張標，陳旭，袁啟航，尚東

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 普外三科，遼寧 大連 116011）

意外膽囊癌是因為膽囊良性疾病行膽囊切除術(shù)，在術(shù)中或者術(shù)后經(jīng)病理檢查意外發(fā)現(xiàn)的膽囊癌。早在20 世紀60 年代，就有文獻報道過意外膽囊癌[1]。由于我國腹腔鏡膽囊切除術(shù)的日漸普及，意外膽囊癌的發(fā)生率出現(xiàn)增多的趨勢。有研究調(diào)查了1990—2014 年間的7 314 例膽囊切除術(shù)，發(fā)現(xiàn)約0.87%的患者在膽囊切除術(shù)后意外發(fā)現(xiàn)為膽囊癌，其中女性約75%，男性約25%[2]。膽囊癌早期缺乏特異性的診斷指標，且癥狀往往被伴隨的膽囊結(jié)石等良性疾病所掩蓋，因此早期膽囊癌在診斷時容易被忽視，約有15%～30%的膽囊癌為意外膽囊癌[3]。膽囊癌的惡性程度高且預(yù)后差，約四分之三的意外膽囊癌為T2 期或更晚期膽囊癌，多數(shù)意外膽囊癌患者需要二次補救手術(shù)，以到達腫瘤根治切除的目的[4]。膽囊切除術(shù)中如果忽視了膽囊癌的存在可能，術(shù)中操作時易忽視無瘤原則和膽漏等情況，這些可能會引起腫瘤進一步播散。因此在臨床工作中我們應(yīng)該加強對意外膽囊癌的認識，規(guī)范意外膽囊癌的處理。

1 意外膽囊癌的預(yù)防

膽囊癌早期無特異性癥狀及診斷指標，且多伴隨膽囊良性疾病的發(fā)生，造成臨床中有不少膽囊癌是意外發(fā)現(xiàn)的。為了減少意外膽囊癌的發(fā)生，我們應(yīng)加強對膽囊癌的認識，了解其發(fā)生的原因，做到知己知彼，百戰(zhàn)不殆。意外膽囊癌的發(fā)生可能存在以下幾方面因素：（1）臨床醫(yī)師和醫(yī)技檢查醫(yī)師對膽囊癌的認識不足，容易局限于膽囊良性疾病的診斷，而忽略了膽囊癌；（2）早期膽囊癌缺乏特異性的癥狀和診斷指標；（3）腹腔鏡膽囊切除術(shù)的日間手術(shù)日益增加，致術(shù)前無足夠時間對患者充分評估；（4）術(shù)者對術(shù)中膽囊結(jié)構(gòu)的解剖不夠重視。

1.1 警惕膽囊癌的危險因素

膽囊癌主要的危險因素包括膽石癥、高齡、女性、長期慢性膽囊炎癥、瓷化膽囊、膽囊息肉、先天性膽管囊腫和膽胰管合流異常，可能的危險因素包括藥物因素（如甲基多巴、異煙肼和雌激素等）、感染（沙門氏菌和幽門螺桿菌）、吸煙和肥胖等[5]。膽囊結(jié)石誘發(fā)膽囊癌的發(fā)病機制可能與長期的慢性炎癥刺激有關(guān)，因此膽囊結(jié)石病程的延長也會增加膽囊癌的發(fā)病風(fēng)險。膽囊息肉包括假性息肉和真性息肉，膽固醇息肉為膽囊假性息肉，不具有惡變潛能，但是膽囊腺瘤存在惡變潛能，是膽囊癌的危險因素。當膽囊息肉合并以下特點時往往具有惡變潛能：單發(fā)息肉的直徑超過1 cm，發(fā)生快速增大的息肉，同時患有膽囊結(jié)石，基底部較寬大的息肉，無蒂息肉，年齡在50歲以上，合并原發(fā)性硬化性膽管炎病史[6-7]。

1.2 疑似患者完善相關(guān)檢查

目前膽囊癌并沒有特異性的實驗室診斷指標，臨床中我們常通過檢測CA199、CA125、CA242和CEA等腫瘤標志物作為膽囊癌的實驗室診斷指標。研究[8-9]顯示，膽囊癌患者血清中CA199、CA125和CA242 的水平顯著高于膽囊良性疾病和健康人群，單獨診斷時CA199 的敏感性最高為71.7%，CA242的特異性最高為98.7%，三者聯(lián)合診斷時準確性最高為69.2%，CA242 診斷早期膽囊癌的敏感性要顯著高于CA199和CA125，可以用于早期膽囊癌的診斷。

