李斌

（1. 上海交通大學醫(yī)學院 上海市免疫學研究所，上海 200025；2. 上海歐美同學會生物醫(yī)藥分會，上海 200025）

免疫學是一個年輕且充滿活力的研究領域，特別是與藥物發(fā)現(xiàn)及臨床治療密切相關的人體免疫學，還有非常多的重要科學問題亟待探索和解答。如何精準清除或糾正已經發(fā)生功能紊亂的人體細胞，是免疫學研究領域中維持免疫穩(wěn)態(tài)、實現(xiàn)健康生存的重要任務之一。大約60年前，Miller等[1]在英國讀博士期間發(fā)現(xiàn)，來源于胸腺，執(zhí)行特異性抗原識別的高度分化的免疫細胞亞群，經歷了陽性選擇和陰性選擇，恰好存活下來，從而完成免疫學最重要的區(qū)分自我與非我的任務，發(fā)育分化成為維持機體健康穩(wěn)態(tài)的各類T細胞。T細胞受體（T cell receptor，TCR），由8個大小不一的跨膜蛋白組成，用來特異性識別抗原呈遞細胞表面主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）所遞呈的特異性抗原。與抗體通常識別細胞表面抗原不同之處在于，TCR蛋白復合體可以特異性識別由MHC遞呈的細胞內抗原，這使得T細胞受體工程化T細胞（T cell receptor-engineered T cells，TCR-T）療法有可能特異性識別腫瘤細胞內部表達的特異性腫瘤新抗原。因此，與基于細胞表面抗原與抗體特異性識別的嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）免疫療法相比，TCR-T療法治療實體瘤具有顯而易見的特異性識別優(yōu)勢。值得一提的是，TCR-T不僅可以被用作特異性激活腫瘤新抗原特異性T細胞從而殺傷腫瘤，也可以被用來特異性抑制自身抗原的特異性T細胞從而治療嚴重自身免疫性疾病[2]。

理論上，TCR-T療法利用T細胞可以特異性識別人體抗原呈遞細胞表面MHC遞呈的各類抗原的特性，有望識別、清除或糾正攜帶腫瘤新抗原的變異細胞，從而應用于實體腫瘤患者的臨床免疫治療。本專題邀請了當前活躍于T細胞研究一線前沿領域的多位青年免疫學家，分別從TCR識別，T細胞功能性篩選，TCR特異性抗原發(fā)現(xiàn)以及TCR-T臨床治療的現(xiàn)狀、前景及挑戰(zhàn)等不同角度，系統(tǒng)闡述了TCR-T研究基礎及臨床應用領域最新進展，為基于TCR-T免疫創(chuàng)新療法的研發(fā)提供新思路和新手段，以服務于日益增長的重大臨床需求?！禩細胞受體信號轉導機制》一文從TCR結構及其下游信號轉導機制出發(fā)，闡述了TCR-T與CAR-T臨床治療差異，這為深入理解TCR-T應用于實體瘤治療的獨特優(yōu)勢提供了科學基礎?！禩細胞受體工程化T細胞療法的臨床研究及動物模型的應用》一文對TCR-T療法面臨的挑戰(zhàn)，如靶向腫瘤抗原的選擇、腫瘤特異性TCR的選擇和優(yōu)化、TCR-T的體內持久性和臨床安全性等做了系統(tǒng)闡述，并深入討論了新型動物疾病治療模型的應用前景及臨床科學意義。《靶向腫瘤驅動抗原的T細胞受體工程化T細胞治療策略》和《T細胞受體工程化T細胞的臨床應用及腫瘤特異性抗原和T細胞受體的篩選策略》則分別深入系統(tǒng)探討了對TCR-T臨床應用至關重要的腫瘤新抗原篩選及功能驗證策略，且各有側重。 最后，《T細胞受體基因工程T細胞治療的現(xiàn)狀與未來》提出了TCR-T治療實體腫瘤，臨床上亟待突破的5個重要方向。

在可預見的未來，推測基于8個蛋白因子組成的TCR蛋白機器組分，利用合成免疫學新技術新方法不斷加以改造及迭代，通過與各類新型免疫細胞療法相結合，有望實現(xiàn)多種重大免疫相關疾病的臨床突破性新進展。當前，TCR-T療法還處于臨床試驗階段，尚無已批準上市藥品。TCR-T療法廣泛用于惡性腫瘤的治療，當前還面臨許多亟待解決的難題，比如特異性腫瘤新抗原的系統(tǒng)性發(fā)現(xiàn),以及與之對應的特異性TCR-T構建及功能鑒定等。TCR-T的體外特異性擴增，TCR-T體內回輸后的特異性組織定位、激活、存活及免疫功能發(fā)揮，也有待深入研究。期待本專題能夠吸引更多對TCR-T基礎及臨床治療感興趣的生物醫(yī)藥界中青年科研人才加入到這個重要方向的研發(fā)隊伍，有雄心壯志引領以單細胞為基本靶標單位的創(chuàng)新藥物研發(fā)領域新突破，實現(xiàn)更多從0到1的基礎原始創(chuàng)新，并把創(chuàng)新思路落實轉變成獲批新藥，為臨床專家治療包括惡性實體腫瘤[3-4]、重大傳染性疾病[5]、胰島素抵抗性糖尿病[6]等代謝性疾病，以及重癥自身免疫性疾病等各類疑難病癥提供更加安全有效的一線治療選擇。TCR-T 免疫療法本質是利用單細胞水平上的TCR的特異性識別來實現(xiàn)調節(jié)免疫反應的目的，即真正實現(xiàn)以單細胞識別及功能調控為基本單位的精準免疫療法?；赥CR-T的特異性識別原理，利用T細胞不同亞型的功能差異性及相互調控等特性，結合合成免疫學及基因編輯新技術，理論上可以開發(fā)出各種有特異免疫學效應及調節(jié)性功能的工程性免疫細胞。

當前基于單細胞分析的新方法新技術不斷被推陳出新，這些新進展正在為新一代精準醫(yī)療理論提供扎實可靠的科學基礎。基于單細胞的基因表達及功能數(shù)據(jù)的分析是精準個體化醫(yī)療的必要條件。就腫瘤免疫療法而言，通過對腫瘤微環(huán)境不同類型單細胞在四維時空進行深入的實時定性定量分析，有可能可以為個體化免疫療法提供必需的靶點信息。就TCR-T免疫治療相關的單細胞分析來說，國內科研及產業(yè)界還需要進一步開發(fā)更簡便高效的單細胞分析工具，包括新儀器、新試劑及人工智能信息整合新策略等諸多方面都有待提高。

有理由相信，基于單細胞分析的生命體時空大數(shù)據(jù)收集，多種跨學科整合分析技術的更新迭代及在包括TCR-T免疫療法等創(chuàng)新免疫療法在內的臨床應用，將會在實體腫瘤免疫治療臨床實踐中發(fā)揮越來越重要的作用。要實現(xiàn)人類重大疾病的精準防治，TCR-T 免疫療法還有很多前沿科學問題和挑戰(zhàn)亟待解決，這也是本專題重點探討的內容，期待這些前沿討論能夠拋磚引玉，促進基于TCR-T 免疫療法基礎及臨床研究不斷取得新進展，為治病救人提供切實可行的新策略、新方案和新手段。在可預見的未來，RNA技術、單細胞技術及人工智能技術與TCR-T技術平臺的交叉聯(lián)合，有望為人類重大疾病的免疫療法提供新策略和新工具。