金磊 艾合買提江·玉素甫

作者單位：830054 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院顯微修復(fù)外科

長骨的骨缺損多由高能量損傷 ( 車禍傷、高處墜落及重物砸傷 ) 引起，該病治療困難，周期較長，并發(fā)癥多，給患者帶來了極大的經(jīng)濟、心理及社會壓力，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。若骨缺損范圍達到“臨界骨缺損長度”，即骨干周徑的 1.5～2.5 倍或長度的 1 / 10 以上，將超出了骨自行修復(fù)的最大能力，缺損不會自行愈合[1]。此時需要手術(shù)干預(yù)修復(fù)大段骨缺損。目前臨床上治療長骨骨缺損的手術(shù)方法主要包括植骨、Masquelet 技術(shù)、Ilizarov 技術(shù)和骨組織工程技術(shù)等。筆者就目前臨床上長骨骨缺損的手術(shù)治療進展作一綜述。

一、植骨

植骨術(shù)是治療長骨骨缺損最常用并且有效的方法，它主要包括開放性植骨、自體骨移植、異體骨移植和游離腓骨移植。開放性植骨、自體骨移植、異體骨移植適用于4 cm 以下的骨缺損，而對于 4 cm 以上的骨缺損一般采用游離腓骨移植或 Ilizarov 技術(shù)修復(fù)骨缺損[2]。

1. 開放性植骨：開放性植骨術(shù)又稱 Papineau 植骨術(shù)，該方法的特點是不一期閉合創(chuàng)面。手術(shù)治療過程分三個步驟：首先對術(shù)區(qū)進行徹底清創(chuàng)，然后開放換藥，1～3 周后再植入骨松質(zhì)，繼續(xù)換藥至創(chuàng)面被新鮮肉芽組織覆蓋后，予以植皮修復(fù)皮膚缺損[3-4]。傳統(tǒng)的觀念認為植骨必須在感染控制和局部軟組織條件好的基礎(chǔ)下進行，于是徹底清創(chuàng)和換藥成為當時手術(shù)成功的關(guān)鍵[4-5]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進步及各類新型抗生素的研制成功，清創(chuàng)后一期植骨的理念被越來越多的人接受。黃雷等[6]和 Arne 等[7]的報道也認為清創(chuàng)后一期植骨聯(lián)合抗生素的局部應(yīng)用是治療感染性骨缺損的有效方法。

在一些復(fù)雜的治療中，單一的技術(shù)手段有時不能解決所有臨床問題，這時候就需要聯(lián)合其它的技術(shù)手段，比如：( 1 ) 與外固定架的結(jié)合能有效地維持骨缺損斷端的穩(wěn)定。Gunawan 等[8]使用 Papineau 植骨術(shù)聯(lián)合外固定架治療 4 例脛骨嚴重開放性骨折伴骨缺損的患者，均獲得痊愈，無并發(fā)癥產(chǎn)生；( 2 ) 與抗生素骨水泥的聯(lián)合使用可以使缺損處保持較高藥物濃度，有利于控制感染。吳天昊等[9]在植骨部位覆蓋含有抗生素的骨水泥，成功治愈了14 例下肢感染性骨缺損伴軟組織缺損的患者，無感染復(fù)發(fā)；( 3 ) 與負壓引流技術(shù)的聯(lián)合使用能有效控制感染、促進創(chuàng)面肉芽組織再生，給骨愈合提供良好的環(huán)境。Bao等[10]報道了 19 例脛骨開放性骨折合并節(jié)段性骨缺損患者通過 Papineau 植骨和真空輔助傷口閉合的方法達到骨性愈合，取得了良好的臨床療效。

2. 自體骨移植：自體骨移植是臨床上治療長骨骨缺損常用的方法，它通過骨傳導、骨誘導和骨生成作用，修復(fù)骨缺損。骨傳導作用是指移植物具有骨細胞生長所需的框架結(jié)構(gòu)，為骨組織、血管的生長和增殖提供空間，使骨組織、毛細血管及其周圍組織逐步向孔隙中生長，并在其表面形成新骨，最后達到愈合；骨誘導是指在一種可彌散的特定蛋白或細胞因子 ( 如骨形態(tài)發(fā)生蛋白 ) 的作用下，促進未分化細胞聚集并向成骨細胞轉(zhuǎn)化的過程；骨生成是指具有成骨能力的細胞，直接沉積新骨基質(zhì)，進而出現(xiàn)骨結(jié)構(gòu)[11]。

