牛宇，張麗暉，王靜，秦俊楠

(山西醫(yī)科大學附屬白求恩醫(yī)院綜合醫(yī)療科，太原 030000)

心血管疾病的發(fā)病率和死亡率逐年攀升，我國每年約有300萬人死于此類疾病。缺血性心臟病和心力衰竭是其中重要的組成部分，了解疾病的病理機制有助于早期實施醫(yī)療干預，改善預后。內皮細胞在人體心血管系統(tǒng)中廣泛分布，在維持生理穩(wěn)態(tài)中起重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，病理狀態(tài)下內皮細胞可以促進缺血性心臟病和心力衰竭的病情進展。關注并探究內皮細胞在心血管疾病中的作用機制及靶點，有望為此類疾病提供新的診療思路。本文就內皮細胞在缺血性心臟病和心力衰竭中的作用進行闡述。

1 內皮細胞

1.1 內皮細胞生理特點

內皮細胞為鵝卵石狀單層扁平上皮細胞，襯貼在心、血管和淋巴管腔面，在不同組織中表現(xiàn)出相應的器官適應性，即具備特異的形態(tài)及功能。例如，內皮細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中形成血腦屏障，在子宮中表達雌激素受體，在血管系統(tǒng)則具備不同程度的出芽能力[1]。

心臟中主要為心內膜內皮細胞和血管內皮細胞。前者位于心腔內側， 而后者位于心肌致密層。

二者分別表達不同的特異性標志物，其中，apelin、細胞質1等為心內膜內皮細胞標志物，酸性結合蛋白4為血管內皮細胞標志物[2-5]。內皮細胞是人體血管系統(tǒng)的核心部分，在人體生理穩(wěn)態(tài)中起到保障運輸、控制血管通透性和調節(jié)血管張力的重要作用[1]，其損傷、過度活化和功能障礙是許多心血管疾病的病因之一。

1.2 內皮細胞對心血管系統(tǒng)的作用

內皮細胞對血流量非常敏感，生理狀態(tài)下可以適應不同的血流量條件并對其進行反應性調節(jié)，這一功能逐步喪失往往意味著內皮細胞功能障礙，并且與心血管疾病的不良預后相關[6]。內皮細胞可以分泌內皮素，在心肌梗死區(qū)域觀察到的大量中性粒細胞浸潤現(xiàn)象可能與內皮素的促炎癥作用相關。同時，內皮素也能以旁分泌的方式作用于血管平滑肌細胞，促使后者收縮，而這一作用在一定程度上可以限制局部炎癥反應。內皮細胞還可以分泌內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)，從而升高NO水平，抑制內皮素1，并且起到抑制動脈粥樣硬化的作用[7]。此外，內皮細胞還可以分泌前列環(huán)素、血栓素A2等多種活性物質參與血管生理的調節(jié)。

2 內皮細胞與缺血性心臟病

2.1 內皮細胞的影響因素

內皮細胞對缺氧的耐受性較好，但是對缺血再灌注損傷敏感，壞死的心肌細胞和缺氧都可以激活內皮細胞，使其被白細胞識別并攻擊[8]。內皮細胞還容易受到氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的損害，研究表明，適度的ROS刺激對細胞生命活動有利，但長期線粒體ROS負荷可以促使冠狀動脈內皮細胞凋亡[9]。脈動層流利于內皮細胞分泌eNOS、維持血清中NO水平，從而抑制內皮素1，而湍流及高剪切應力可以促進內皮細胞重塑，打破NO和內皮素1的平衡，進而促進不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊形成。高血糖也是激活內皮細胞的重要因素，通過TLR2和TLR4/MyD88/NF-kB/AP1等信號通路導致內皮細胞糖萼脫落，促進白細胞黏附和增加ROS負荷，使糖尿病患者更易發(fā)生心血管損害。

2.2 內皮細胞對缺血性心臟病的影響

內皮細胞參與了缺血性心臟病病理機制的多個環(huán)節(jié)，并對病情進展起到重要作用。心肌梗死區(qū)域微血管灌注不足是決定不良心血管事件的關鍵因素，而這一過程與內皮細胞功能障礙密切相關。由于梗死區(qū)域的局部炎癥作用，內皮細胞屏障功能喪失、糖萼損耗，加之離子泵喪失引起的電解質濃度變化，導致血管通透性增加、水腫形成，而局部壓迫作用又進一步減少了微血管灌注[10]。此外，在梗死區(qū)域，內皮素作用更占優(yōu)勢，血管活動往往表現(xiàn)為過度收縮，進一步導致血管重塑、微循環(huán)障礙。當冠狀動脈粥樣硬化病灶出現(xiàn)斑塊脫落、或接受介入治療后產(chǎn)生微量血栓栓塞時，這些栓子均可能因黏附分子表達增加而形成細胞聚集體，從而進一步減少微血管灌注[11]。

