劉聲 王晶 王笑民 胡鳳山

摘要 目的：系統(tǒng)評價(jià)軟堅(jiān)散結(jié)藥物治療非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效和安全性。方法：檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD），中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（CCD），Pubmed、Cochrane library數(shù)據(jù)庫等的從建庫到2018年9月發(fā)布的文獻(xiàn)，利用軟堅(jiān)散結(jié)中草藥治療中晚期肺癌的臨床隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)。采用Cochrane系統(tǒng)綜述手冊的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具和Jadad量表評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量;方法學(xué)評價(jià)、異質(zhì)性檢驗(yàn)、敏感性分析等采用RevMan5.0軟件。結(jié)果：本研究最終共納入13項(xiàng)研究1 123例中晚期肺癌患者。Meta分析的結(jié)果表明軟堅(jiān)散結(jié)中藥輔助化療的療效明顯優(yōu)于單純化療，主要表現(xiàn)在短期療效、生命質(zhì)量、臨床改善癥狀。但在降低骨髓毒性的安全性及惡心嘔吐的不良反應(yīng)方面沒有優(yōu)勢。在短期療效，生命質(zhì)量（QOL），改善中醫(yī)癥狀方面，聯(lián)合軟堅(jiān)散結(jié)中藥優(yōu)于單純化療。但在降低骨髓毒性，抑制白細(xì)胞和血小板下降和惡心和嘔吐不良反應(yīng)方面沒有優(yōu)勢。結(jié)論：軟堅(jiān)散結(jié)中藥聯(lián)合化療在中晚期肺癌的治療中療效良好。

關(guān)鍵詞 軟堅(jiān)散結(jié);中晚期肺癌癥;中醫(yī)治療;系統(tǒng)評估;臨床療效;生命質(zhì)量;Jadad量表;中藥

Abstract Objective：To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Ruanjian Sanjie Chinese medicines in the treatment of patients with non-small cell lung cancer.Methods：We used computer search in Chinese Biomedical Literature Database（CBM），China Journal Full-text Database（CJFD），Chinese Sci-tech Journal Database（CCD），Pubmed，Cochrane library database，etc.from the establishment of the database to the publication in September 2018.We searched Clinical Randomized Controlled Research Literature by using Chinese Medicinals to treat middle and advanced lung cancer with Ruanjian Sanjie Chinese medicines.The bias risk assessment tool of the Cochrane systematic review manual and the Jadad scale were used to evaluate the quality of the literature; for the methodological evaluation，heterogeneity test，sensitivity analysis，etc.we used RevMan5.0 software.Results：A total of 13 RCTs with 1123 patients were included.Meta-analysis results showed that the efficacy of Ruanjian Sanjie Chinese medicines combined with chemotherapy was significantly better than simple chemotherapy.It was mainly manifested in short-term efficacy，quality of life，and clinical improvement of symptoms.But there was no advantage in reducing the safety of bone marrow toxicity and the adverse reactions of nausea and vomiting.The combination of Ruanjian Sanjie Chinese medicines was superior to chemotherapy in terms of short-term efficacy.But it had no advantages in reducing bone marrow toxicity，inhibiting the decline of white blood cells and platelets，and the adverse reactions of nausea and vomiting.Conclusion：Chemotherapy assisted by Ruanjian Sanjie Chinese medicines has a better effect for advanced lung cancer.

Keywords Ruanjian Sanjie; Mid-Advanced lung cancer; Chinese medicine treatment; Systematic evaluation; Clinical efficacy; Quality of life; Jadad scale; Chinese medicines

