編譯 劉迪一

近一個世紀以來，肥胖研究一直基于這樣一種信念——用世界衛(wèi)生組織（WHO）的話說——肥胖“是因為攝入的卡路里和消耗的卡路里之間的能量失衡”。換言之，肥胖是一種能量平衡障礙：人們變胖是因為他們攝入的卡路里多于消耗的卡路里，而當他們解決了這個障礙后，苗條身材便可歸來。

卡路里不平衡障礙是肥胖科學的中心法則。幾乎所有的肥胖研究都是基于這個平衡原則進行闡釋的；所有相關的公共衛(wèi)生討論，不僅僅是關于肥胖的，還有所有與之相關的常見慢性病以及健康飲食的本質，都從根本上依賴于平衡理論。正如哈佛大學的研究員布魯斯·斯皮格曼（Bruce Spiegelman）在2019年接受我的采訪時所說的，卡路里攝入和消耗的問題是“一切開始的首要概念”“如果你是個專業(yè)的研究者，那么這些就都是顯而易見的”。

長期以來，肥胖癥研究陷入定式

如果過去半個世紀的肥胖流行率沒有持續(xù)上升，如果肥胖癥——連同它的病理學伙伴2型糖尿病——沒有成為我們這個時代的健康危機之一，我可能也會接受這種觀點。

肥胖和糖尿病的雙重流行已成為公共衛(wèi)生領域的危機，世界衛(wèi)生組織總干事譚德賽稱之為緩慢的災難，世界銀行則將其比作定時炸彈。在新冠疫情出現(xiàn)之前，肥胖和糖尿病增加不良健康后果風險的影響僅次于“年老”，因而我們未能在治療或預防肥胖方面取得有意義的進展前，這個事實的嚴重性也不容忽視。

這就是為什么我與16位有影響力的學者不久前在《美國臨床營養(yǎng)學雜志》（American Journal of Clinical Nutrition）共同發(fā)表了一篇長評論。文章的主要作者是哈佛大學醫(yī)學院兒科學教授兼陳曾熙公共衛(wèi)生學院營養(yǎng)學教授的大衛(wèi)·路德維希（David Ludwig）。我們認為，針對肥胖癥和2型糖尿病的研究一直未見進展的原因在于，該領域一直在錯誤的范式下努力。

我們認為，這種體重調節(jié)的能量輸入和輸出概念存在致命的、可悲的缺陷：肥胖根源并非能量平衡障礙，而是激素失調、體質失調或者說脂肪儲存和代謝失調、機體的燃料分配失調。因為這些激素反應由胰島素信號系統(tǒng)主導，而胰島素信號系統(tǒng)又主要（盡管不是完全）對飲食中的碳水化合物含量做出反應，所以此種理論現(xiàn)在被稱為碳水化合物-胰島素模型。它的含義簡單而深刻：人們發(fā)胖并不是因為他們吃得太多，導致卡路里攝入大于消耗，而是因為他們飲食中的碳水化合物——的數(shù)量和質量——建立了一個可促進多余脂肪堆積的荷爾蒙環(huán)境。

盡管我們的想法并不正統(tǒng)，但它卻是通過我們對肥胖研究歷史的研究而得到的。

一個世紀前，人們對肥胖的共識仍然允許有兩種同樣常識性的方式來設想它的病理。美國密歇根大學的路易斯·紐伯格（Louis Newburgh）在 1930年發(fā)表的一篇論文中這樣寫道：“醫(yī)學界普遍認為有兩種類型的肥胖者，因暴飲暴食或運動不足而變胖的人，以及由內分泌或體質紊亂引起肥胖的人士。后者的肥胖與飲食沒有密切關系。”

德國和奧地利的專家在兩次世界大戰(zhàn)之間的幾十年里大力推廣這種思想——有些人天生就容易積累過多的脂肪，就像有些人注定會長得很高一樣。

實際上，環(huán)境的影響是相當顯著的。一個不可否認的事實是全世界的肥胖流行率正急劇提高。以美國為例，60年前，有12%的美國人患有肥胖癥；而今天，超過40%的人遭遇肥胖困擾。環(huán)境——飲食和生活方式——發(fā)生的一些變化顯然在其中發(fā)揮了重要作用。