自體骨具有較好的組織相容性，移植后不會存在免疫排斥反應(yīng)[12]。它的來源一般是從患者的健康骨組織中采取，常用的包括髂骨、腓骨、肋骨、股骨遠端或脛骨近端等。移植骨的成分主要包括皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨，皮質(zhì)骨質(zhì)地堅硬，能夠承受一定的應(yīng)力，所以在移植后能為骨缺損部位提供堅硬的力學支撐和機械牽張作用[11]。松質(zhì)骨具有骨傳導的特性，同時又含有骨原細胞，成骨能力強，但它的硬度和強度均明顯小于皮質(zhì)骨，適用于對移植骨強度無特殊要求的部位[11,13]。

雖然自體骨移植在治療骨缺損方面取得不錯的效果，但其存在取材的大小和數(shù)量有限、增加新的手術(shù)部位且供區(qū)部位經(jīng)常會伴有出血、感染、持續(xù)性疼痛、神經(jīng)損傷及感覺障礙等缺點[14]。

3. 異體骨移植：異體骨可分為異種異體骨和同種異體骨。異種異體骨大多取材于動物的骨組織，由于種屬間存在較大抗原差異，植入宿主后排斥反應(yīng)強烈，臨床上應(yīng)用較少。同種異體骨大多數(shù)是通過尸體或募捐經(jīng)過加工獲得，它包括新鮮的同種異體骨塊、低溫冷凍骨、冷凍干燥骨、脫鈣骨、自消化抗原去除骨和脫蛋白骨等[15]。骨細胞經(jīng)過處理后被滅活，留下了免疫原性最低的骨基質(zhì)，它保留了骨的基本框架結(jié)構(gòu)，具有高度的骨傳導性和生物力學支撐作用，通過細胞因子 ( 生長因子、血管生成因子及成骨因子 ) 的作用，誘導和趨化骨祖細胞和間充質(zhì)細胞，促使毛細血管從骨髓和骨內(nèi)膜生長到缺損區(qū)形成的肉芽組織，最后被纖維軟骨取代，骨膜形成骨痂，骨重建和血管生成開始形成新骨[16-18]。整個過程中，穩(wěn)定的力學強度是異體骨移植成功的關(guān)鍵，臨床上通常會聯(lián)合應(yīng)用髓內(nèi)釘、鋼板或外固定架對骨缺損斷端進行固定。異體骨的應(yīng)用，解決了自體骨移植來源不足的缺點，它既可以修復(fù)較大范圍的骨缺損，又可以避免對患者造成二次傷害。所以，異體骨在這些方面有著自體骨難以比擬的優(yōu)勢。

盡管異體骨在治療長骨骨缺損方面優(yōu)點諸多，但也存在一些不足之處。深部感染、骨延遲愈合或不愈合及疲勞性骨折是同種異體骨移植的常見并發(fā)癥。Aponte 等[19]研究了 673 例在長骨上接受同種異體骨移植患者，其中60 例發(fā)生感染，感染率可達 9%。Christian 等[20]對 128 例接受同種異體骨移植的患者進行研究，發(fā)現(xiàn)骨不愈合的發(fā)生率為 35.0%，骨折的發(fā)生率 16.4%。局部或全身使用抗生素、經(jīng)皮自體骨髓注射技術(shù)及內(nèi) ( 外 ) 固定裝置的應(yīng)用等措施可有效預(yù)防同種異體骨移植相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[17]。

