肖小河 郭玉明 王伽伯 柏兆方

中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心肝病醫(yī)學部 (北京， 100039)

縱觀人類歷史，傳統(tǒng)醫(yī)學在世界不同國家和地區(qū)為人類疾病的預防和治療做出了重要貢獻。我國每年約有兩億患者接受中醫(yī)藥治療。2018年，世界衛(wèi)生組織首次將源于中醫(yī)藥的傳統(tǒng)醫(yī)藥納入《國際疾病分類碼》第11版[1]，作為全球公共衛(wèi)生保健的一部分。然而，歐洲知名科學組織歐洲科學院科學顧問委員會(EASAC)和歐洲醫(yī)學科學院聯(lián)合會(FEAM)則在此后聯(lián)名發(fā)表聲明，公開質(zhì)疑中醫(yī)藥安全性，使得中藥安全性問題成為國內(nèi)外關(guān)注的熱點，嚴重影響了中醫(yī)藥事業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展以及國際化進程，草藥和傳統(tǒng)藥物的安全用藥問題面臨著日益嚴峻的新挑戰(zhàn)。尤其是近年來以草藥或傳統(tǒng)藥物致肝損傷為代表的相關(guān)不良事件頻繁發(fā)生[2-6]，已經(jīng)成為公共衛(wèi)生的重要問題。

中醫(yī)歷來對安全用藥十分重視，但中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論對毒性認知及干預對策較為籠統(tǒng)，針對當今中藥安全性出現(xiàn)的新情況和新問題，尚缺乏有效的解決之道。與草藥和傳統(tǒng)藥物日益增長的需求相比，對其安全性的關(guān)注度及科學評價研究則有待加強。筆者以何首烏相關(guān)肝損傷為例，對中草藥相關(guān)肝損傷的安全性評價與風險防控策略研究進行系統(tǒng)評述。

1 中草藥相關(guān)肝損傷研究與防控的主要科學問題

中草藥相關(guān)肝損傷安全風險防控目前面臨挑戰(zhàn)，主要歸因于中藥的復雜性、多變性，安全風險的難預測和難防控等特點。具體來說包括以下方面：①中草藥種類繁多，目前已知的中草藥達萬余種；②多數(shù)中草藥作用和緩、肝損傷發(fā)生的潛伏期較長、隱匿性較強；③聯(lián)合用藥較為普遍且情況復雜，藥物與肝損傷的因果關(guān)系難以厘清；④存在超適應證、超劑量、超療程服用等不合理用藥現(xiàn)象；⑤藥物質(zhì)量帶來的安全性風險。

從中草藥相關(guān)肝損傷成因機制來看，其導致肝損傷的風險因素較為復雜，與藥物本身、機體因素及其相互作用均具有相關(guān)性。長期以來，中草藥相關(guān)肝損傷主要集中于直接肝毒性研究，但近年來國際上對于藥物毒性的認識已經(jīng)發(fā)生了根本性改變，中藥致肝損傷不僅限于直接肝毒性，更多見與免疫、代謝、遺傳等機體因素相關(guān)聯(lián)的特異質(zhì)肝損傷。中草藥是否有毒、為何有毒和如何防控成為其肝損傷科學評價與防控的三大科學問題。

2 以何首烏為代表的中草藥相關(guān)肝損傷科學評價與防控體系構(gòu)建

何首烏是治療和預防保健的常用中藥，何首烏相關(guān)制劑導致肝損傷的不良反應在國內(nèi)外屢有報道[2-4]。何首烏作為傳統(tǒng)“無毒”中藥的典型代表，其示范研究可為更為廣泛的中藥安全性評價與風險防控提供參考和借鑒。為了科學認識、評估和規(guī)避何首烏致肝損傷風險，國內(nèi)外學者相繼開展了何首烏安全性評價研究，在何首烏致肝損傷的客觀性、易感人群特征、肝損傷機制和風險物質(zhì)基礎(chǔ)等研究方面取得了重要進展。

