袁晨，梁磊，胡嘉鈺，王瑩，童向民，楊田，4

（1.蚌埠醫(yī)學(xué)院 研究生院，安徽 蚌埠 233030；浙江省人民醫(yī)院，浙江 杭州 310014，2.血液病科，3.肝膽胰外科/微創(chuàng)外科；4.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院 肝膽外科，上海 200438）

原發(fā)性肝臟淋巴瘤（primary hepatic lymphoma，PHL）是早期局限于肝臟的一類非霍奇金淋巴瘤的總稱[1]，也稱為原發(fā)性肝淋巴結(jié)外淋巴瘤。PHL相對(duì)罕見，在結(jié)外非霍奇金淋巴瘤中患病率約為0.4%，在所有非霍奇金淋巴瘤中患病率僅為0.016%[2-3]。Lei等[4]在回顧1981年至1993年的90篇相關(guān)病例報(bào)道后，于1998年總結(jié)這一疾病：（1）以肝臟受累為首發(fā)癥狀；（2）無其他組織器官（包括骨髓、淋巴結(jié)和脾等其他淋巴結(jié)構(gòu)）受累；（3）外周血涂片無白血病相關(guān)細(xì)胞。目前，在已發(fā)表的病例研究中，以B細(xì)胞來源為主的PHL占大多數(shù)。因PHL缺乏特異性表現(xiàn)，臨床上對(duì)該病診斷及治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因而常常被誤診。本文就PHL的診治進(jìn)展作一綜述，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的診療水平。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

PHL的病因和發(fā)病機(jī)制未完全闡明。其發(fā)生可能與肝臟的慢性炎癥、Epstein-Barr病毒、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）和人類免疫缺陷病毒等病原體感染、原發(fā)性膽汁性肝硬化以及免疫系統(tǒng)功能改變（系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性甲狀腺炎所產(chǎn)生的持續(xù)性炎癥過程，獲得性免疫缺陷綜合征、接受免疫抑制治療所致的免疫功能低下）等相關(guān)，即免疫功能變化的宿主環(huán)境可能發(fā)揮了重要作用[5-10]。除了因感染及其引起的慢性肝臟炎癥外，基因畸變也可能促進(jìn)黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT）的發(fā)生發(fā)展，如IgH重排[6]。

在相關(guān)宿主因素作用下，肝臟微環(huán)境可能有利于PHL的發(fā)生發(fā)展。據(jù)推測(cè)，HCV感染反應(yīng)性、腫瘤性B細(xì)胞，并且HCV可能在維持原位B細(xì)胞增殖中具有直接作用。慢性HCV感染造成肝內(nèi)B細(xì)胞庫克隆受限，這將進(jìn)一步誘發(fā)PHL。在慢性丙型肝炎中，門靜脈淋巴聚集物中出現(xiàn)異常B細(xì)胞的頻率顯著高于平常情況[11-12]，但約有40%感染HCV的病例并未伴發(fā)PHL[9]。對(duì)已報(bào)道的病例研究進(jìn)行整理發(fā)現(xiàn)HCV感染在PHL的發(fā)生率約為21%[7，13]。更深一步的研究應(yīng)該著重于闡述HCV感染中與淋巴發(fā)育有關(guān)方面的機(jī)制。

2 病理學(xué)特征

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是PHL最常見的組織學(xué)類型[8，14-15]，約占60%～80%；其次是MALT。根據(jù)PHL的占位方式，可將PHL劃分為結(jié)節(jié)性、彌漫性兩種占位類型。結(jié)節(jié)性占位的淋巴瘤是最常見的類型[16]，其細(xì)胞生長呈破壞性，腫瘤組織內(nèi)無完整門脈結(jié)構(gòu)；而彌漫性占位淋巴瘤，肝臟原有結(jié)構(gòu)未被破壞，且可見瘤細(xì)胞沿門脈系統(tǒng)或沿肝竇浸潤[17]。

原發(fā)性肝彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的瘤體呈灰黑色結(jié)節(jié)狀，質(zhì)韌，切面實(shí)軟，中心可有壞死區(qū)，與周圍組織的分界清晰。瘤體中位直徑約5.0 cm[7]。鏡下，大而圓的腫瘤細(xì)胞破壞肝小葉結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核呈類圓形，或可見水泡狀核、核仁分裂，染色質(zhì)呈粗大顆粒狀，胞質(zhì)豐富，可見有絲分裂象及星空現(xiàn)象。免疫組化染色常見腫瘤細(xì)胞CD19、CD20、CD79a陽性，約75%的細(xì)胞為Ki-67陽性；CD3、CD43、Hep-1陰性；屬于生發(fā)中心亞型的，則CD10、Bcl-6陽性；而不屬于生發(fā)中心亞型的腫瘤細(xì)胞CD10和Bcl-6為陰性，但MUM-1可能呈陽性；此外，約10%的病例CD5可為陽性。其主要組織學(xué)特征是肝小葉結(jié)構(gòu)的廣泛破壞，并伴有較大的異型淋巴細(xì)胞沿肝竇彌漫性浸潤[18]。與正常成熟的淋巴細(xì)胞相比，惡性變的淋巴細(xì)胞并不會(huì)進(jìn)行上皮細(xì)胞間的游走移動(dòng)[19]，這恰好解釋了其常有惡性細(xì)胞沿肝竇浸潤這一特征。