中圖分類號：R273文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.20.012

有一種特殊類型的中藥，具有加速腫瘤包裹的軟化并消散結(jié)節(jié)作用，稱為軟堅(jiān)散結(jié)藥。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤是由于痰凝、血瘀、氣滯等原因結(jié)聚于局部所致的堅(jiān)實(shí)如巖石的病灶[1]。因此，早在《素問·至真要大論》中就提出了“堅(jiān)者之……結(jié)者散之……”[2]之后經(jīng)各代醫(yī)家繼承和發(fā)揚(yáng)，軟堅(jiān)散結(jié)法逐漸形成。軟堅(jiān)散結(jié)類中藥可以溶解局部物質(zhì)的團(tuán)聚，使腫塊變軟，并疏通隧道，促使腫塊消融，且經(jīng)常與調(diào)節(jié)氣血，活血化瘀痰藥配合使用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理和超微結(jié)構(gòu)觀察研究表明，軟堅(jiān)散結(jié)藥對癌細(xì)胞具有強(qiáng)大的殺傷和破壞作用，可直接作用于癌細(xì)胞的模型結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞膜溶解并破裂，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，線粒體腫脹和液泡，最終癌細(xì)胞崩潰并破碎[3-4]。本研究通過Meta分析，總結(jié)并整理了國內(nèi)外已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，以期對軟堅(jiān)散結(jié)藥治療中晚期肺癌的療效和安全性進(jìn)行客觀闡述。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 文獻(xiàn)檢索時(shí)間從數(shù)據(jù)庫發(fā)布至2018年9月。檢索數(shù)據(jù)庫包括中文期刊數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine disc，CBMdisc），中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD），中國知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（China National Know ledge Infrastructure，CNKI）;英文期刊數(shù)據(jù)庫：Pubmed，Cochrane library數(shù)據(jù)庫。中文數(shù)據(jù)庫關(guān)鍵字為“非小細(xì)胞肺癌”“肺癌”“中藥”“中醫(yī)”“軟堅(jiān)散結(jié)”“臨床研究”“臨床評價(jià)”“隨機(jī)對照研究”;英文數(shù)據(jù)庫主題詞是“non-small-cell lung carcinoma”“Lung Cancer”“Traditional Chinese Medicine”“Traditional Chinese medicine”“Soft and firm to disperse the knot”“Randomized Controlled Trial”“clinical evaluation” or “clinical research”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 本研究為回顧性文獻(xiàn)研究。

1.2.2 研究對象 研究對象均經(jīng)病理確診為晚期非小細(xì)胞肺癌。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組的干預(yù)措施為軟堅(jiān)散結(jié)中藥加常規(guī)化療，對照組單純采用常規(guī)化療：鉑類或鉑類與紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春新堿、羅格列酮合用，即TP、TC、DP、GP、NP、PC、SP方案等;隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.2.4 質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) Cochrane系統(tǒng)綜述手冊從7個(gè)方面對納入的研究方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，包括：1）隨機(jī)方法：正確，不正確或無。2）分配隱藏：方法完整，不完整或無。3）盲法：盲目，不正確或不詳。4）測量盲法：盲目，不正確或無。5）結(jié)果：數(shù)據(jù)完整，不完整或無。6）遺失或退出報(bào)告：選擇性，非選擇性，不詳。7）其他偏倚：其他偏倚，無或不詳。每篇文獻(xiàn)根據(jù)上述7點(diǎn)的進(jìn)行評估，得出：低度偏倚、高度偏倚、不確定的判斷[5]。Jadad量表包括：1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生：恰當(dāng)2分，不清楚1分，不適合0分;2）分配隱瞞：適合2分，不清楚1分，不適用0分;3）盲法：2分適用，1分不清楚，0分不合適;4）退出：描述得1分，未描述得0分。Jadad量表評分：1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量的研究[6]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除小細(xì)胞肺癌及Ⅰ期、Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌;觀察組同時(shí)配合針灸、埋線、貼敷、耳穴壓豆等其他中醫(yī)藥療法;使用非常規(guī)化療方案及與放射療法相結(jié)合;非隨機(jī)對照試驗(yàn)和回顧性研究。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 包括：臨床療效（a）;1年生存率（b）;生命質(zhì)量（QOL）（c）;毒性反應(yīng)（d）：包括白細(xì)胞耗竭，血小板減少，惡心和嘔吐反應(yīng);中醫(yī)臨床癥狀改善（e）。臨床療效評定：參照WHO實(shí)體瘤近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）：腫塊完全消失并超過1個(gè)月;部分緩解（PR）：腫塊縮小≥50%，超過1個(gè)月;無變化（NC）：腫塊縮小<50%，或增大未超過25%，并超過1個(gè)月;進(jìn)展（PD）：腫塊增大≥25%，或出現(xiàn)新的病變。CR與PR之和視為有效。不良反應(yīng)評價(jià)采取WHO的急性、亞急性毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ級[7]。生命質(zhì)量（QOL）評估：采用Karnofsky評分標(biāo)準(zhǔn)：治療后評分增加≥10分為提高，減少≥10分為下降，治療后評分變化<10分為穩(wěn)定，Karnofsky評分越高QOL越好[8]。毒性反應(yīng)：參照世界衛(wèi)生組織急性和亞急性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為：0級（無）、Ⅰ級（輕度）、Ⅱ級（中度）、Ⅲ級（嚴(yán)重）、Ⅳ級（威脅生命）[9]。中醫(yī)臨床癥狀：根據(jù)《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)癥狀分級表，觀察2組治療前后中醫(yī)癥狀的變化，每組治療前后記錄1次。顯著改善：治療后評分較治療前下降70%。部分改善：治療后評分較治療前下降30%～70%。無改善：治療前后評分無變化，治療后評分與治療前相比下降30%[10]。