1933年，一群女性在進行瘦身運動

脂肪細胞

1929年4月，當美國和歐洲的少數(shù)醫(yī)生建立起肥胖研究這個學科方向后，他們開始思考因果關系。紐伯格聲稱已經通過實驗明確了暴飲暴食是肥胖首要原因。他發(fā)表文章介紹自己的研究——6名肥胖人士與1名本就身材苗條的志愿者，在進行熱量限制后，他們的減重率對比——從而成功地改變了該領域原來的想法。這使得肥胖科學發(fā)生了轉向，也令紐伯格成為肥胖科學史上最有影響力的研究者，盡管他那顯然被夸大了的貢獻也早已被淡忘。

紐伯格的工作定義了肥胖研究人員認為他們必須回答的基本問題：為什么是暴飲暴食引起肥胖，而非脂肪過度堆積？

從 20世紀30年代后期的第一個肥胖動物模型開始，研究人員大多將工作重心放在闡明飲食行為的心理、遺傳和生理決定因素。他們在沒有依據的情況下提出假設——過度攝入的熱量直接而機械地轉化為脂肪的過度積累。然而，如果我們問“為什么有些人容易發(fā)胖，另一些人卻不然——就好像為什么某些品種的牲畜容易發(fā)胖而其他品種的就未必？”肥胖研究人員是無法給出令人滿意的答案的，因為這并非他們的研究內容。

如果20世紀30年代的醫(yī)生認為肥胖是一種脂肪堆積障礙而非能量平衡問題，他們可能已經研究了調節(jié)脂肪儲存的生理機制。這方面的科學建立于20世紀30年代至20世紀60年代之間，但建立它們的生理學家并不認為自己基于動物模型所提出的種種觀點是關于肥胖癥問題的。在實驗室分析系列技術進步的推動下，這些研究人員已經詳細確定了激素、酶和神經系統(tǒng)如何合作以在身體各處移動脂肪，燃燒脂肪作為燃料，并在必要時儲存脂肪。但這項研究的發(fā)展獨立于對肥胖本身的科學思考，好像這兩種現(xiàn)象——一個是脂肪組織內的脂肪儲存，另一個則是肥胖本身，也就是多余脂肪的儲存——沒有任何共通的地方一樣。

1957年，當時美國兒童肥胖問題的權威、哥倫比亞大學的希爾德·布魯赫（Hilde Bruch）就這個問題發(fā)表了評論：“若不先入為主地看待肥胖，人們會假設研究的主要趨勢應該針對脂肪代謝異常的檢查，因為根據定義，脂肪過度積累是潛在的異常，但剛好這又是我們研究最少的領域?！?973年，在脂肪代謝的大多數(shù)問題都被解釋清楚后，布魯赫這樣說道：“令人驚訝的是，這方面的進展卻幾乎沒有反映在肥胖的臨床文獻中?！?/p>

同樣的說法今天也適用。醫(yī)學教科書討論了脂肪儲存和代謝的核心生理機制——脂肪合成（脂肪生成）、脂肪細胞中脂肪的動員（脂肪分解）、脂肪儲存和燃燒脂肪以獲取能量（氧化）——暗示這些過程的細微中斷很容易導致個體積累過多脂肪，但此類解釋只出現(xiàn)于新陳代謝和內分泌的章節(jié)中；關于肥胖本身的討論是以能量平衡開始和結束的，幾乎完全忽略了脂肪代謝科學。