與膽囊良性疾病相比，膽囊癌的影像學(xué)表現(xiàn)多為黏膜層連續(xù)性中斷或不規(guī)則增厚、漿膜層不規(guī)則增厚、膽囊壁失去了正常結(jié)構(gòu)層次等[9]。超聲是一種經(jīng)濟方便的檢查，可作為膽囊疾病的首選檢查，但是普通超聲對膽囊良惡性疾病的鑒別有一定困難，超聲造影、超聲內(nèi)鏡以及高分辨率超聲可以進一步提高膽囊癌的檢出率[10-11]。閆慧霞[12]認為聯(lián)合增強CT和超聲造影對膽囊疾病進行診斷，兩者聯(lián)合診斷膽囊息肉、膽囊腺肌增生癥和膽囊癌的準確率分別高達97.5%、90.0%和96.6%，具有很高的準確性。PET-CT能夠檢出直徑＜1 cm的遠處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可用于診斷早期膽囊癌，但是PET-CT在診斷膽囊癌與膽囊炎性疾病時可能會出現(xiàn)假陽性結(jié)果。

1.3 可疑患者行術(shù)中冰凍病理檢查

隨著我國術(shù)中冰凍病理檢查的普及，有不少膽囊癌是術(shù)中發(fā)現(xiàn)的，重視術(shù)中膽囊結(jié)構(gòu)的解剖，對可疑患者進行術(shù)中冰凍病理檢查，盡可能做到早期發(fā)現(xiàn)和早期治療。存在以下情況時建議行術(shù)中冰凍病理檢查：（1）膽囊壁存在浸潤或增厚，尤其是不規(guī)則增厚；（2）膽囊漿膜或者膽囊床周圍的肝組織發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)樣增生；（3）膽囊黏膜潰瘍或隆起樣改變；（4）肝門部或遠處出現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)；（5）瓷化膽囊[13]。對于疑似患者，不能只切一小塊病灶腫物進行活檢，這樣可能會引起腫瘤播散轉(zhuǎn)移，而是應(yīng)該將膽囊完整切除然后送檢。術(shù)中冰凍病理檢查的主要目的是判斷腫物的良惡性，但對于判斷膽囊癌T分期的結(jié)果并不十分可靠，尤其是早期膽囊癌。國外有研究顯示術(shù)中冰凍判斷膽囊疾病良惡性的準確性為95.3%，判斷膽囊癌T分期的準確性為70%～85.7%[14-15]。國內(nèi)張鈴福等[16]的研究顯示，術(shù)中冰凍證實意外膽囊癌的準確性為96.5%，但是判斷膽囊癌T分期的準確性僅有43.8%。因此我們?nèi)匀灰芮嘘P(guān)注最終的術(shù)后病理結(jié)果，以術(shù)后病理結(jié)果為準。

2 術(shù)中意外膽囊癌的外科處理

2.1 是否同期行膽囊癌根治術(shù)

隨著術(shù)中冰凍病理檢查的普及，在術(shù)中發(fā)現(xiàn)的意外膽囊癌不在少數(shù)。對于術(shù)中發(fā)現(xiàn)的意外膽囊癌，如果術(shù)中診斷明確，患者身體條件可以耐受，應(yīng)根據(jù)術(shù)中冰凍病理檢查的結(jié)果實施膽囊癌根治術(shù)。也有研究顯示，進行二次補救手術(shù)的意外膽囊癌患者與首次手術(shù)時便行膽囊癌根治術(shù)的患者相比，術(shù)后生存期并無統(tǒng)計學(xué)差異[17]。但是考慮到二次手術(shù)給患者帶來的傷害，首次手術(shù)后可能引起術(shù)區(qū)粘連給二次手術(shù)增加了難度，以及隨著時間的延長可能導(dǎo)致腫瘤進一步進展。因此建議如果術(shù)中診斷明確意外膽囊癌，應(yīng)該術(shù)中同期進行膽囊癌根治術(shù)，但是術(shù)中冰凍病理檢查判斷早期意外膽囊癌T分期的準確性較差，因此在選擇手術(shù)的切除范圍時需要謹慎，應(yīng)該與患者及其家屬交代清楚。