1.5 資料提取 數(shù)據(jù)提取的由2名評價(jià)者獨(dú)立完成，完成交叉檢查后，如有不一致，由第三方評審員決定最終結(jié)果討論。應(yīng)用Note Expresss 2.8.1軟件建立文獻(xiàn)管理數(shù)據(jù)庫，提取的數(shù)據(jù)主要包括作者、出版年份、干預(yù)措施、療效評價(jià)指標(biāo)、病例數(shù)、病理分型、腫瘤分期、治療過程等。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan5.0.1軟件進(jìn)行Meta分析。定性資料使用相對危險(xiǎn)度（Relative Risk，RR）描述，計(jì)量資料采用均方差（MD）及其95%置信區(qū)間（95%Confidence Interval，95%CI）表示。對納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，如果P≤0.05或I2>50%表明存在明顯的異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型（REM），否則采用固定效應(yīng)模型（FEM）。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻(xiàn) 從漢英數(shù)據(jù)庫中檢索到102篇文獻(xiàn);排除16篇重復(fù)性文獻(xiàn);依據(jù)標(biāo)題和摘要排除10篇文獻(xiàn)：依據(jù)全文內(nèi)容排除63篇文獻(xiàn)，最后確定13篇包括。所包括研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量 13篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)對照方法。在隨機(jī)序列生成方法中：3項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)表法，1項(xiàng)研究按治療順序?qū)颊哌M(jìn)行分組，其余未闡述隨機(jī)方法。提及盲法應(yīng)用情況的研究3項(xiàng)，對患者使用單盲法而測試人員則沒有明確提到使用盲法，也未提到分配隱藏或結(jié)果的盲法評估者;其余9項(xiàng)研究未提及盲法。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 短期療效比較 13項(xiàng)研究均記錄了治療的短期療效，經(jīng)Revman軟件檢驗(yàn)異質(zhì)性可接受（P=0.89，I2=0%）。并用FEM進(jìn)行Meta分析顯示，2組間短期療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.60，95%CI為0.45～0.80，P<0.001）。結(jié)果表明，軟堅(jiān)散結(jié)中藥聯(lián)合化療治療肺癌的短期療效明顯高于單純化療。見圖1。

2.3.2 1年生存率 6項(xiàng)研究比較了觀察組與對照組的1年生存率。通過revman軟件測試的異質(zhì)性，顯示6項(xiàng)研究之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.75，I2=20%）。采用FEM的Meta分析，結(jié)果表明，2組間1年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.53，95%CI為0.36～0.79，P<0.05），軟堅(jiān)散結(jié)中藥聯(lián)合化療較單純化療可明顯提高1年生存率。見圖2。

2.3.3 KPS變化 均記錄了KPS評分的變化。通過Revman軟件測試異質(zhì)性，表明研究之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.11，I2=35%）。采用FEM分析顯示，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.75，95%CI為0.58～0.98，P=0.03）。結(jié)果表明，軟堅(jiān)散結(jié)中藥聯(lián)合化療可以提高KPS評分，提高生命質(zhì)量。見圖3。