T細(xì)胞來源為主的PHL相對(duì)少見，如肝性T細(xì)胞淋巴瘤。肝穿刺活檢的典型切片顯示中等大小的淋巴樣細(xì)胞浸潤肝竇。經(jīng)由細(xì)針穿刺的活檢組織通常不充足并且腫瘤浸潤不明顯，在多數(shù)肝穿刺活檢中可能較難看到腫瘤細(xì)胞。所以，對(duì)于懷疑是淋巴瘤的肝穿刺活檢，免疫組化檢查是必須的。免疫組化的重要作用之一是突出肝性T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞浸潤的特征模式，用來顯示腫瘤細(xì)胞的免疫表型。其典型的免疫組化結(jié)果為腫瘤細(xì)胞CD2和CD3陽性，一般CD4和CD8均為陰性，在某些情況下CD8可能表達(dá)[20]。此類瘤細(xì)胞常表達(dá)與細(xì)胞毒T細(xì)胞相關(guān)的分子，比如TIA1。若穿孔素和顆粒酶B呈陰性，則提示上述細(xì)胞尚未激活。

3 臨床表現(xiàn)

PHL常見于中老年人，患病中位年齡為50 歲，男女比例為（2～3）:1[4，8，15，21-22]。癥狀多樣且無特異性，從無癥狀患者偶然發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，到以暴發(fā)性肝功能衰竭伴肝性腦病快速進(jìn)展為首發(fā)表現(xiàn)。大多數(shù)病例報(bào)告中，PHL患者相對(duì)常見的癥狀是右上腹部或上腹部疼痛[15]，其次為盜汗、發(fā)熱、體重減輕、乏力、厭食和惡心嘔吐等不典型癥狀。體格檢查可無異常表現(xiàn)，陽性體征以肝腫大較為常見，黃疸也可表現(xiàn)在部分病例中。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)常有異常結(jié)果，如血清肝酶、β-2-微球蛋白水平升高，大部分PHL患者血清乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）明顯升高[23]。然而，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）和癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）等腫瘤標(biāo)志物水平多正常[8]。

5 影像學(xué)檢查

PHL多見于肝右葉受累（約70%）[24]，最常見的影像學(xué)表現(xiàn)是孤立性腫塊，約占所有類型的78%[7]。由于PHL乏血管特性，在超聲成像（ultrasonography，US）上呈低回聲表現(xiàn)，CT上呈低密度性占位，同大多數(shù)淋巴瘤一樣，PHL對(duì)18F-FDG的攝取率較高[25]。

5.1 US檢查

PHL的結(jié)節(jié)性病灶在US檢查通常表現(xiàn)為邊界清楚的類圓形均質(zhì)低回聲型占位[17，26-27]。US造影檢查，腫塊在動(dòng)脈血管充盈顯影期表現(xiàn)為均勻強(qiáng)化型，在門靜脈血管充盈顯影期表現(xiàn)為沖刷型，在延遲期表現(xiàn)為缺陷型。當(dāng)PHL的腫塊在肝臟所占體積較小時(shí)（直徑＜30 mm），US均表現(xiàn)為均質(zhì)低回聲型病灶。而當(dāng)腫塊體積較大時(shí)（直徑≥30 mm），通常US顯示為異質(zhì)性低回聲病變，并可在大部分病例中觀察到穿透征（血管穿過瘤體，而未被腫瘤浸潤）[28]。與之相對(duì)的彌漫性PHL，US檢查所顯示的唯一征象則是均質(zhì)或異質(zhì)的肝腫大[23]。

5.2 CT檢查

平掃CT顯示PHL占位多為低密度表現(xiàn)。增強(qiáng)CT顯示PHL結(jié)節(jié)性瘤體的表現(xiàn)為動(dòng)脈血管充盈顯影期時(shí)，邊緣清晰的低密度病灶與腫塊邊緣樣強(qiáng)化或輕度不規(guī)則強(qiáng)化；大多數(shù)病例在門靜脈血管充盈顯影期和延遲期有沖刷樣改變；部分病例可見雙靶征、血管漂浮征等征象。若瘤體內(nèi)部表現(xiàn)出一個(gè)較低密度的區(qū)域，則提示腫塊內(nèi)部可能有壞死區(qū)域。增強(qiáng)CT顯示，注射造影劑后病灶呈緩慢增強(qiáng)表現(xiàn)，在動(dòng)脈血管充盈顯影末期時(shí)結(jié)節(jié)顯示不均勻強(qiáng)化，門靜脈血管充盈顯影期和平衡期則呈持續(xù)強(qiáng)化表現(xiàn)。彌漫性PHL的肝臟密度無明顯變化，甚至可無異常病灶表現(xiàn)[29]。