4. 游離腓骨移植技術(shù)：由于腓骨為非承重骨，所以臨床上經(jīng)常將腓骨作為治療長骨骨缺損的材料。游離腓骨分為非血管化游離腓骨和血管化游離腓骨。非血管化腓骨移植在臨床上應(yīng)用超過 50 多年，具有技術(shù)簡單、手術(shù)時間短等優(yōu)點[21]。Lin 等[22]成功運用非血管化腓骨治療 10 例開放性骨折后骨缺損的患者，所有患者均獲得骨性愈合。非血管化腓骨移植并非是完美的，由于血運重建時間過長，仍可能導致骨不連、移植失敗或植入失敗。1975 年Taylor 等[23]提出了使用血管化的游離腓骨治療 ＞ 6 cm 的骨缺損并取得成功。腓骨的切取范圍上可至距腓骨頭 3～4 cm，下可至距踝關(guān)節(jié) 6 cm，不影響脛腓關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性[24]。程楚紅等[25]使用帶血管蒂腓骨瓣游離移植修復(fù) 31 例長段骨缺損的患者，除 1 例失去隨訪外，所有患者腓骨瓣全部成活，骨缺損均得到修復(fù)，且肢體功能良好。帶血管蒂的腓骨移植具有良好的血運條件，既能填充骨缺損部位，還可以提高局部抗感染能力，避免了移植物“爬行替代”的過程，無排異反應(yīng)，最大地保留了骨的生物活性潛能[26]，但是它也存在一些缺點：( 1 ) 對手術(shù)醫(yī)師的要求較高，需要較好顯微外科技術(shù)；( 2 ) 手術(shù)時間長，平均需要耗費 6～10 h；( 3 ) 腓骨的橫截面積遠小于股骨或脛骨的橫截面積，在負重作用下易發(fā)生應(yīng)力性骨折；( 4 ) 取骨區(qū)域常出現(xiàn)感染、疼痛等并發(fā)癥，也有可能對踝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響；( 5 ) 血管吻合后可能出現(xiàn)痙攣、栓塞及血管危象等，嚴重者需要二次手術(shù)。

二、Masquelet 技術(shù)

Masquelet 技術(shù)又稱誘導膜技術(shù)，于 1986 年首次由Mqsquelet 提出，主要適用于長骨大段骨缺損[27]。它的手術(shù)過程主要包括兩個階段：第一階段：對骨缺損區(qū)域進行徹底的清創(chuàng)，然后將聚甲基丙烯酸甲酯 ( polymethyl methacrylate，PMMA ) 所制成的骨水泥填充在清創(chuàng)后的缺損處以保持肢體長度，目的是生成誘導膜。第二階段：6～8 周后，骨水泥區(qū)域被骨膜覆蓋，在保護骨膜的前提下，將骨水泥取出，在骨膜形成的通道內(nèi)植入自體或異體松質(zhì)骨[28-29]。誘導膜可分泌多種細胞因子，是骨缺損取得快速愈合的關(guān)鍵性因素。Pelissier 等[30]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)誘導膜通過分泌血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-b 和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2 ( bone morphogenetic protein 2，BMP-2 ) 等骨誘導因子，防止骨植入物的吸收，并促進其血管化和皮質(zhì)化。Gruber 等[31]的研究表明誘導膜含有多能干細胞，在一定條件下能夠向成骨細胞及成軟骨細胞方向分化。Gouron 等[32]通過免疫組化技術(shù)對大鼠骨干缺損模型中形成的誘導膜進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)誘導膜內(nèi)含破骨細胞及破骨前驅(qū)細胞，這些細胞可通過自身作用加速骨缺損的重建。

Masquelet 技術(shù)在治療長骨大段骨缺損方面具有獨特優(yōu)勢，它能夠在固定的時間內(nèi)修復(fù)幾乎長骨骨缺損，無論骨缺損大小，即骨愈合時間獨立于骨缺損長度[28-29]。此外，抗生素骨水泥是 Masquelet 技術(shù)的另一項優(yōu)勢，它可以在局部釋放高濃度的抗生素，有效抑制細菌生長和生物膜的形成，降低感染的復(fù)發(fā)。誘導形成的骨膜可防止纖維組織長入骨缺損部位，為骨重建奠定了良好的環(huán)境基礎(chǔ)[33]。但是，Masquelet 技術(shù)也存在一些不足：首先是治療時間長，患者需要行兩次手術(shù)，有時還需植入自體松質(zhì)骨，對取骨區(qū)造成損傷及并發(fā)癥等；其次 Masquelet 技術(shù)不能促進軟組織的生長，不適用于骨缺損伴有軟組織缺損的患者。

三、Ilizarov 技術(shù)