鑒于肥胖/糖尿病流行的嚴重性，我們有理由提出這樣一個疑問：為什么肥胖研究者自己很少質疑平衡理論的正確性。（為什么讓記者來問這些問題呢？）答案很簡單：只要你相信物理學定律，就必須相信能量平衡理論在脂肪堆積問題上也是解釋得通的。這就是為什么關于肥胖的文章、教科書以及機構網站通常以討論熱力學第一定律開始。正如《自然-代謝》（Nature Metabolism）雜志于2019年發(fā)表的一篇評論所解釋的，能量守恒定律決定了人體儲存脂肪的變化“必然是能量輸入和/或能量消耗”。質疑這一信念就要遭遇指責——就像我一直被指責的那樣——被指責思維奇特，竟然會認為物理定律不適用于人類！

“能量平衡”被普遍接受卻無法解釋很多方面

正能量平衡，即攝入的卡路里多于消耗的卡路里，往往用來描述人們體重增加時的狀況。但這種描述無法解釋事實發(fā)生的原因。要知道兒童在生長發(fā)育過程中不斷變高變重，也的確處于正能量平衡狀態(tài)——但我們顯然不能用正能量平衡來解釋他們的生長，同樣的情況也適用于懷孕期女性以及她們子宮里的胎兒。

1954年，來自哈佛大學的營養(yǎng)學家讓·邁耶（Jean Mayer）曾這樣“揶揄”肥胖的正能量平衡理論：“將肥胖歸咎于‘暴飲暴食’就像把酗酒歸咎于 ‘過度飲酒’ 一樣。”

能量平衡理論無法解釋人們?yōu)槭裁醋兊梅逝?，但這絕非它唯一的失敗之處，它在得出合乎邏輯的結論的同時，也引發(fā)了一些令人深感不安的問題。其中最令人不安的是，它不可避免地將生理障礙，即體內多余脂肪的積累，轉化為了行為障礙，即性格缺陷。這使得肥胖羞辱成了不可避免的后果。

根據能量平衡的思想，要保持健康體重，就需要人們完美配平熱量的攝入與支出。假設你平均每天多攝入10卡路里的熱量（相當于一塊薯片所含的卡路里量），那么你1年下來就會多增加1磅脂肪，10年就是10磅多余脂肪，30年內下來，這種微小的不平衡將使任何人由瘦變胖。但這顯然是非?；闹嚨耐普?。

這也不可避免地引出了另一方面的問題：如果只有保持完美的能量平衡才能保持苗條的身材，我們又該怎樣做到完美？此外，為什么身處肥胖過程里的人都不會有意識地進行調整，既然他們知道自己沒保持住平衡，那最自然的反應不應該是比其他人少吃一塊甚至是十打薯片來阻止脂肪繼續(xù)堆積嗎？事實是，他們似乎都沒有做出應對。這就是為什么20世紀后期最著名的肥胖研究人員之一、美國洛克菲勒大學的朱爾斯·赫希（Jules Hirsch）在2002年的一次采訪中這樣告訴我，經過40年的研究，他仍然不知道人們?yōu)槭裁磿兣帧＿@同樣也是為什么來自哥倫比亞大學的著名學者魯?shù)稀とR貝爾（Rudy Leibel）這樣對我說：“如果我認為自己理解肥胖，那么它可能表明我已經失去了理智?！?/p>

為什么肥胖者不從一開始就阻止自己變得肥胖呢？如果肥胖是由正能量打破平衡引起的，那么避免或預防它應該毫不費力。

因為能量平衡邏輯需要一個答案，所以紐伯格在他的文章中提出了自己的觀點，然后成功把我們對肥胖的科學認知從慢性失能的生理紊亂轉變?yōu)樾愿窕蛐睦砣毕荨?/p>

紐伯格寫道，孩子們變胖，不是因為他們的體質，而是因為他們“被父母養(yǎng)育得暴飲暴食”；大多數(shù)成年人變胖是因為他們有了“各種人類弱點，例如過度放縱和無知”。如果他們不這樣，是不是就會少吃東西，從而不變胖了呢？

