李宇煬 綜述 王 煜 審校

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科，云南 昆明 650032）

缺血預(yù)適應(yīng)（ischaemic preconditioning，IPC）是指短時(shí)間內(nèi)經(jīng)過(guò)初次或多次反復(fù)的缺血/再灌注刺激后，保護(hù)物質(zhì)表達(dá)增加，促使細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)誘導(dǎo)內(nèi)源性保護(hù)作用，對(duì)缺血缺氧等刺激的耐受性提高[1]，其效應(yīng)可發(fā)揮在心臟、腦、腎臟等多個(gè)器官，其中IPC 的心臟保護(hù)效應(yīng)已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)同和證實(shí)。目前眾多試驗(yàn)嘗試并逐漸將缺血預(yù)適應(yīng)推廣至臨床，且通過(guò)多種方式實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)效應(yīng)。

1 臨床上實(shí)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)心臟保護(hù)效應(yīng)的主要方式

IPC 心臟保護(hù)效應(yīng)臨床應(yīng)用的相關(guān)研究是隨著IPC 的理念及機(jī)制不斷發(fā)展而發(fā)展的。在研究初期，IPC 的觸發(fā)部位局限于心臟內(nèi)血管，觸發(fā)機(jī)制局限于缺血缺氧，觸發(fā)時(shí)間局限于嚴(yán)重缺血缺氧事件前，訓(xùn)練周期局限于短期訓(xùn)練。隨后研究不斷在觸發(fā)部位、觸發(fā)機(jī)制、觸發(fā)時(shí)間、訓(xùn)練周期等方面實(shí)現(xiàn)突破，并提出了多種實(shí)現(xiàn)IPC 的心臟保護(hù)效應(yīng)的方式。

1.1 利用短暫阻斷冠狀動(dòng)脈實(shí)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)心臟保護(hù)效應(yīng)

Yellon[2]等試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在冠脈搭橋手術(shù)中利用交叉鉗夾實(shí)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈的短暫阻斷能夠減慢心肌消耗三磷酸腺苷的速度，首次證實(shí)IPC 可以轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。除此之外，許多研究采用重復(fù)多次的瞬時(shí)球囊擴(kuò)張實(shí)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈血流的短暫阻斷，并提出了缺血后適應(yīng)（ischemic postconditioning，IPOC）的概念，即在心肌梗死即刻開通閉塞血管后，通過(guò)一系列短暫的阻斷及恢復(fù)冠脈血流實(shí)現(xiàn)心臟保護(hù)效應(yīng)。目前研究[4]認(rèn)為IPOC 的心臟保護(hù)作用與抑制活性氧類、增強(qiáng)自噬、再灌注損傷補(bǔ)救激酶途徑密切相關(guān)。Mukherjee[3]等證實(shí)IPOC 應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI） 后可以減少心肌梗死面積。IPOC 將治療時(shí)間推向了缺血事件后，有效地?cái)U(kuò)寬了其臨床應(yīng)用，但其效應(yīng)受心肌嚴(yán)重缺血事件發(fā)生時(shí)間至球囊擴(kuò)展干預(yù)時(shí)間、再灌注實(shí)施時(shí)間至球囊擴(kuò)展干預(yù)時(shí)間等多個(gè)因素影響，且可能會(huì)造成額外的血管壁損傷、斑塊狹窄和遠(yuǎn)端血栓栓塞。

1.2 利用遠(yuǎn)隔器官缺血實(shí)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)心臟保護(hù)效應(yīng)

初期，IPC 的觸發(fā)部位僅局限于心臟內(nèi)血管，而遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)（remote ischemic preconditioning，RIPC）的出現(xiàn)將其推廣于心臟內(nèi)遠(yuǎn)隔血管，后續(xù)研究在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步將觸發(fā)部位推廣至遠(yuǎn)隔器官。RIPC 即部分器官短時(shí)間內(nèi)受到一次或多次短暫性缺血缺氧刺激后，誘導(dǎo)該器官外其他臟器（如心臟）對(duì)嚴(yán)重缺血缺氧事件耐受性提高，其發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚不十分明確，目前研究多集中于神經(jīng)機(jī)制、體液機(jī)制及神經(jīng)-體液機(jī)制等方面[5]。

在臨床應(yīng)用方面，RIPC 因其簡(jiǎn)單、安全、有效的特點(diǎn)而獨(dú)具優(yōu)勢(shì)，目前臨床多使用血壓計(jì)袖帶加壓及握力器等方式實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)。Wang[6]等研究證明，RIPC 應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)中可以減少心肌酶和炎癥相關(guān)因子的產(chǎn)生。除了術(shù)后即時(shí)保護(hù)心臟外，RIPC 的遠(yuǎn)期心臟保護(hù)效應(yīng)也得到證實(shí)。Gaspar[7]等研究證明，對(duì)于ST 段抬高型心肌梗死患者而言，RIPC 可以減少心源性猝死，減少心衰發(fā)生，改善左室受損患者左室射血分?jǐn)?shù)。由于RIPC 的效應(yīng)不僅可作用于心臟，也可以作用于肺、腎臟等多個(gè)器官，因此目前研究認(rèn)為RIPC 可以減輕心臟手術(shù)后腎臟、肺等多個(gè)器官的損傷，尤其在降低造影劑腎病方面效果顯著。Pranata[8]等研究認(rèn)為：遠(yuǎn)程缺血處理是降低PCI 手術(shù)及冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后造影劑腎病風(fēng)險(xiǎn)的有效方法，中度造影劑腎病高?；颊邞?yīng)考慮使用。

