韓 輝 伍 波 李海山 賈嬌嬌 中國(guó)檢驗(yàn)檢疫科學(xué)研究院（北京，100176）

登革熱是由登革病毒感染引起，主要通過(guò)埃及伊蚊和白紋伊蚊傳播的病毒性蚊媒傳染病，人感染登革病毒后可出現(xiàn)發(fā)燒、肌肉關(guān)節(jié)痛等癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)死亡。該病主要在熱帶和亞熱帶地區(qū)流行，然而隨著近年來(lái)國(guó)際貿(mào)易和貨物流動(dòng)日趨頻繁，全球氣候的變化，登革熱流行范圍和主要傳播媒介的分布范圍都在逐漸擴(kuò)大。據(jù)研究估計(jì)，全球約128個(gè)國(guó)家和地區(qū)的39億人口處于感染登革熱的風(fēng)險(xiǎn)之中［1］。約150個(gè)國(guó)家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)了登革熱傳播媒介。登革熱傳播迅速、發(fā)病率高，若未得到及時(shí)有效控制容易引起大規(guī)模疫情暴發(fā)和跨境傳播，甚至構(gòu)成國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。面對(duì)全球日益嚴(yán)峻的疫情形勢(shì)，2019年世界衛(wèi)生組織將登革熱列為“全球十大健康威脅”之一［2］。

1 登革熱疾病負(fù)擔(dān)

疾病負(fù)擔(dān)是衡量疾病、傷害和早死對(duì)社會(huì)、國(guó)家造成的健康及經(jīng)濟(jì)影響，包括因疾病造成早死、生活質(zhì)量下降、殘疾和死亡的健康負(fù)擔(dān)，疾病造成的個(gè)人、家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3］。登革熱的暴發(fā)和流行給大多數(shù)熱帶和亞熱帶國(guó)家的社會(huì)、衛(wèi)生系統(tǒng)和經(jīng)濟(jì)帶來(lái)極大的負(fù)擔(dān)。開(kāi)展登革熱疾病負(fù)擔(dān)研究對(duì)國(guó)家衛(wèi)生資源分配、監(jiān)測(cè)人群健康狀況、制定干預(yù)措施具有重要作用。

1.1 全球登革熱疾病負(fù)擔(dān)

在過(guò)去的五十年內(nèi)，全球登革熱發(fā)病率增加了30倍。據(jù)估計(jì)，全球超過(guò)100個(gè)登革熱地方性流行國(guó)家和地區(qū)每年報(bào)告約5000萬(wàn)到1億例新發(fā)病例。全球每年還會(huì)報(bào)告成千上萬(wàn)例重癥登革熱病例。Stanaway等［4］對(duì)全球130個(gè)國(guó)家和地區(qū)1990-2013年登革熱發(fā)病、死亡和疾病負(fù)擔(dān)進(jìn)行了估計(jì)。據(jù)估計(jì)，1990年表現(xiàn)出臨床癥狀的患者830萬(wàn)例，2013年增長(zhǎng)至5840萬(wàn)例，2013年因登革熱所致的傷殘損失壽命年（Years Lived with Disability，YLD）為56.6萬(wàn)人年；1990-2013年，平均每年有9222例登革熱病例死亡，其中2013年因登革熱過(guò)早死亡導(dǎo)致的早死損失壽命年（Years of Life Lost，YLL）為57.7萬(wàn)人年。2013年因登革熱損失的傷殘調(diào)整壽命年（Disability-Adjusted Life Year，DALY）為114.3萬(wàn)人年，較1990年（72萬(wàn)人年）增長(zhǎng)了58.8%。Shepard等［5］估計(jì)了2013年全球登革熱經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，共造成89億美元的經(jīng)濟(jì)損失。另外一項(xiàng)研究估計(jì)，平均每個(gè)門(mén)診和住院病例需要支付514-1394美元的醫(yī)療費(fèi)用［6］。由于登革熱實(shí)際病例數(shù)可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于報(bào)告病例數(shù)，以及存在被誤診為其他疾病和漏診，登革熱實(shí)際發(fā)病情況及其造成的疾病負(fù)擔(dān)可能更嚴(yán)重。