2.2 是否中轉(zhuǎn)開腹

與開腹手術(shù)相比，傳統(tǒng)觀點認為腹腔鏡手術(shù)易引起腫瘤播散以及難以達到有效的淋巴結(jié)清掃數(shù)量。隨著腹腔鏡手術(shù)技術(shù)日益成熟，越來越多的研究顯示腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)是可行的，并且在淋巴結(jié)清掃和患者預(yù)后方面與開腹手術(shù)相差無幾，且患者住院時間更短[18-19]。有研究顯示，與開腹手術(shù)相比，T1和T2期膽囊癌患者行腹腔鏡手術(shù)是安全可行的，兩組患者的術(shù)后生存期無統(tǒng)計學(xué)差異，并且腹腔鏡手術(shù)對患者的創(chuàng)傷要更小[20-21]。因此腹腔鏡技術(shù)成熟的團隊可以選擇合適的意外膽囊癌進行腹腔鏡手術(shù)，如果腹腔鏡手術(shù)存在困難，則立即中轉(zhuǎn)開腹，以免造成腫瘤發(fā)生醫(yī)源性播散。

2.3 手術(shù)切除范圍

術(shù)中意外膽囊癌的手術(shù)切除范圍主要由術(shù)中冰凍病理檢查的結(jié)果決定，目的是R0切除。Tis和T1a期膽囊癌，僅行單純膽囊切除術(shù)幾乎可以獲得100%的5年生存率[22]。T1b期膽囊癌手術(shù)切除范圍仍存有爭議，有研究顯示，T1b期膽囊癌行單純膽囊切除術(shù)與膽囊癌根治術(shù)（膽囊切除+淋巴結(jié)清掃+膽囊床周圍肝組織切除）的效果相似，患者術(shù)后5年和10年的生存率無統(tǒng)計學(xué)差異[23-24]。我國一項關(guān)于T1b期膽囊癌的多中心研究顯示，與單純膽囊切除術(shù)相比，膽囊切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃或膽囊癌根治術(shù)可以明顯提高患者生存期；當存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，膽囊癌根治術(shù)要優(yōu)于膽囊切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)[25]。近期Wang等[26]認為，若T1b期膽囊癌的腫瘤直徑＜1 cm，則單純膽囊切除術(shù)是足夠的；若直徑≥1 cm，則膽囊癌根治術(shù)要優(yōu)于單純膽囊切除術(shù)。關(guān)于T2期膽囊癌，2019 年CSCO膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療專家共識中推薦的手術(shù)切除范圍為膽囊切除+肝臟S4b聯(lián)合S5段切除（保證切緣陰性）+區(qū)域淋巴結(jié)清掃[27]。近期一項國際間的多中心研究顯示，T2期膽囊癌行膽囊床周圍肝組織的楔形切除與肝臟S4b聯(lián)合S5段切除相比，兩者術(shù)后5年無瘤生存率并無統(tǒng)計學(xué)差異，分別為74.1%和71.5%[28]。T2期膽囊癌按照腫瘤的位置分為T2a期（腫瘤位于腹腔側(cè)）和T2b期（腫瘤位于肝臟側(cè)）。有研究顯示，T2b期膽囊癌行膽囊癌根治術(shù)患者術(shù)后5年的生存率為80.3%，行膽囊切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)患者術(shù)后5年生存率為30.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；T2a期兩種手術(shù)方式患者術(shù)后5年生存率分別為70.5%和54.8%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[29]。因此關(guān)于T2a期和T2b期膽囊癌合理的手術(shù)切除范圍仍然需要更多的研究進行探索。T3期膽囊癌已經(jīng)突破漿膜侵犯到肝臟或者周圍一個鄰近的組織器官，為到達R0切除，需要切除受累的組織器官。手術(shù)切除范圍建議：T3N0期膽囊癌侵犯肝臟＜2 cm，行肝臟S4b+S5段切除即可；若T3期腫瘤侵入肝臟≥2 cm，累及膽囊頸部、膽囊三角或者肝右動脈、肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)陽性（T3N1）表明腫瘤細胞可能已經(jīng)侵犯了整個右半肝，需進行肝右三葉或者右半肝的切除[27]。T4期膽囊癌如果能達到R0切除，可以改善患者的預(yù)后，但往往需要行右半肝聯(lián)合受累臟器的切除，手術(shù)難度大、風(fēng)險高。