RIPC 在臨床上所發(fā)揮的心臟保護(hù)效應(yīng)可能受年齡、麻醉、糖尿病等因素影響。Cho 等[9]研究證實(shí)，異丙酚、七氟醚、卡維地洛等藥物可以取消RIPC 的心臟保護(hù)效應(yīng)。Tyagi[10]研究認(rèn)為，糖尿病通過(guò)阻礙心臟保護(hù)信號(hào)通路的激活，嚴(yán)重地阻礙了RIPC 的心臟保護(hù)效應(yīng)。因此，如何排除混雜因素，更好地發(fā)揮RIPC 的心臟保護(hù)效應(yīng)需要進(jìn)一步研究和思考。

1.3 利用運(yùn)動(dòng)實(shí)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)心臟保護(hù)效應(yīng)

運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)（exercise preconditioning，EP）即短時(shí)間內(nèi)通過(guò)一次或多次間歇運(yùn)動(dòng)，達(dá)到一定運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，造成心肌缺血缺氧，對(duì)隨后發(fā)生的嚴(yán)重心肌缺血缺氧事件產(chǎn)生耐受。目前研究[11]認(rèn)為，EP具有雙峰效應(yīng)，其早期心臟保護(hù)效應(yīng)在運(yùn)動(dòng)后即刻出現(xiàn)，持續(xù)2～3h；其晚期心臟保護(hù)效應(yīng)在運(yùn)動(dòng)后24h 出現(xiàn)，持續(xù)數(shù)天。不僅如此，隨后的運(yùn)動(dòng)會(huì)重新激活保護(hù)通路，產(chǎn)生持久、有效的心臟保護(hù)。以往的研究普遍認(rèn)可中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)是慢性心衰患者最好的訓(xùn)練模式，近年來(lái)高強(qiáng)度間歇性訓(xùn)練（high-intensity interval exercise training，HIIT）也逐漸進(jìn)入了研究人員的視線之中，成為了心臟康復(fù)領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題。HIIT 通過(guò)短時(shí)間內(nèi)高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，實(shí)現(xiàn)總運(yùn)動(dòng)量高于同一強(qiáng)度單次連續(xù)運(yùn)動(dòng)總量，不僅簡(jiǎn)單有效，而且提高了患者依從性。Dun[12]等研究證實(shí)，與中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)相比，HIIT 更好地改善了心肌梗死后患者代謝綜合征。

EP 具有簡(jiǎn)便易行、創(chuàng)傷小的特點(diǎn)，臨床實(shí)用價(jià)值較大，但采用何種頻率（單次、短期、長(zhǎng)期）、類型（耐力、阻力、力量）、強(qiáng)度（低強(qiáng)度、中強(qiáng)度、高強(qiáng)度）、方法（連續(xù)或間隔）的運(yùn)動(dòng)才能更好地發(fā)揮其心臟保護(hù)效應(yīng)仍處于探討之中，其中HIIT 是一個(gè)值得重點(diǎn)關(guān)注及研究的方向。

1.4 利用藥物實(shí)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)心臟保護(hù)效應(yīng)

在IPC 的機(jī)制研究中，觸發(fā)因子-中介物質(zhì)-效應(yīng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)通路得到了多數(shù)研究的證實(shí)，研究人員嘗試以藥物預(yù)處理激活該信號(hào)傳導(dǎo)通路。腺苷在IPC 中發(fā)揮著重要作用，但腺苷半衰期較短，直接使用腺苷難以實(shí)現(xiàn)藥物預(yù)處理，目前研究人員多采用腺苷受體激動(dòng)劑實(shí)現(xiàn)IPC。Shao[13]等研究證實(shí)，用腺苷A1 受體激動(dòng)劑N6-環(huán)己基腺苷顯著改善了患者的心臟功能。另有試驗(yàn)嘗試?yán)么偌t細(xì)胞生成素、緩激肽、阿片類藥物等實(shí)現(xiàn)IPC心臟保護(hù)效應(yīng)，但在明確機(jī)制及轉(zhuǎn)化為臨床中仍有一定難度。

1.5 利用亞低溫等方式實(shí)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)心臟保護(hù)效應(yīng)

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為缺血缺氧在觸發(fā)IPC 方面必不可少，但目前研究認(rèn)為利用亞低溫（32℃～34℃）等方式同樣可觸發(fā)IPC 的心肌保護(hù)效應(yīng)。目前研究認(rèn)為，該效應(yīng)是通過(guò)降低能量消耗、限制線粒體活性氧產(chǎn)生、激活信號(hào)傳導(dǎo)通路所實(shí)現(xiàn)的，臨床研究中常采用的方法包括血管內(nèi)冷卻及表面冷卻等。Dae[14]等研究證實(shí)，在進(jìn)行PCI 術(shù)期間將溫度下降至35℃以下能夠有效地減少急性心肌梗死患者的心梗面積。