5.3 磁共振成像（MRI）檢查

大多數(shù)情況下，PHL在MRI上呈現(xiàn)了多樣的影像學(xué)表現(xiàn)，如單發(fā)、多發(fā)結(jié)節(jié)，局限性生長的病灶表現(xiàn)最為多見。通常，腫塊在T1加權(quán)圖像上呈低信號(hào)表現(xiàn)；而在T2加權(quán)圖像上，信號(hào)輕度增強(qiáng)。幾乎所有PHL的占位灶在彌散加權(quán)成像中均顯示信號(hào)限制。但上述表現(xiàn)并非是PHL的特征性表現(xiàn)，無法與其他肝占位性病變準(zhǔn)確區(qū)分[25，27，30]。將表觀彌散系數(shù)的判定值設(shè)置為0.918×10-3mm2/s時(shí)，PHL與其他占位性病變（肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌、肝轉(zhuǎn)移癌、局灶性結(jié)節(jié)性增生、腺瘤等）進(jìn)行準(zhǔn)確鑒別的敏感性與特異性分別約為82%、100%[31]。CT和MRI在區(qū)分淋巴瘤組織，壞死和纖維化區(qū)域等組織學(xué)表現(xiàn)出良好相關(guān)性[32]。上述特性對(duì)PHL的診斷似乎有指示性意義。

5.4 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）檢查

PET-CT掃描有助于評(píng)估淋巴瘤的范圍、類型以及確認(rèn)腫瘤局限于肝臟、排除肝外病灶。PET-CT可呈現(xiàn)三種典型的PHL影像學(xué)表現(xiàn)：多結(jié)節(jié)型、孤立性腫塊型、彌漫性浸潤型。目前，雖然對(duì)于各亞型PHL的糖代謝行為機(jī)制尚不清晰，但應(yīng)用18F-FDG（18F-labelled fluoro-2-deoxyglucose）的PET-CT檢查均為陽性結(jié)果，瘤體處攝取18F-FDG的數(shù)值偏高（平均SUVmax為5.62±1.6）[33]。關(guān)于18F-FDG PET-CT成像，多數(shù)病例報(bào)告描述為均質(zhì)低密度腫塊與高FDG攝取。18F-FDG PET-CT除可用于證實(shí)原發(fā)性肝淋巴瘤的診斷，還有助于評(píng)估患者接受化學(xué)治療和放射治療后病灶的完全代謝反應(yīng)，及早發(fā)現(xiàn)疾病有無復(fù)發(fā)[34]。有學(xué)者認(rèn)為，由于18F-FDG PET-CT具有排除其他器官組織淋巴瘤受累的優(yōu)勢(shì)，其可被認(rèn)為是PHL的診斷和隨訪更好的影像學(xué)檢查[35]。

CT、MRI、US多能發(fā)現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)性病灶，如血管漂浮征、穿透征等對(duì)PHL的診斷與鑒別診斷有一定的提示性作用[36]，但對(duì)于彌漫性浸潤灶的發(fā)現(xiàn)較困難。PET-CT則根據(jù)PHL瘤體高代謝的特點(diǎn)，顯示淋巴瘤的病灶及其部位。根據(jù)生化影像對(duì)肝占位病灶進(jìn)行定位、定性診斷。在影像學(xué)診斷上PHL雖不具備特征性表現(xiàn)，但在臨床診療過程中某些影像學(xué)表現(xiàn)可為PHL的診斷提供線索，以鑒別原發(fā)性肝癌或腺癌的肝轉(zhuǎn)移等肝臟占位性病。

6 診斷與鑒別診斷

盡管PHL影像學(xué)的表現(xiàn)有一定的常見甚至指示性表現(xiàn)，但大多數(shù)情況下，最終的確診多依賴于組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)和基因重排檢測(cè)等[37]，這些方式都以取得活檢組織為前提，病灶組織可經(jīng)皮、腹腔鏡或開放的肝臟活檢標(biāo)本等方式取得。

PHL最常見的DLBCL，是通過HE染色等觀察組織細(xì)胞形態(tài)和特異性抗體的免疫組化檢查（B細(xì)胞標(biāo)志物CD20 陽性）來診斷的，當(dāng)極少數(shù)CD20 陰性的情況下，則使用泛B細(xì)胞標(biāo)志物CD79a[38]，并滿足以下要求：首發(fā)肝臟受累的癥狀；無其他臟器受累；外周血涂片、骨髓穿刺無相關(guān)異常細(xì)胞[4]。即便PHL屬于罕見性疾病，在正常水平的AFP和CEA存在的情況下，鑒別占位性肝病變時(shí)仍應(yīng)對(duì)其有所警惕。