如果膽囊癌沒有發(fā)生肝外膽管侵犯，常規(guī)無需切除肝外膽管，保證切緣陰性即可。有研究顯示，如果膽囊癌沒有侵犯肝外膽管，常規(guī)肝外膽管切除并不能提高患者術(shù)后生存期和淋巴結(jié)清掃數(shù)量，也不能降低復(fù)發(fā)率，反而會引起更多并發(fā)癥[30-31]。門靜脈侵犯不是手術(shù)禁忌證，為達到R0切除，可行門靜脈切除重建，如果門靜脈主干被腫瘤廣泛包繞（超過180°）或者雙側(cè)門靜脈分支被累及，則失去了手術(shù)指征[32]。如果患者存在腹膜多發(fā)轉(zhuǎn)移、肝臟內(nèi)多處轉(zhuǎn)移、腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移則暫時失去了手術(shù)根治指征[27，33]，但可行姑息性治療改善癥狀，提高患者生存質(zhì)量。有研究顯示，如果膽囊癌侵犯了腹腔臟器漿膜或出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，行腫瘤切除聯(lián)合腹腔熱灌注化療可以使患者獲益[32]。

2.4 淋巴結(jié)的清掃

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的重要因素之一，術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)的膽囊癌需進行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。膽囊的淋巴回流路徑主要有三種：（1）最常見的是右側(cè)回流路徑：首先沿著肝十二指腸韌帶，然后到達胰十二指腸后上，最后匯入腹主動脈旁淋巴結(jié)；（2）其次常見的是左側(cè)回流路徑：首先沿著肝十二指腸韌帶，然后到達肝動脈與腹腔干，最后匯入腹主動脈旁淋巴結(jié)；（3）最少見的路徑是肝門部區(qū)域淋巴結(jié)引流[34]。淋巴結(jié)的清掃范圍建議：Tis和T1a期膽囊癌極少發(fā)生淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，因此常規(guī)不用進行淋巴結(jié)清掃；對于T1b期膽囊癌建議清掃肝門區(qū)、肝動脈與肝十二指腸韌帶組的淋巴結(jié)；對于T2期及更晚期膽囊癌建議清掃肝門區(qū)、肝十二指腸韌帶、肝動脈和胰頭周圍的淋巴結(jié)，如果術(shù)中病理結(jié)果顯示肝動脈或胰頭后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則擴大清掃腹腔干和腹主動脈旁淋巴結(jié)，建議總共至少清掃6枚淋巴結(jié)[25，27，35]。

2.5 穿刺部位是否切除

較為保守的觀點認為，相對其他腫瘤而言，膽囊癌術(shù)后的切口種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，建議對穿刺部位常規(guī)進行切除。切口種植轉(zhuǎn)移可能與術(shù)中膽囊破損、膽漏、氣腹的煙囪效應(yīng)和器械反復(fù)觸碰病灶等有關(guān)。一項Meta分析將1991—1999 年與2010—2014 年之間的意外膽囊癌腹腔鏡切口種植轉(zhuǎn)移率作了比較，發(fā)現(xiàn)切口種植率從過去的18.6%下降到了10.3%，這可能與腹腔鏡技術(shù)日益成熟有關(guān)[36]。Maker等[37]研究顯示，穿刺部位的切除并不會使意外膽囊癌患者的生存期增加。美國的一項多中心研究也同樣發(fā)現(xiàn)，常規(guī)穿刺部位的切除不能改善患者預(yù)后，反而會給患者帶來更大的創(chuàng)傷且增加了術(shù)后腹壁切口疝的風(fēng)險[38]。因此意外膽囊癌的手術(shù)穿刺部位常規(guī)可不作切除，如果在取出膽囊時沒有使用取物袋，則建議切除穿刺部位。為了減少由手術(shù)原因?qū)е履[瘤發(fā)生切口種植或者腹腔轉(zhuǎn)移，可以嘗試以下措施：（1）術(shù)中保持膽囊完整無破損，避免膽汁外溢進入腹腔；（2）術(shù)中盡可能不擠壓膽囊和觸碰病灶；（3）取出標本時用標本袋，必要時擴大切口；（4）術(shù)中防止戳卡口漏氣，術(shù)后先慢放氣腹，然后再拔鞘管；（5）手術(shù)結(jié)束后對于切口和腹腔可用蒸餾水或者化療藥物進行沖洗；（6）關(guān)腹時腹膜縫合緊密[13]。