在受登革熱影響嚴(yán)重的地區(qū)，登革熱導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)可能接近甚至超過(guò)其他傳染病。20世紀(jì)90年代，拉丁美洲和加勒比海區(qū)域登革熱疾病負(fù)擔(dān)與流行性腦脊髓膜炎、肝炎、瘧疾、結(jié)核病，以及主要影響兒童的傳染?。顾杌屹|(zhì)炎，麻疹，百日咳，白喉和破傷風(fēng)）疾病負(fù)擔(dān)相當(dāng)。東南亞區(qū)域，登革熱疾病負(fù)擔(dān)與流行性腦脊髓膜炎疾病負(fù)擔(dān)相當(dāng)，是肝炎疾病負(fù)擔(dān)的兩倍，艾滋病疾病負(fù)擔(dān)的三分之一。非洲區(qū)域因缺乏來(lái)自流行國(guó)家的發(fā)病數(shù)據(jù)，無(wú)法估計(jì)疾病負(fù)擔(dān)。最近發(fā)表的一項(xiàng)研究中，1960-2010年，非洲有22個(gè)國(guó)家和地區(qū)報(bào)告了零星病例或登革熱暴發(fā)。

1.2 我國(guó)登革熱疾病負(fù)擔(dān)

中國(guó)疾病預(yù)防控制中心對(duì)我國(guó)登革熱引起的健康損失進(jìn)行了估計(jì)［7］。2010-2019年，我國(guó)31個(gè)省（自治區(qū)、直轄市）和新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)累計(jì)報(bào)告91555例登革熱病例，其中13例死亡。通過(guò)傷殘損失壽命年（YLD）、早死損失壽命年（YLL）及傷殘調(diào)整壽命年（DALY）指標(biāo)估算我國(guó)登革熱疾病負(fù)擔(dān)。2010-2019年，歸因于登革熱的YLD負(fù)擔(dān)累計(jì)為3434人年，YLL負(fù)擔(dān)累計(jì)為179人年，DALY負(fù)擔(dān)累計(jì)為3613人年DALY。2010-2019年，DALY負(fù)擔(dān)總體呈上升趨勢(shì)，2010年DALY負(fù)擔(dān)為9人年，而2019年DALY負(fù)擔(dān)為883人年。2014年，我國(guó)暴發(fā)大規(guī)模登革熱疫情，報(bào)告超過(guò)4萬(wàn)例病例，DALY負(fù)擔(dān)達(dá)到峰值，為1792人年。與巴西、墨西哥和菲律賓等國(guó)相比，我國(guó)登革熱發(fā)病率和死亡率均明顯低于上述國(guó)家，標(biāo)化的DALY負(fù)擔(dān)也因此較低。我國(guó)雖然是登革熱非地方性流行國(guó)家，但登革熱輸入的風(fēng)險(xiǎn)在日益增加，登革熱疾病負(fù)擔(dān)不斷上升，需要加強(qiáng)對(duì)登革熱的防控。

2 全球登革熱預(yù)防控制策略

登革熱防控需要依賴于綜合性防控措施，遏制登革熱疫情上升趨勢(shì)需要各國(guó)、國(guó)際組織和機(jī)構(gòu)協(xié)調(diào)應(yīng)對(duì)，并增加對(duì)科學(xué)研究的資金投入。

2.1 加強(qiáng)病例診斷和管理

登革熱臨床癥狀與瘧疾、基孔肯雅熱和寨卡病毒病等蚊媒傳染病相似，癥狀復(fù)雜多樣，在缺乏檢測(cè)試劑和對(duì)登革熱缺乏足夠認(rèn)知的地區(qū)容易出現(xiàn)誤診的情況，而無(wú)癥狀感染者則可能出現(xiàn)漏診。感染登革病毒后多數(shù)患者表現(xiàn)為普通登革熱，少數(shù)患者發(fā)展為重癥登革熱，重癥登革熱的病死率較高，并且目前尚無(wú)特異性治療藥物，因此成功的臨床轉(zhuǎn)歸需要對(duì)病例及早做出高效診斷，早期識(shí)別重癥登革熱病例的預(yù)警指征，并盡早處置重癥病例。通過(guò)實(shí)施及時(shí)、適當(dāng)?shù)呐R床管理，包括進(jìn)行早期臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷、支持性護(hù)理（如對(duì)癥支持治療、一般性處理和預(yù)防性治療等措施）；對(duì)醫(yī)護(hù)工作者進(jìn)行登革熱臨床管理培訓(xùn)，提高對(duì)登革熱的診療水平和防控能力；初級(jí)和二級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)能夠做出良好的分診和管理決定，并且在不同級(jí)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)間建立良好的轉(zhuǎn)診制度，登革熱的死亡率可以降至幾乎為零。良好的病例診斷和管理不僅可以減少患者住院次數(shù)，也可以降低疾病負(fù)擔(dān)。及早高效診斷病例要求高靈敏性和特異性、低成本的快速診斷工具，以改進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的診斷能力。在初級(jí)和二級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中對(duì)發(fā)現(xiàn)的登革熱病例進(jìn)行早期通報(bào)對(duì)于確定疫情暴發(fā)和啟動(dòng)早期應(yīng)對(duì)至關(guān)重要。