在缺血性心臟病中，內皮細胞既是受損靶點，也是促進疾病進展的始動因素。病理狀態(tài)下，內皮細胞促血管生成作用激活導致屏障功能喪失，水腫形成，促炎癥作用激活增加了黏附分子表達，并引起白細胞大量浸潤。過多的免疫細胞浸潤進一步對已受損組織造成二次打擊。內皮細胞合成NO的能力下降進一步加重了心臟的血管閉塞。此外，內皮細胞活化有利于血栓形成。

綜上所述，大多數(shù)血管病變始于經(jīng)典內皮功能破壞，加之內皮細胞在免疫應答中的核心作用，加劇了損傷。因此，有必要在心血管疾病的傳統(tǒng)治療方案中加入靶向性內皮細胞治療。有學者建議，在足夠的側支循環(huán)存活的情況下，可以采取心臟保護性干預措施來增加危險區(qū)域的微血管灌注[12]。目前，已有臨床試驗顯示內皮祖細胞移植療法在急性腦梗死患者中取得顯著成效[13]。遠端缺血預處理也在動物模型中體現(xiàn)出了心臟保護作用，并且涉及內皮細胞的相關分子機制研究已取得初步進展，這使得內皮細胞成為治療缺血性疾病新的潛在靶標。

3 內皮細胞與心力衰竭

3.1 內皮間質轉分化作用

內皮間質轉分化是指內皮細胞失去原有的細胞形態(tài)及緊密連接和特異性標志物，遷移到周圍組織并獲得間質細胞特征形態(tài)，表達間質細胞產(chǎn)物的分化過程。間質細胞呈星形或紡錘形，因缺乏細胞間黏附與緊密連接，可以自由遷移并通過細胞外基質，形成結締組織并起到器官支持的作用[14],具有多向分化能力，也稱為間充質干細胞。近年來在多種纖維化疾病中均發(fā)現(xiàn)間質細胞具有促進成纖維細胞生成的作用[15]。內皮細胞發(fā)生間質轉分化后特異性標志物表達發(fā)生改變：內皮細胞標志物(如VE-鈣粘蛋白、CD31)丟失，間質細胞標志物(如波形蛋白、前膠原I、成纖維細胞特異性蛋白1)表達上調[16]。

在心臟發(fā)育過程中，心內膜的內皮細胞也發(fā)生了內皮間質轉分化，并進一步形成房室墊、瓣膜原發(fā)層及隔膜的基質。研究表明，這一過程也為成熟心臟瓣膜提供了多向分化的祖細胞儲備，特定條件下可以轉化為多種細胞群。內皮間質轉分化可能會在整個生命活動過程中參與內皮細胞的修復和補充[17]。

3.2 內皮間質轉分化與心力衰竭

近年來，由于人口年齡結構和生活模式的改變，以及急性心肌梗死存活率顯著升高等因素，全球心力衰竭的發(fā)病率逐年攀升。心力衰竭始于心肌損傷，導致病理性重塑，最終多種神經(jīng)-體液機制激活誘發(fā)直接細胞毒性，引起心肌纖維化，導致心力衰竭。成纖維細胞通過促進心室重構，加速心肌梗死后心肌細胞功能喪失，在心肌纖維化及心力衰竭中起到重要作用。而內皮細胞可以通過內皮間質轉分化參與成纖維細胞的形成，從而促進心室重構和心肌纖維化[18]。這一作用可能與內皮細胞多向分化能力、間質的相互作用以及復雜的內分泌因子調節(jié)作用相關[19]。心肌纖維化的主要介導細胞為成纖維細胞。除了常駐間質成纖維細胞外，還可以由骨髓細胞或上皮細胞分化而來。Zeisberg等[20]利用譜系分析和免疫熒光雙染技術確定了內皮細胞通過內皮間質轉分化作用成為心臟成纖維細胞的來源之一，約占總數(shù)的1/3。并且這一過程在體內外均可發(fā)生。隨著相關研究進一步深入，目前可以確定成纖維細胞是異質群體，在纖維化疾病中具有多種來源。此外，內皮間質轉分化不僅參與心肌纖維化，也可能參與狹窄血管中新內膜的形成。