到20世紀50年代，這種邏輯已經成為普遍接受的認知。“肥胖是一種荷爾蒙失調”的觀點被認為是幫助肥胖者避免做對瘦人來說自然而然的事情——適度飲食——的“蹩腳的借口”。肥胖領域的權威現(xiàn)在正成為心理學家和精神病學家。這些專家宣稱，人們暴飲暴食并變胖，是因為存在“未解決的情緒沖突”或是為了緩解“生活中的緊張情緒”。正如2017年的一本教科書所描述的：如今人們將肥胖歸咎于吃得多可以實現(xiàn)情緒按摩——使人“減少憤怒、孤獨、無聊和抑郁等負面情緒”。

為了避免“肥胖者只是缺乏瘦人擁有的意志力”這一邏輯產生負面影響，一些權威人士反倒將人們吃得過飽的矛頭指向“遺傳，以及制造出太多美味卻高熱量的加工食品的食品工業(yè)”。

肥胖研究的一些突破，都沒能立住腳

上述種種問題可以通過簡單改變肥胖的定義來解決。20世紀20年代和30年代，德國內科醫(yī)生古斯塔夫·馮伯格曼（Gustav von Bergmann）率先提出并論證了這樣一個觀點：肥胖是一種脂肪過度堆積的疾病。之后，“著名的維也納內科疾病權威”、維也納大學的內分泌學家朱利葉斯·鮑爾（Julius Bauer）也主張了此觀點。

這個概念集中于鮑爾所說的“某些組織有過度儲存脂肪的傾向”觀點。在鮑爾看來，男性和女性的增肥方式不同，脂肪堆積受性激素影響顯著，而與能量平衡無關。他在1929年這樣寫道：“就像惡性腫瘤或孕婦的胎兒、子宮或乳房那樣，易肥胖者的脂肪組織會抓住食物，即使在營養(yǎng)不良的情況下也是如此。它可以獨立于生物體的需要而增加存量。也就是說，脂肪組織為自己生存，不被整個生物體所精確管理?！?/p>

到20世紀30年代后期，鮑爾和馮伯格曼的脂肪儲存假說贏得了美國和歐洲有影響力的研究人員的青睞，但它并沒有在戰(zhàn)爭年代過去后延續(xù)下來。德國和奧地利在醫(yī)學領域的統(tǒng)治時代隨著第二次世界大戰(zhàn)的結束而結束，德國和奧地利醫(yī)學的通用語言也從德語變成了英語，脂肪儲存假說失去了支持者。

這一轉變恰逢第一個關于肥胖的動物模型的發(fā)展——該模型使得研究人員第一次能夠通過實驗研究肥胖。現(xiàn)在，美國的肥胖研究人員，紐伯格的讀者和引用者（而不是鮑爾或馮伯格曼的讀者和引用者），解決了兩種相互競爭的肥胖范式之間的爭議。但這是錯誤的，只在能量平衡的背景下解釋觀察結果的他們，似乎意識不到另一個背景、假設或范式的存在。

第一個關于肥胖的動物模型開創(chuàng)了先河。研究者借助專為腦部手術創(chuàng)建的設備，在動物的腹內側下丘腦放置了一個精確靶向的病變。下丘腦位于大腦底部的垂體的正上方，通過神經系統(tǒng)（包括脂肪組織）與全身各器官直接相連，也通過內分泌系統(tǒng)的激素分泌間接地聯(lián)系著各個器官。由于下丘腦存在這些病變的動物經常貪婪地進食并變得肥胖，耶魯大學的生理學家約翰·布羅貝克（John Brobeck）于1946年提出，下丘腦必定控制飲食行為。

然而，那些腹內側下丘腦存在病變的動物就算被控制飲食，吃得比精瘦體型的同類一樣多，也同樣會變胖。也就是說，即使防止動物暴飲暴食，這些動物也都會變胖。

在布羅貝克認定暴飲暴食（他稱之為食欲過盛，英文叫“hyperphagia”，這個術語現(xiàn)在仍被使用）是這些腹內側下丘腦病變的動物變胖的原因后，二戰(zhàn)后的肥胖研究人員認為他們的科學義務就是闡明下丘腦如何獲知并調節(jié)飲食和能量消耗，以及這種能力如何在肥胖癥中下降。20世紀50年代以后的主流學派都試圖回答這個問題，例如，邁耶和劍橋大學的戈登·肯尼迪（Gordon C. Kennedy）分別提出血糖和循環(huán)脂肪酸是下丘腦的信號。