2.2 綜合監(jiān)測(cè)和應(yīng)急準(zhǔn)備

監(jiān)測(cè)是登革熱預(yù)防和控制策略的關(guān)鍵措施，監(jiān)測(cè)結(jié)果為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和防控方案的制定和調(diào)整提供了必要的信息。在登革熱流行期間，應(yīng)開(kāi)展流行病學(xué)、媒介和環(huán)境綜合監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)的目的在于：迅速發(fā)現(xiàn)病例，以便進(jìn)行早期干預(yù)；掌握登革熱在時(shí)間和地理上的分布和流行趨勢(shì)；通過(guò)媒介和環(huán)境監(jiān)測(cè)，采取措施降低登革熱傳播風(fēng)險(xiǎn)；衡量疾病負(fù)擔(dān)，評(píng)估疫情造成的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)影響；根據(jù)發(fā)病率、死亡率和疾病負(fù)擔(dān)等指標(biāo)評(píng)價(jià)登革熱防控措施的效果，促進(jìn)資源合理分配和防控方案的修訂。雖然各個(gè)國(guó)家通常會(huì)收集流行病學(xué)和媒介監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，但只有少數(shù)國(guó)家的衛(wèi)生部門(mén)能夠充分利用監(jiān)測(cè)信息，因此需進(jìn)一步加強(qiáng)綜合監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的應(yīng)用。應(yīng)急準(zhǔn)備是登革熱預(yù)防和控制策略中重要的環(huán)節(jié)，有效的應(yīng)對(duì)措施應(yīng)基于在傳染病流行前制定、并反復(fù)模擬演練的應(yīng)急計(jì)劃。制定登革熱應(yīng)急計(jì)劃需明確目標(biāo)、目的和范圍，要求多部門(mén)參與。對(duì)于登革熱地方性流行國(guó)家，應(yīng)急計(jì)劃的總體目標(biāo)是降低登革熱傳播風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)控制措施，降低疫情的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)影響。而存在傳播媒介但無(wú)病毒傳播的國(guó)家應(yīng)側(cè)重于迅速發(fā)現(xiàn)病例并快速處置，阻止進(jìn)一步本地傳播，定期監(jiān)測(cè)媒介種類及數(shù)量。可能引入登革熱傳播媒介的國(guó)家應(yīng)在出入境口岸開(kāi)展媒介監(jiān)測(cè)，加強(qiáng)病例診斷和報(bào)告，開(kāi)展健康宣教。