2.1 基于整合證據(jù)鏈的何首烏致肝損傷客觀評價研究 筆者課題組在既有排除性診斷評分法的基礎(chǔ)上，融合生藥學溯源鑒定、藥物痕跡分析和生物標志物檢測，首創(chuàng)了藥源性肝損傷因果關(guān)系評價“整合證據(jù)鏈法”(iEC)，創(chuàng)建中草藥相關(guān)肝損傷“疑似診斷、臨床診斷、確定診斷”三級診斷及其標準，實現(xiàn)了中草藥相關(guān)肝損傷診斷從主觀經(jīng)驗排除向客觀證據(jù)鏈確診的重大變革。這一方法可顯著降低中草藥相關(guān)肝損傷的誤診和誤判[7-9]，解決了藥源性肝損傷診斷一直缺少特異性檢測方法和指標、誤診率高的國際性難題，特別是解決了中草藥本身的復雜性和中西藥聯(lián)合應用普遍帶來的諸多挑戰(zhàn)?；谶@一方法，課題組根據(jù)文獻病例報道以及對國家藥品不良反應監(jiān)測中心、原解放軍第三〇二醫(yī)院藥物性肝損傷病例的回顧性分析，通過系統(tǒng)排除易混淆診斷肝病、排除聯(lián)合應用具有肝毒性西藥，排除偽品、重金屬、農(nóng)藥殘留、真菌毒素污染等因素，結(jié)合生藥學鑒定，證實了何首烏致肝損傷的客觀性[7]。

2.2 何首烏相關(guān)肝損傷的特異質(zhì)屬性及其成因機制研究 何首烏相關(guān)肝損傷的客觀性先后得到國內(nèi)外多個研究團隊的證實[10-12]，在此基礎(chǔ)上，筆者課題組通過大規(guī)模流行病學研究發(fā)現(xiàn)，何首烏致肝損傷與用藥劑量、療程等缺乏明確的對應關(guān)系，具有偶發(fā)性、隱匿性、個體差異大等特異質(zhì)肝損傷特征，且多伴見免疫異?；罨燃膊?；何首烏所致肝損傷與機體的免疫狀態(tài)、遺傳背景等因素密切有關(guān)，免疫過度活化相關(guān)疾病中醫(yī)辨證屬陰虛火旺、濕熱內(nèi)蘊者為何首烏致肝損傷的易感人群。MCP-1、VEGF、TNF-α、phenyllactic acid、crotonoyl-CoA、indole-5,6-quinone等為何首烏特異質(zhì)肝損傷易感人群的免疫代謝標志物[13-17]；藥物基因組學研究首次發(fā)現(xiàn)人類白細胞抗原HLA-B*35∶01是何首烏致肝損傷易感人群的重要基因標志物[18]。基于上述發(fā)現(xiàn)，筆者課題組提出并建立了關(guān)聯(lián)臨床病證的中藥安全性評價模式和方法——病證毒理學，結(jié)合其原創(chuàng)的“整合證據(jù)鏈”評價方法，較為系統(tǒng)地揭示了何首烏致肝損傷的特異質(zhì)屬性及易感性[7，19，20]。

同時，基本明確何首烏特異質(zhì)肝損傷的易感物質(zhì)及條件致毒機制。研究發(fā)現(xiàn)何首烏中順式二苯乙烯苷(cis-SG)是何首烏誘導肝損傷的主要易感成分，主要通過調(diào)控PPAR-γ等通路活性誘發(fā)肝損傷，反式二苯乙烯苷(trans-SG)則通過增強免疫活性加重cis-SG誘發(fā)的肝損傷，從而證實了何首烏肝損傷是機體免疫炎癥、何首烏中免疫促進物質(zhì)和肝損傷易感成分三者協(xié)同所導致的[21-23]?；谶@一機制筆者課題組提出了中藥(何首烏)免疫特異質(zhì)肝損傷“三因致毒”機制假說[19,24]，為科學認知和防控中藥特異質(zhì)肝損傷提供新的思路和依據(jù)。