雖然研究人員此后創(chuàng)建了許多肥胖的動物模型（包括針對遺傳、手術或飲食控制的），但有一項觀察結果卻是非常一致的，那就是當他們在實驗中控制能量攝入（盡管他們很少這樣做）以測試實驗小鼠是否還會比對照組的瘦鼠更胖時，他們發(fā)現(xiàn)即使吃非常少的食物，這些小鼠還是“在最不可能的情況下（即使是半饑餓狀態(tài)）因食物而堆積了脂肪”。這一觀察結果直接挑戰(zhàn)了“肥胖由飲食行為管理不善引起”的觀點，但被忽略了。

最能表明能量平衡模型與來自動物模型的實際證據之間脫節(jié)的一個實例來自ob/ob小鼠——科學界最有名的突變小鼠。它第一次出現(xiàn)在1949年美國緬因州的杰克遜實驗室的一窩垃圾中。正是ob/ob突變體讓杰弗里·弗里德曼（Jeffrey Friedman）和他在洛克菲勒大學的同事發(fā)現(xiàn)了瘦素激素，并確定了瘦素基因缺陷是導致動物肥胖的原因。

發(fā)現(xiàn)于1994年的瘦素被譽為肥胖研究領域的圣杯：脂肪組織分泌的“假定信號”通知下丘腦脂肪正在積累，因此必須調整飲食和能量消耗以進行補償。此后，與瘦素-肥胖相關的大量文章發(fā)表。

其中很大一部分來自弗里德曼自己的實驗室，記錄了瘦素對脂肪代謝和儲存的直接影響（鮑爾和馮伯格曼的脂肪堆積假說），但研究界已經假設，正如弗里德曼首先所做的那樣，瘦素是一種飽腹感激素（紐伯格的能量平衡思想）。根據內分泌學會網站的說法，瘦素“有助于抑制饑餓和調節(jié)能量平衡，因此身體在不需要能量時不會觸發(fā)饑餓反應”。鑒于此，當缺乏瘦素或下丘腦對瘦素的信號有抵抗時，結果是正能量打破平衡——肥胖。

缺失瘦素基因的突變體在半饑餓的情況下也會變胖。弗里德曼的研究基于道格拉斯·科爾曼（Douglas Coleman）在杰克遜實驗室的研究，兩人于2010年共同獲得了拉斯克醫(yī)學獎?？茽柭@樣寫道：“即使將食物攝入控制在正常水平的50%，突變體仍會使機體變得肥胖?！?/p>

如果瘦素基因突變的動物能在食不果腹甚至是半饑餓狀態(tài)下依舊積聚脂肪，那么可以判斷瘦素必定對脂肪儲存有決定性的影響（不只是調節(jié)食欲和能量消耗）。就在2020年冬天COVID-19來襲之前，當我向弗里德曼詢問此事時，他說他暫無解釋，也有一段時間沒考慮這個問題了。

“顯然，一些代謝改變將營養(yǎng)物質推入脂肪組織，以某種方式損害其他組織?！边@樣的故事如果可以發(fā)生在小鼠身上，為什么不會出現(xiàn)在人類身上呢？

始于20世紀30年代中期的一系列技術創(chuàng)新，幫助研究人員首先了解了代謝活躍的脂肪是怎么樣一個狀態(tài)——用1948年的一篇開創(chuàng)性評論里的話說，“脂肪的流動和沉積不斷進行”；之后，技術又助他們研究了激素和中樞神經系統(tǒng)是如何非常細致地調節(jié)脂肪代謝過程的。