2.3.4 毒性反應(yīng)比較 白細(xì)胞減少癥：所有研究都記錄了化療后骨髓抑制引起的白細(xì)胞減少。通過Revman軟件異質(zhì)性測試，結(jié)果表明，6項(xiàng)研究之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.14，I2=31%）。采用FEM的Meta分析，顯示2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.81，95%CI為0.62～1.06，P=0.12）。見圖4。血小板下降：共有10項(xiàng)研究記錄了血小板下降。通過Revman軟件測試異質(zhì)性，結(jié)果表明，異質(zhì)性可接受（P=0.002，I2=65%），REM進(jìn)行Meta分析顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.90，95%CI為0.77～1.05，I2=0.18）。見圖5。惡心嘔吐反應(yīng)：共有8項(xiàng)研究包括惡心嘔吐不良反應(yīng)，通過Revman軟件異質(zhì)性測試，8項(xiàng)研究數(shù)據(jù)異質(zhì)性可接受（P=0.000 4，I2=72%）。采用FEM分析顯示，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.90，95%CI為0.76～1.07，P=0.24）。見圖6。

2.3.5 中醫(yī)臨床癥狀改善 共有9項(xiàng)研究對中醫(yī)癥狀的改善進(jìn)行比較，結(jié)果顯示（P=0.67，I2=0%），異質(zhì)性檢驗(yàn)9項(xiàng)研究之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用FEM的Meta分析顯示，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.64，95%CI為0.45～0.90，P=001）。因此，軟堅(jiān)散結(jié)中藥聯(lián)合化療可以顯著改善患者的臨床癥狀。見圖7。

2.3.6 發(fā)表性偏倚分析 漏斗圖基本對稱，各研究短期療效瘤體穩(wěn)定率的相關(guān)研究的點(diǎn)未超出95%CI，表明發(fā)表性偏倚得到較好控制。見圖8。

3 討論

既往對腫瘤的研究多停留在腫瘤細(xì)胞本身，隨著腫瘤病醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，人們的目光漸漸轉(zhuǎn)向腫瘤發(fā)生發(fā)展的內(nèi)環(huán)境因素。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤是由于人體正虛虧虛，邪氣亢盛，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣血痰瘀等有形邪氣積聚局部而成。研究表明，組織間隙微環(huán)境與瘤塊的形成及其硬度有密切關(guān)系，腫瘤間隙微環(huán)境主要由細(xì)胞外間質(zhì)、血管和間質(zhì)中細(xì)胞構(gòu)成，間質(zhì)比例和成分的改變直接導(dǎo)致瘤塊硬度的變化，而腫瘤細(xì)胞分泌的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF），誘導(dǎo)間質(zhì)內(nèi)部CAFs形成，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞外間質(zhì)的重塑是其主要原因[24-25]。

從軟堅(jiān)散結(jié)中藥海藻中也分離得到了硫酸多糖-褐藻多糖，是其抗腫瘤的主要物質(zhì)[26-27]。硫酸多糖-海藻酸多糖不僅具有直接抑制腫瘤生長和調(diào)節(jié)免疫功能的作用，而且能抑制腫瘤細(xì)胞分泌bFGF，硫酸多糖-海藻酸多糖還能抑制bFGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，并促使其凋亡，進(jìn)而阻止腫瘤血管生成，導(dǎo)致腫塊細(xì)胞缺乏營養(yǎng)而壞死。同時(shí)，它還能使細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白（F-actin）的分布發(fā)生改變，進(jìn)而抑制腫塊細(xì)胞的活性[28]。

綜上所述，可以推測軟堅(jiān)散結(jié)中藥主要通過抑制腫瘤細(xì)胞分泌bFGF及CAFs形成，達(dá)到阻止細(xì)胞外基質(zhì)的重建，從而“軟化”腫塊，并達(dá)到逐漸“消散”。本研究結(jié)果表明，軟堅(jiān)散結(jié)中藥輔助化療的療效明顯優(yōu)于單純化療，主要表現(xiàn)在短期療效、生命質(zhì)量、臨床改善癥狀。但在降低骨髓毒性的安全性及惡心嘔吐的不良反應(yīng)方面沒有優(yōu)勢。13項(xiàng)研究選擇的軟堅(jiān)散結(jié)藥物，主要包括鱉甲、牡蠣、穿山甲、山慈菇、海藻、昆布、夏枯草和牡蠣，再配以少量滋陰、清熱、解毒、活血和扶正功效中藥。根據(jù)漏斗圖結(jié)果分析，圖形基本對稱，有少量偏倚。因此，未來臨床研究將需要一個(gè)大規(guī)模的，多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，使結(jié)論更有說服力。

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（2020-08-07收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）