2.3 持續(xù)媒介控制

持續(xù)有效的媒介控制措施對(duì)于降低登革熱發(fā)病率至關(guān)重要。在登革熱流行國(guó)家和地區(qū)，通常是在疫情暴發(fā)后才開(kāi)始采取蚊媒控制措施和其他短期干預(yù)措施，這些措施不具備可持續(xù)性，存在多次暴發(fā)疫情的風(fēng)險(xiǎn)?；瘜W(xué)殺蟲(chóng)劑的應(yīng)用是迅速控制蚊媒的有效手段，也是最主要的手段，在登革熱流行地區(qū)噴灑高效、環(huán)境危害小的殺蟲(chóng)劑能迅速降低成蚊密度。在采取措施控制成蚊密度后，若未能及時(shí)清除和消滅孳生地幼蟲(chóng)，成蚊的密度將迅速恢復(fù)，因此，蚊媒的持續(xù)控制有賴于孳生地幼蟲(chóng)的控制，需定期在人類居住地及附近調(diào)查蚊媒孳生地并進(jìn)行清除，定期監(jiān)測(cè)蚊媒種類及密度。在蚊媒控制過(guò)程中，由于長(zhǎng)期使用化學(xué)殺蟲(chóng)劑，蚊媒可能產(chǎn)生抗藥性，已有研究表明，埃及伊蚊和白紋伊蚊對(duì)有機(jī)磷、擬除蟲(chóng)菊酯等殺蟲(chóng)劑產(chǎn)生了不同程度的抗藥性［8］，這可能導(dǎo)致以殺蟲(chóng)劑為主的媒介控制措施失效。開(kāi)展蚊媒化學(xué)殺蟲(chóng)劑抗藥性監(jiān)測(cè)，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整殺蟲(chóng)劑使用量、使用時(shí)間和種類以保證殺蟲(chóng)效果也是登革熱媒介監(jiān)測(cè)的重要工作環(huán)節(jié)。此外，一些新的控制方法和工具也在研發(fā)中，包括：殺滅成蚊的滅卵器，當(dāng)雌蚊在誘卵器產(chǎn)卵時(shí)被困其中或被粘捕而致死；將建立的抑制疾病傳播的蚊蟲(chóng)實(shí)驗(yàn)種群（如感染W(wǎng)olbachia細(xì)菌的蚊蟲(chóng)和轉(zhuǎn)基因蚊蟲(chóng)）釋放至野外代替自然種群，達(dá)到抑制蚊媒繁殖的作用［9］。

2.4 疫苗接種

研發(fā)和使用安全、有效的疫苗是防控登革熱最經(jīng)濟(jì)的手段。隨著全球登革熱的持續(xù)蔓延，疫苗的開(kāi)發(fā)越來(lái)越受到研究人員、疫苗制造商、決策人員的關(guān)注和支持。目前已有多種疫苗處于臨床試驗(yàn)階段，包括美國(guó)TV003/TV005疫苗、日本DENVax疫苗、中國(guó)乙腦/登革四價(jià)（JEV/DENV1-4）嵌合活疫苗，前期臨床試驗(yàn)已經(jīng)表現(xiàn)出較好的安全性和免疫原性。由賽諾菲巴斯德公司研制的CYD-TDV四價(jià)嵌合疫苗是全球首個(gè)上市疫苗，已經(jīng)在巴西、墨西哥、泰國(guó)和哥斯達(dá)黎加等國(guó)家獲批用于9-45歲人群［10］。然而CYD-TDV疫苗在使用過(guò)程中存在明顯缺陷，該疫苗對(duì)既往感染過(guò)登革病毒的人是有效和安全的，但可能導(dǎo)致既往未感染者重癥登革熱發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于考慮將CYD-TDV疫苗接種納入其登革熱控制計(jì)劃的國(guó)家，建議采用疫苗接種前篩查策略，既往感染過(guò)登革病毒的人可接種疫苗。因此，需要進(jìn)一步研發(fā)免疫效果好、安全性高的疫苗。面臨登革熱風(fēng)險(xiǎn)人群龐大，在資源有限的情況下，各國(guó)在制定疫苗接種策略時(shí)需考慮：接種的目標(biāo)人群（包括職業(yè)、年齡、地點(diǎn)等）、接種覆蓋率、接種時(shí)間表和免疫方式等因素，同時(shí)對(duì)疫苗的長(zhǎng)期安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估。疫苗接種無(wú)法完全有效控制登革熱的暴發(fā)和流行，如何將疫苗接種策略與其他防控干預(yù)措施相結(jié)合發(fā)揮最大效果需要進(jìn)一步的研究。