1.6 利用遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)后血清實(shí)現(xiàn)異體心肌保護(hù)

Rebekka[15]等研究發(fā)現(xiàn)，在將行遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)的患者血清作用于離體兔心臟后，離體兔心臟在遭遇嚴(yán)重缺血事件時(shí)的心梗面積將明顯減少。該實(shí)驗(yàn)不僅證實(shí)了遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)中體液途徑的存在，提供了跨物種保護(hù)的證據(jù)，還提出了一個(gè)新設(shè)想：未來(lái)可否利用經(jīng)缺血預(yù)處理后血清實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)？但該設(shè)想仍在探索之中，臨床試驗(yàn)證據(jù)尚且不足。

2 多種預(yù)適應(yīng)方式聯(lián)合應(yīng)用

除了單獨(dú)應(yīng)用某種預(yù)適應(yīng)于臨床，近年來(lái)多項(xiàng)研究嘗試將多種預(yù)適應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用，研究其心臟保護(hù)效應(yīng)是否可以疊加。如Zhang[16]等人研究證實(shí)，利用七氟醚實(shí)現(xiàn)的藥理性后適應(yīng)與RIPC 聯(lián)合應(yīng)用能夠協(xié)同減少心肌梗死面積，發(fā)揮抗炎效應(yīng)。但關(guān)于多種缺血預(yù)適應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用的相關(guān)研究仍然不足，多種預(yù)適應(yīng)方式聯(lián)用是否能夠發(fā)揮更強(qiáng)的心臟保護(hù)效應(yīng)、選擇哪幾種預(yù)適應(yīng)方式聯(lián)用有效等問(wèn)題都是我們未來(lái)研究中需要探討的問(wèn)題。

3 小結(jié)及展望

IPC 的心肌保護(hù)效應(yīng)是一個(gè)極具潛力的治療方向，眾多研究擴(kuò)寬了IPC 的臨床應(yīng)用。在應(yīng)用方法上，目前研究將IPC 的觸發(fā)器官?gòu)男呐K內(nèi)擴(kuò)寬至心臟外甚至體外，提出了遠(yuǎn)隔器官缺血適應(yīng)的概念,并通過(guò)上肢血壓計(jì)袖帶加壓、握力器等手段應(yīng)用于臨床；將IPC 的觸發(fā)時(shí)間從缺血再灌注前擴(kuò)寬至缺血再灌注后，提出了缺血后適應(yīng)的概念，并通過(guò)心臟手術(shù)中重復(fù)多次球囊充氣應(yīng)用于臨床；將IPC 的觸發(fā)機(jī)制從缺血缺氧事件擴(kuò)寬至亞低溫等物理手段，并通過(guò)術(shù)中血管內(nèi)冷卻及表面冷卻應(yīng)用于臨床；將IPC 的缺血訓(xùn)練時(shí)間從短期訓(xùn)練擴(kuò)寬至長(zhǎng)期訓(xùn)練，提出了生理性缺血訓(xùn)練（physiological ischemia training，PIT）的概念，強(qiáng)調(diào)通過(guò)長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練反復(fù)在正常肌肉造成暫時(shí)缺血實(shí)現(xiàn)心肌保護(hù)效應(yīng)，所產(chǎn)生效應(yīng)更為持久[17]。陳衛(wèi)海[18]等研究證實(shí)，PIT 能夠升高冠心病患者血中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、一氧化氮數(shù)值，提升左室射血分?jǐn)?shù)、無(wú)氧閾水平，降低收縮壓和舒張壓，從而促進(jìn)血管新生、改善心功能。在應(yīng)用范圍上，既往研究多將IPC 應(yīng)用于心臟疾病圍手術(shù)期患者，關(guān)注重點(diǎn)在于IPC 是否能夠?qū)崿F(xiàn)術(shù)后即時(shí)及短期心臟保護(hù)，而近期研究已經(jīng)不僅僅著眼于此，IPC 對(duì)患者長(zhǎng)期心臟功能的改善與主要心血管不良事件的降低成為研究重點(diǎn)之一。

眾多研究在IPC 心臟保護(hù)效應(yīng)的臨床轉(zhuǎn)化上取得了實(shí)質(zhì)性的結(jié)果，但由于其發(fā)生發(fā)展機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜、臨床應(yīng)用中混雜因素眾多，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)向臨床試驗(yàn)時(shí)，多種預(yù)適應(yīng)方式所實(shí)現(xiàn)的心臟保護(hù)效應(yīng)往往受到減弱甚至消失。IPC 心肌保護(hù)效應(yīng)的各種方式的機(jī)制、應(yīng)用仍需進(jìn)一步探討，渴望未來(lái)能進(jìn)一步將IPC 應(yīng)用于臨床，為心血管疾病患者提供一種保護(hù)心臟的新方法。