心肌纖維化過程會顯著損害心臟功能，不僅可以直接導致心室壁彈性及收縮力下降，還會導致心臟電傳導異常。不論何種原因導致的心肌纖維化，均與間質中成纖維細胞過度聚集以及細胞外基質蛋白過量分泌有關。這些間質中的成纖維細胞，有很大一部分是通過轉化生長因子β(transforming growth factor β,TGF-β)依賴性過程由內皮細胞經(jīng)過內皮間質轉分化轉化而來[21]。除涉及多種相關信號通路外，研究者還觀察到，內皮間質轉分化與表觀遺傳學關系密切，DNA甲基化、組蛋白修飾及一些調控因子有望成為阻斷內皮間質轉分化過程的潛在靶標[22]。也有研究表明，慢性腎臟病患者心臟內源性Klotho丟失促進了TGF-β1信號轉導增強，從而上調Wnt信號轉導，促進心肌纖維化[23]，也為阻斷內皮間質轉分化提供了有效途徑。此外，目前已經(jīng)觀察到參與胚胎時期心內膜內皮間質轉分化過程的多種信號通路與心血管疾病中涉及的信號通路一致，且在多種心血管疾病(包括心臟瓣膜疾病、心肌梗死、心力衰竭、心內膜彈力纖維增生癥、動脈粥樣硬化和肺動脈高壓)中發(fā)現(xiàn)有內皮間質轉分化參與，例如在動脈粥樣硬化中，巨噬細胞可以促進內皮間質轉分化，而這種改變可以影響動脈粥樣硬化斑塊的形成[24]。

3.3 內皮間質轉分化抑制因子

內皮細胞可以經(jīng)過內皮間質轉分化成為成纖維細胞，但生理狀態(tài)下這一過程在體內受到不同程度的抑制。研究人員觀察到，在缺血性二尖瓣反流中二尖瓣小葉增厚，內皮細胞發(fā)生內皮間質轉分化，同時二尖瓣內皮細胞和間質細胞分泌可溶性因子，分別抑制間質細胞激活以及TGF-β誘導的內皮間質轉分化。骨髓來源的間充質干細胞也能夠抑制TGF-β誘導的瓣膜內皮細胞間質轉分化，研究者觀察到這種細胞與間質細胞具有相同的特異性標志物。TGF-β以外的許多因素，例如不穩(wěn)定剪切應力和振蕩剪切應力、TNF-α和白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、高糖等均可誘導內皮間質轉分化，但尚未明確間質細胞分泌的這種可溶性因子是否能夠預防由上述刺激因素所誘導的內皮間質轉分化[25]。有人推測間質細胞產(chǎn)生的可溶性因子可能作用于生長因子的下游，通過刺激成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)受體或下游信號分子來降低內皮細胞對TGF-β的反應能力。目前，該分泌因子的性質和特性以及它們阻止內皮間質轉分化的機制尚未明確。

內皮間質轉分化在其他纖維化疾病(如肺纖維化和腎臟纖維化)以及癌癥進展期，均表現(xiàn)出誘導成纖維細胞形成的作用[26]。明確內皮間質轉分化抑制因子的生化性質及作用機制可能為多種纖維化疾病的治療提供新思路。

4 結論與展望

綜上所述，內皮細胞在生理及病理狀態(tài)下，都不僅僅表現(xiàn)為靜態(tài)的機械保護，而是動態(tài)的參與其中并發(fā)揮重要作用。在缺血性心臟病中，內皮細胞不僅是受害者，也是疾病的促發(fā)因素，其免疫作用和促血管生成作用的激活成為疾病進展的核心環(huán)節(jié)，并導致惡性循環(huán)。內皮細胞獨特的內皮間質轉分化作用不僅在心臟發(fā)育和瓣膜修復中扮演重要角色，更參與了心力衰竭及其他多種纖維化性疾病的形成和進展，并且已發(fā)現(xiàn)體內存在內皮間質轉分化抑制因子。在未來的研究當中應進一步探討干預內皮細胞功能的有效靶點，這有望為缺血性心臟病及心力衰竭等纖維化性疾病提供新的治療思路。