由于PHL非特異性的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)特征，一般需與肝膿腫、肝囊性腺瘤、血管內(nèi)皮瘤、肝血管瘤、局灶性結(jié)節(jié)增生、肝炎性假瘤、膽管癌、原發(fā)性肝癌、肝轉(zhuǎn)移癌及繼發(fā)性肝侵犯型全身性淋巴瘤等肝占位性病變以及肝炎等非占位性病變進(jìn)行鑒別診斷。

7 治療

DLBCL最為多見，其治療方案為CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和強(qiáng)的松），一種基于蒽環(huán)類藥物的方案。NCCN推薦該方案聯(lián)合利妥昔單抗（Rituxan，首個(gè)經(jīng)證實(shí)為安全有效針對(duì)CD20抗原的治療B細(xì)胞淋巴瘤的藥物），組成R-CHOP方案，其完全緩解率達(dá)83%[39]，五年生存率和無瘤生存率分別約為87%和70%。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)亦證實(shí)R-CHOP方案治療DLBCL的有效性[40]，接受Rituxan為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療8個(gè)周期后，總有效率達(dá)94%。不良事件多為骨髓抑制（貧血、中性粒細(xì)胞及血小板減少等），胃腸道癥狀，肝臟損害和感染，但不良事件可控。關(guān)于同樣較為多見的MALT淋巴瘤，有學(xué)者認(rèn)為，由于該P(yáng)HL亞型腫瘤的惰性和良好的預(yù)后，治療方案為手術(shù)切除病灶，伴或不伴化療或利妥昔單抗的術(shù)后輔助化療[6]。

在實(shí)際臨床實(shí)踐中，由于缺乏典型的臨床或影像學(xué)特征來支持PHL的診斷，且存在惡性腫瘤在影像引導(dǎo)下細(xì)針穿刺時(shí)針道轉(zhuǎn)移的可能性，所以只要患者的身體條件允許，手術(shù)可能是診斷與治療的良好選擇，但手術(shù)治療的選擇應(yīng)根據(jù)腫瘤的大小、位置、數(shù)量以及患者的肝功能、病灶切除后殘余肝體積等綜合考量[6]。年輕患者、單發(fā)局限性、沒有肝右葉受累，似乎是PHL手術(shù)切除和輔助化療的最佳選擇[24]。對(duì)于局灶性疾病的患者，應(yīng)考慮手術(shù)及術(shù)后輔助化療，以防止疾病復(fù)發(fā)[8]，有學(xué)者認(rèn)為單發(fā)的肝占位病變，手術(shù)切除是治療的首選。完整的手術(shù)切除肝淋巴瘤可能被視為是一種適當(dāng)?shù)闹委?，由此可以提高患者生存率，其平均存活期?2個(gè)月。如果病灶不能進(jìn)行根治性R0切除，則射頻消融術(shù)也可以提供適宜有效的替代治療[35]。有報(bào)道認(rèn)為射頻消融術(shù)聯(lián)合化療可能比單純手術(shù)效果好得多[41-42]。

HCV感染，可能不影響PHL的治療效果[8]，但有學(xué)者認(rèn)為，丙型肝炎感染與PHL的關(guān)聯(lián)對(duì)患者管理上造成困難，因?yàn)樵诖祟惽闆r下利妥昔單抗的安全性由于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不清楚、抗病毒療法聯(lián)合R-CHOP方案的作用也不明確。

8 預(yù)后

彌漫性PHL的預(yù)后較結(jié)節(jié)性差，在DLBCL中，前者的1、3 年生存率分別約為57%、18%，而后者達(dá)70%、38%[43]。接受蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化學(xué)治療方案可改善患者預(yù)后[44]。手術(shù)切除后的輔助化療是影響PHL患者生存率的重要預(yù)后因素[7]。血清 LDH的水平高低對(duì)反應(yīng)患者腫瘤負(fù)荷有提示性意義[15]。因此血清LDH的增高可能是較為敏感的指標(biāo)，提示預(yù)后不良。但也有人指出，由于對(duì)LDH具體產(chǎn)生機(jī)制缺乏足夠的研究，同時(shí)LDH特異性較低，對(duì)于觀察患者預(yù)后，其指標(biāo)的高低僅有參考意義[34]。其他PHL預(yù)后不良或生存期減少的危險(xiǎn)因素包括高齡、肝內(nèi)廣泛浸潤、雙葉病灶、高增殖指數(shù)、β2-微球蛋白水平升高及原有肝硬化基礎(chǔ)等。