生率降低28%[31]。反對者認為，上述一些研究隨訪時間多數(shù)不足5年，在心血管效應的隨機對照試驗中也未系統(tǒng)收集有關癌癥發(fā)生率和死亡率的數(shù)據(jù)，這會造成統(tǒng)計學上的偏倚[32]。因此有必要明確結直腸癌患病風險、他汀類藥物使用、血清膽固醇濃度變化的獨立關系。

有研究將先前接受他汀類藥物的人群進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，繼續(xù)或停止使用他汀類藥物的人群結直腸癌風險并無顯著差異，而血清膽固醇升高與結直腸癌患病風險降低卻獨立相關[33]。而辛伐他汀的作用是使血清膽固醇水平降低。因此，藥物自身還是其適應癥起到決定作用，在觀察性研究中經?；煜?。先前研究得出的他汀類藥物降低結直腸癌風險的觀點，并未排除他汀類使用前血清膽固醇的潛在混淆作用，即癌癥風險較低的人群恰好使用了辛伐他汀。一些研究也證實較高的血清膽固醇含量(辛伐他汀的適應癥)降低了結直腸癌風險[34]。這倒是向我們提出了一個實際問題：近期無法解釋的血清總膽固醇驟降(比如>1 mmol/L)是否能夠提示檢查者存在結直腸癌癥風險。目前有關膽固醇測量時間與結腸癌診斷、血清膽固醇變化與大腸癌風險之間的數(shù)據(jù)依舊很少[35]，尚需更多的證據(jù)支持辛伐他汀應用于預防結直腸癌發(fā)生。

3 小結與展望

在“藥物重利用”方面，他汀類藥物顯示出不俗抗癌潛力。辛伐他汀在臨床前研究中的抗癌作用激發(fā)了人們對其作為癌癥治療藥物的研究熱情；不少臨時試驗也發(fā)現(xiàn)可行性，但尚需進一步研究驗證。同時，其不良反應同樣需要我們關注，如長期攝入他汀類藥物可能會產生橫紋肌溶解和肝毒性等[36]，因此需要我們確定最佳劑量和周期。

關于結直腸癌免疫療法仍是一個尚未高度開發(fā)的領域。據(jù)報道，非甾體類抗炎藥、二甲雙胍、血管緊張素轉化酶抑制劑/受體拮抗劑與免疫檢查點抑制劑(ICI)合用可以產生協(xié)同作用，為克服免疫治療耐藥問題提供思路[37-38]。有研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀與基于樹突狀細胞(DC)的免疫療法合用可以顯著抑制乳腺癌細胞生長[39]，但目前尚無辛伐他汀聯(lián)合免疫療法的實驗結果。期待未來更多有關辛伐他汀與免疫治療聯(lián)合應用于結直腸癌治療的報道。