3 中草藥相關(guān)肝損傷評價與風險防控體系的探索與構(gòu)建

由于中草藥相關(guān)肝損傷多數(shù)具有偶發(fā)性、隱匿性等特點，其發(fā)生是機體易感因素，特別是機體免疫因素與藥物相互作用的結(jié)果，因此傳統(tǒng)的中藥安全性評控方法體系難以有效發(fā)揮作用，國內(nèi)外學者先后探索創(chuàng)建了多種中藥安全性評價模式及方法。彭成等[25]建立了“毒性物質(zhì)基礎(chǔ)-毒作用機制-控毒方法體系”的有毒中藥安全性評價模式；有學者探索創(chuàng)建了“數(shù)學方法毒理拆方尋找毒性藥物因素-液質(zhì)聯(lián)用高內(nèi)涵確認毒性物質(zhì)基礎(chǔ)-系統(tǒng)生物學探究毒性產(chǎn)生機制”的中藥潛在毒性評價方法[26-28]。筆者團隊針對不同中藥所致肝損傷的成因機制、臨床特征及基礎(chǔ)疾病，提出并建立了基于易感人群辨識、易感物質(zhì)控制和臨床精準用藥為綜合防控手段的中藥安全性風險“人-藥-用”三維防控技術(shù)體系，并應用于制定何首烏、補骨脂和淫羊藿等中藥及相關(guān)制劑的安全性風險防控對策及建議。

4 中草藥相關(guān)肝損傷評價與風險防控指南及標準體系的研制

2016年中華中醫(yī)藥學會發(fā)布了《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[29]，這是國際上首部針對草藥和傳統(tǒng)藥物致肝損傷的臨床指南，為中草藥相關(guān)肝損傷的臨床診療提供了有效、系統(tǒng)化的解決方案，特別是在降低草藥和傳統(tǒng)藥物相關(guān)肝損傷臨床誤診率方面取得了一定突破。2018年國家藥品監(jiān)督管理局頒布我國中藥臨床安全性評價領(lǐng)域的首個國家標準《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術(shù)指導原則》[30]。這一指導原則的頒布有望進一步推動完善藥品風險評價體系，加強對中藥藥源性損害風險防控的意識，提高臨床上對中藥相關(guān)肝損傷風險信號的辨識能力，從而保障中藥臨床用藥安全。2020年，中華中醫(yī)藥學會發(fā)布《何首烏安全用藥指南》[31]，該指南集合近年來中藥何首烏安全性研究的最新進展及藥物安全監(jiān)管策略的經(jīng)驗，為促進何首烏安全合理用藥及相關(guān)產(chǎn)業(yè)的健康持續(xù)發(fā)展提供了重要指導建議，還將推動中藥安全性風險防控從“以藥找毒”到“因人避毒”的個性化安全用藥的重大轉(zhuǎn)變。

5 中草藥相關(guān)肝損傷風險防控成效及展望

經(jīng)過數(shù)年來中草藥相關(guān)肝損傷規(guī)范化診療與研究不斷深入及科學監(jiān)管的強化，何首烏相關(guān)肝損傷風險逐漸得到有效控制，中藥相關(guān)肝損傷的臨床診療與科學評價研究成效顯著，以何首烏相關(guān)制劑為代表的中草藥相關(guān)肝損傷的防控卓有成效。據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局的監(jiān)測報告來看，全部藥物不良反應報告逐年上升，而同期何首烏相關(guān)肝損傷不良反應報告情況則隨監(jiān)管與研究的有序推進逐漸體現(xiàn)良好的下降勢頭。國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心對何首烏相關(guān)肝損傷報告情況分析發(fā)現(xiàn)，何首烏相關(guān)肝損傷病例在2011至2016 年之前呈逐年增長趨勢，2016年達到峰值，2017年開始逐年降低，2019年已降至峰值的1/4[32]。

中藥安全性問題總體是可防可控的。當然，由于何首烏等傳統(tǒng)“無毒”中藥相關(guān)肝損傷的研究仍然存在諸多尚未解決的問題，對于中草藥相關(guān)肝損傷的科學評控仍大有可為。面對中藥安全性問題，無論政府主管部門還是社會媒體，無論是專業(yè)人士還是普通消費者，都應有科學和清醒的認識，既不要夸大，但也不容輕視。同時我們應繼續(xù)大力開展中藥安全用藥知識普及與宣傳，科學理性地認識中藥安全性問題，不斷提高中醫(yī)臨床醫(yī)生和廣大消費者的安全用藥自覺性和自我保護意識；通過創(chuàng)建被動監(jiān)測、主動防控、共享共創(chuàng)相結(jié)合的藥物不良反應研究與監(jiān)測數(shù)據(jù)平臺，實現(xiàn)藥物安全信息共享與查詢、安全信息收集與共創(chuàng)、安全風險評估與預警一體化，形成全民共享共治的中藥安全性評價與風險防控新模式。