2.5 開(kāi)展基礎(chǔ)和應(yīng)用研究

作為一種容易被忽視的熱帶病，登革熱研究得到的支持相對(duì)較少，增加對(duì)登革熱的科學(xué)研究將在任何遏制全球登革熱疫情上升趨勢(shì)和降低登革熱發(fā)病率及死亡率的策略中發(fā)揮重要作用?？茖W(xué)研究應(yīng)關(guān)注加強(qiáng)現(xiàn)有控制方法的效果和開(kāi)發(fā)潛在的新方法，并確保其有效性、成本效益、可持續(xù)性和推廣應(yīng)用。重點(diǎn)研究領(lǐng)域應(yīng)包括：（1）開(kāi)發(fā)用于定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的特異性和敏感性檢測(cè)試劑和方法，早期診斷病例并提高診斷的準(zhǔn)確性，通過(guò)早期的識(shí)別降低登革熱病死率；（2）開(kāi)展登革熱感染科學(xué)的基礎(chǔ)研究，評(píng)估城市化、人類行為以及氣候變化等對(duì)登革熱傳播的潛在影響，無(wú)癥狀感染者對(duì)傳播的貢獻(xiàn)，預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物；（3）研究殺蟲(chóng)劑抗藥性現(xiàn)狀及其應(yīng)對(duì)措施，研發(fā)除殺蟲(chóng)劑以外的其他控制方法，包括改善城市排水系統(tǒng)、發(fā)明誘捕裝置、研發(fā)疫苗和特異性抗病毒藥物等；（4）更有效的促進(jìn)社區(qū)持續(xù)參與，為公眾營(yíng)造有利于改變高危行為的環(huán)境和條件，提高公眾防病意識(shí)和就醫(yī)意識(shí)；（5）開(kāi)展登革熱疫情防控措施成本效益評(píng)價(jià)研究，評(píng)估結(jié)果將有助于提高資源使用效率，促進(jìn)未來(lái)疫情防控政策的精準(zhǔn)制定。

3 口岸登革熱防控工作思考

現(xiàn)階段，我國(guó)登革熱疫情仍以輸入性病例引發(fā)本地傳播為主，登革熱疫情防控形勢(shì)十分嚴(yán)峻。為減少登革熱輸入造成的社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響，口岸登革熱防控應(yīng)在多方面予以加強(qiáng)：

（1）加強(qiáng)監(jiān)測(cè)是口岸登革熱輸入防控工作的重點(diǎn)，也是基礎(chǔ)性工作，開(kāi)展全球登革熱疫情監(jiān)測(cè)，及時(shí)通報(bào)疫情流行態(tài)勢(shì)并開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。同時(shí)在我國(guó)東南沿海邊境地區(qū)與緬甸、老撾和越南等國(guó)開(kāi)展登革熱聯(lián)防聯(lián)控合作，建立雙邊登革熱疫情信息交流機(jī)制。（2）口岸應(yīng)加強(qiáng)對(duì)輸入性病例的發(fā)現(xiàn)能力，做好病例追蹤管理。在我國(guó)北方省份該病少見(jiàn)，存在臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不足。因此需通過(guò)加強(qiáng)對(duì)登革熱診療知識(shí)的培訓(xùn)，提高臨床醫(yī)生對(duì)有疫區(qū)旅行史的不明原因發(fā)熱者的警惕，以及對(duì)該病的診斷能力，及時(shí)發(fā)現(xiàn)輸入性登革熱病例。由于非洲區(qū)域國(guó)家大多監(jiān)測(cè)體系不完善，口岸應(yīng)根據(jù)檢疫發(fā)現(xiàn)地區(qū)的輸入性登革熱病例情況動(dòng)態(tài)調(diào)整檢疫措施。（3）在疫情早期階段及時(shí)采取媒介控制和消除措施對(duì)我國(guó)登革熱防控工作具有重要意義。我國(guó)登革熱傳播媒介地理分布范圍廣泛，各口岸需加強(qiáng)蚊蟲(chóng)種類、密度的監(jiān)測(cè)，一旦有病例輸入，應(yīng)提早開(kāi)展滅蚊行動(dòng)，清除蚊蟲(chóng)孳生地，將蚊媒密度控制在安全范圍內(nèi)，以降低輸入性病例引起本地疫情暴發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。加強(qiáng)對(duì)來(lái)自疫情流行國(guó)家和地區(qū)交通工具和集裝箱進(jìn)行有效的滅蚊處理。（4）加強(qiáng)前往登革熱高流行區(qū)域旅游、留學(xué)、務(wù)工和商務(wù)等重點(diǎn)人群的健康宣教，提高其主動(dòng)防病和就醫(yī)意識(shí)，指導(dǎo)做好防蚊措施。（5）加強(qiáng)對(duì)登革熱防控體系和能力建設(shè)的投入，強(qiáng)化隊(duì)伍建設(shè)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)能力，開(kāi)展多學(xué)科防控研究和應(yīng)用。