Ilizarov 技術(shù)又稱牽引成骨技術(shù)或骨搬移技術(shù)，于20 世紀 50 年代由蘇聯(lián)醫(yī)生 Ilizarov[34]首次報道了該技術(shù)在成骨方面的積極作用，隨后經(jīng)過不斷的改進和發(fā)展，使許多瀕臨截肢患者的肢體獲得了挽救。Ilizarov 技術(shù)依照張力 - 應(yīng)力法則，通過緩慢、持續(xù)的牽張應(yīng)力刺激骨組織的再生潛能，牽張所產(chǎn)生的間隙會被新生骨修復(fù)，同時周圍的血管、神經(jīng)、筋膜、肌肉也會同步再生長，最終修復(fù)骨和軟組織缺損[34-35]。Ilizarov 環(huán)形外固定架可以在遠離創(chuàng)傷或感染的位置進行固定，將感染灶清除后，不需要剝離已經(jīng)較差的軟組織，且出血少、創(chuàng)傷小，在修復(fù)骨缺損的同時還可以解決肢體短縮和畸形的問題[36]。雖然 Ilizarov 技術(shù)在治療骨缺損方面療效顯著，尤其是同時合并軟組織缺損時，但是該方法也有自己的缺點。首先是外固定架的帶架時間較長，有研究認為使用 Ilizarov 技術(shù)每修復(fù) 1 cm 骨缺損需要 30 天以上的時間，患者的心理負擔加重、生活質(zhì)量下降，不易堅持下去，依從性較差。其次過長的外固定架時間會出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥：如釘?shù)栏腥尽⑤S向偏移、牽張成骨區(qū)骨痂礦化不良、對合端愈合困難甚至不愈合、關(guān)節(jié)僵硬、形成馬蹄內(nèi)翻足、拆架后搬移區(qū)新生骨變形及再次骨折等。

近年來眾多學者對 Ilizarov 技術(shù)進行改良和創(chuàng)新。( 1 ) 在外固定架方面：因 Ilizarov 環(huán)形外固定架結(jié)構(gòu)復(fù)雜，攜帶笨重。De Bastian 等[37]根據(jù)牽張成骨原理設(shè)計了 Orthofix 單臂軌道式外固定架，該外固定架與環(huán)形外固定架具有相似臨床療效，而且體積更小、結(jié)構(gòu)更簡，能顯著減少對周圍軟組織的損傷，更容易被患者接受。Taylor架的發(fā)明也具有相似的結(jié)果，Taylor 空間框架的計算機輔助校正由兩個環(huán)和六個支柱 ( 每個支柱與兩個 通用鉸鏈連接 ) 組成，可治療骨缺損的同時調(diào)整肢體的成角畸形和力線，而不需要更換框架[38]。( 2 ) 在手術(shù)技術(shù)方面：從傳統(tǒng)的單節(jié)段截骨搬移技術(shù)到雙節(jié)段截骨搬移技術(shù)[39]再到三節(jié)段骨搬移[40]技術(shù)，有效地減少骨搬移時間、外固定時間，降低治療過程中并發(fā)癥發(fā)生率；從縱向骨搬移到橫向骨搬運的創(chuàng)新，用于治療糖尿病足及下肢血管性疾病[41]。( 3 ) 在其它方面：Zhang 等[42]將 Ilizarov 技術(shù)與自體骨髓間充質(zhì)干細胞相結(jié)合，在骨不連的治療方面表現(xiàn)出顯著的臨床益處。Guichet 等[43]設(shè)計了一種可植入的加長裝置 ( Albizzia 技術(shù) )，其與 Ilizarov 環(huán)形外固定架具有相似的治療結(jié)果。有學者將 Ilizarov 技術(shù)與髓內(nèi)釘技術(shù)相結(jié)合治療骨缺損，這種改良的方法稱為髓內(nèi)釘骨延長術(shù) ( intramedullary skeletal kinetic distractor，ISKD )。Wang等[44]和 Karakoyun 等[45]認為 ISKD 治療骨缺損可以降低關(guān)節(jié)攣縮、畸形愈合及感染的發(fā)生率。但也有文獻報道了ISKD 在治療過程存在一些并發(fā)癥，如難以控制延長率、髓內(nèi)釘裝置失敗以及延遲愈合等[46-47]。

四、骨組織工程技術(shù)