到20世紀60年代中期，研究脂肪儲存和代謝的科學家已經明確了是胰島素主導調節(jié)脂肪儲存。胰島素在控制血糖方面發(fā)揮著顯著作用，部分原因是它能刺激脂肪合成，抑制其釋放，阻礙脂肪被當作能量使用。機體內沒有任何組織像脂肪組織那樣對胰島素的作用如此敏感。

1960年，所羅門·伯森（Solomon Berson）和羅莎琳·亞洛（Rosalyn Yalow）開發(fā)了一種可測量胰島素循環(huán)水平的技術——放射免疫分析法（RIA）。（亞洛在伯森死后獲得了1977年的諾貝爾獎。）之后的研究人員借助RIA發(fā)現(xiàn)，患有下丘腦病變的動物和ob/ob小鼠都是高胰島素血型，而肥胖人士和2型糖尿病患者也有此特點——這為我們理解脂肪過度積累的生物機制提供了一個簡潔的解讀方式。

一部分極富聲望的肥胖癥和糖尿病研究者——包括伯森和亞洛本人——指出了胰島素在脂肪積累和肥胖過程中的主要作用。生理心理學領域（其根源可以追溯到伊萬·巴甫洛夫）的一些頗具影響力的學者——尤其是巴黎法蘭西學院的雅克·勒馬嫩（Jacques Le Magnen）以及費城莫奈爾中心的馬克·弗里德曼（Mark Friedman）——也表達了同樣的觀點。但這些理論都沒能立住腳，因為主流學派繼續(xù)堅持認為能量平衡理論才是無可爭辯的真知。

過去200年來，一些醫(yī)生和健康飲食倡導者，例如，紐約著名的心臟病專家羅伯特·阿特金斯（Robert Atkins）一直在提倡低碳水、高脂肪的飲食——生酮飲食。阿特金斯等人相信，通過解決脂肪儲存的荷爾蒙失調問題——限制一個人吃什么，而不是吃多少——可以在不限制卡路里的情況下減少脂肪。但這些理論和著作被很多專家視為庸醫(yī)騙術，因為多食用富含脂肪食物在他們看來是危險的！

雖然研究人員仍在努力調查脂肪代謝問題及其對肥胖的作用，但他們通常預設自己發(fā)現(xiàn)的任何內容都被能量失衡的認知所左右。例如，瑞典卡羅林斯卡學院的研究人員報告稱，相比瘦人，肥胖者脂肪細胞內的脂肪儲存時間更長，其調度流動受到抑制，恰如鮑爾和馮伯格曼所預測的那般——易肥胖者的脂肪組織失調。2019年，卡羅林斯卡學院的研究人員發(fā)表論文指出，人體年齡越大，其脂肪細胞內的甘油三酯“周轉”就越慢，這種現(xiàn)象或許可以解釋為什么一個原來體重穩(wěn)定于180斤的人可以在不改變熱量攝入習慣的情況下完成“10年期30斤”的緩慢增肥。但即便是這樣的研究結果也無法動搖能量平衡理論的地位，暴飲暴食仍是“肥胖的主要驅動因素”，至于為什么越年老越易肥胖，合理的解釋是我們“沒能隨著衰老而減少自己的卡路里攝入量來彌補脂肪周轉速度變慢”。你看，即便問題的核心是脂肪代謝，研究人員的邏輯核心卻還是能量平衡。

最愿意質疑能量平衡邏輯的研究者是那些以醫(yī)生身份執(zhí)業(yè)并定期治療肥胖患者的人。這類醫(yī)生群體的人數(shù)在不斷增長，但仍屬于少數(shù)群體。他們在引導患者限制碳水化合物而非卡路里的攝入后，發(fā)現(xiàn)病人們相對輕松地達到并保持了健康的體重，也在此過程里變得越發(fā)健康。此模式在被應用于2型糖尿病患者后，也帶來了前所未有的奇效。

研究人員和公共衛(wèi)生當局要想在對抗肥胖和糖尿病方面取得真正的進展，就必須擺脫能量平衡思維，不再過度關注人們的飲食和運動量，而是把重點放到脂肪的代謝和儲存本身。

資料來源 STAT