3 膽囊切除術(shù)后意外膽囊癌的二次手術(shù)

3.1 二次手術(shù)及術(shù)前評估

單純膽囊切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)的意外膽囊癌追加二次補救手術(shù)的目的是為了切除首次術(shù)后的殘余病灶，以到達R0切除。Tis和T1a期意外膽囊癌患者，單純膽囊切除術(shù)幾乎可獲得100%的5年生存率，對于首次術(shù)中無膽漏并且切緣陰性的Tis和T1a期意外膽囊癌不需要行二次補救手術(shù)。如果首次術(shù)中切緣陽性，則建議追加二次補救手術(shù)；如果首次術(shù)中發(fā)生了膽漏，則建議完善相關(guān)檢查（如腫瘤標志物、增強CT以及PET-CT等）明確是否存在腫瘤的播散轉(zhuǎn)移。T1b期膽囊癌是否追加二次手術(shù)仍存有爭議，有研究顯示，T1b期意外膽囊癌追加二次手術(shù)并不會改善患者的生存期[39]。吳向嵩等[40]對T1b期意外膽囊癌追加二次補救手術(shù)，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)有些T1b期意外膽囊癌存在病灶殘留復(fù)發(fā)的跡象，建議T1b期膽囊癌追加二次補救手術(shù)。二次補救手術(shù)可以明顯提高T2和T3期意外膽囊癌患者的生存期，建議T2期及更晚期的意外膽囊癌進行二次補救手術(shù)，切除殘余病灶[17，39]。

意外膽囊癌在進行二次補救手術(shù)前需要完善相關(guān)檢查如心肺功能、肝腎功能、電解質(zhì)、腫瘤標志物等，并且需要進行胸腹CT或MRI檢查，甚至PET-CT檢查，目的是排除遠處轉(zhuǎn)移[40]。Goel等[41]研究顯示，PET-CT可以很好地評估術(shù)后意外膽囊癌的殘留病灶，并且建議PET-CT陰性的T1b期意外膽囊癌患者可避免二次手術(shù)，隨訪觀察即可。對于T3期意外膽囊癌或者首次術(shù)中發(fā)生了膽漏的意外膽囊癌，二次手術(shù)前可以先進行腹腔鏡探查，明確是否存在腹膜等遠處多發(fā)轉(zhuǎn)移，也許可以避免不必要的開腹手術(shù)[40，42]。

3.2 二次手術(shù)的時機及手術(shù)方式

意外膽囊癌二次手術(shù)的時機尚無統(tǒng)一的標準，美國一項多中心研究顯示，二次手術(shù)時機在4～8周的患者中位生存期為40.4個月，明顯高于4周以內(nèi)（中位生存期為17.4個月）和8周以后（中位生存期為22.4個月）[43]。然而也有研究顯示二次手術(shù)時機小于2周的中位生存期為86.1個月，明顯高于2周到1個月之內(nèi)（中位生存期為26個月）和1個月以后（中位生存期為27.4個月）[44]?？紤]膽囊癌惡性程度高且易發(fā)生轉(zhuǎn)移擴散，我們認為充分評估病情后，應(yīng)該盡早行二次補救手術(shù)。對于二次手術(shù)方式選擇腹腔鏡還是開腹，一項多中心研究顯示，意外膽囊癌二次補救手術(shù)選擇腹腔鏡手術(shù)并不劣于開腹手術(shù)，腹腔鏡組患者術(shù)后3年的總體生存率為87%，開腹手術(shù)組患者術(shù)后3年的總體生存率為62%[45]。因此腹腔鏡技術(shù)成熟的團隊對意外膽囊癌行二次手術(shù)時可以選擇腹腔鏡手術(shù)。

綜上所述，意外膽囊癌是在膽囊切除術(shù)中或術(shù)后意外發(fā)現(xiàn)的膽囊癌，其本質(zhì)是由于術(shù)前漏診所致，好在大多數(shù)意外膽囊癌被發(fā)現(xiàn)尚處于疾病早期，有手術(shù)根治的機會，因此從這個角度來說意外膽囊癌也是幸運的。另外，臨床工作中我們應(yīng)加強對膽囊癌的認識，提高膽囊癌的早期診斷和早期處理，以免延誤病情。