骨組織工程的概念最早由 Crane 等[48]提出，這為治療骨缺損提供了新的研究方向和思路。骨組織工程主要包括三大要素：種子細胞、生物支架和信號因子，即首先提取種子細胞，在體外進行培養(yǎng)、擴增，然后與可降解的生物三維支架相結(jié)合，將信號因子 ( 生長因子 ) 摻入支架中，最后植入骨缺損部位[49]。種子細胞是骨組織工程技術(shù)的核心，優(yōu)良種子細胞必須具備以下三個條件：( 1 ) 無排斥反應(yīng)和致瘤傷害；( 2 ) 能有助于成骨細胞的快速增殖和分化，加速骨再生，體外培養(yǎng)條件可控；( 3 ) 取材簡單，滿足社會需求，資源廣，損傷小[50]。目前研究較多的種子細胞包括成骨細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞、胚胎干細胞、脂肪干細胞、誘導多能干細胞等。骨髓間充質(zhì)干細胞因其具有強大的自我復(fù)制和多方向分化能力，且來源廣泛，可從骨髓、骨骼肌、滑膜等許多不同的組織中分離出來，是組織工程研究理想的種子細胞[17,50-51]。生物支架是骨組織工程的研究重點。良好的生物支架不僅要具有生物相容性和物理支撐作用，并且還要求材料的來源廣泛，價格低廉容易獲取[52]。目前最常用的支架材料包括硫酸鈣、生物陶瓷、復(fù)合材料、金屬材料及聚合物材料 ( 人工 / 天然聚合物 ) 等[50,52]。硫酸鈣形成的生物支架，具有較強的支撐作用，其固化過程中可形成孔狀結(jié)構(gòu)，給種子細胞提供了生長空間，但其抗拉強度差，固化過程放熱，易被破骨細胞吸收而限制了其應(yīng)用[52]。生物陶瓷主要包括羥基磷灰石和磷酸鈣。羥基磷灰石可以通過化學方法或從天然材料中分離制備，其無毒性、無排斥反應(yīng)、無致畸及優(yōu)良的生物相容性深得廣大學者青睞，但由于降解速度慢，影響骨修復(fù)及理化性能等缺陷，難以滿足骨缺損修復(fù)需求[50]。金屬材料是骨科應(yīng)用最多的支架材料，具有足夠強的耐腐蝕性、機械強度、無毒性和良好的生物相容性等，鈦及鈦合金材料是目前運用較為成熟的，雖然鈦金屬有優(yōu)質(zhì)的生物相容性和力學特性，但不耐腐蝕，故需要結(jié)合其它技術(shù)彌補不足[50]。復(fù)合材料是指 2 種或 2 種以上材料混合形成的支架，通過取長補短改善骨傳導、骨整合、骨誘導和增加血管形成[49]。Zhao 等[53]將 BMP-2 與聚多巴胺修飾過的PLGA / HA 復(fù)合纖維支架相結(jié)合，促進了骨組織的再生。所以復(fù)合材料是目前骨組織工程技術(shù)的主要研究方向。信號因子在骨軟骨缺損修復(fù)過程中也發(fā)揮著重要作用，主要包括：BMP、轉(zhuǎn)化生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、胰島素樣生長因子等。其中，BMP 與骨誘導的關(guān)系最為密切，它是從骨組織中提取的一種酸性多肽，沒有種屬特異性，具有跨種誘導成骨的能力。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多骨形成蛋白，但只有 BMP-2、4、6、7 和 9 的成骨能力較強[52]。Bandyopadhyay 等[54]認為 BMP-2 和 BMP-4 的缺損會嚴重影響骨軟骨的生成。Zhao 等[53]將 BMP-2 與聚多巴胺修飾過的 PLGA / HA 復(fù)合纖維支架相結(jié)合，促進了骨組織的再生。

骨組織工程仍在不斷的研究中，隨著對骨重建再生機制研究的不斷深入，在不久的將來，有望研制出更加符合骨缺損修復(fù)要求的理想人工骨移植材料，為骨缺損的治療開辟新的道路。

五、小結(jié)與展望

目前，對于骨缺損的治療取得了巨大的進展，多樣的治療方式給醫(yī)師更多的選擇，每個治療方式都有其優(yōu)勢和不足，繼續(xù)發(fā)揚其優(yōu)勢造福更多患者是醫(yī)師因盡的責任，其不足之處便是今后不斷地研究及改進的方向，相信在不久的將來，更先進的骨材料，多種治療方案的聯(lián)合以及骨組織工程的不斷創(chuàng)新，將為今后骨缺損的修復(fù)開辟廣闊的發(fā)展前景。