鄔鈺瑋,李源莉,單春雷,,2b,2c
自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)是一種廣泛性神經(jīng)發(fā)育障礙,其主要特征包括社交互動能力缺陷、溝通障礙和重復性刻板行為等[1]。有相關(guān)研究表明:遺傳和環(huán)境因素是ASD發(fā)病的重要因素,甚至有研究提出環(huán)境因素占ASD發(fā)病風險的50%左右[2]。但也有相關(guān)數(shù)據(jù)提示導致ASD的具體機制仍然不清[3]。ASD的治療方式基于各種不同的研究理論:例如基于環(huán)境因素而提出的減少ASD兒童屏幕暴露問題[4]、基于性格特征而提倡的音樂教育[5]、游戲治療[6]、結(jié)合觸覺、平衡覺和本體感等方面的感覺統(tǒng)合訓練[7]、高強度高密度的應用行為分析法等[8]。
近年來,研究者們開始關(guān)注ASD患者的腦部發(fā)育情況,更多地開始研究與改善腦發(fā)育相關(guān)的非侵入性治療,例如經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)等。其中,tDCS作為一種調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動的非侵入性治療方法在ASD治療中被廣為研究甚至投入應用[9]。tDCS主要通過調(diào)節(jié)大腦區(qū)域網(wǎng)絡(luò)的興奮性[10],調(diào)節(jié)神經(jīng)元膜電位的亞閾值,從而促進或抑制突觸傳遞[11]。針對ASD患者,有學者認為ASD患者存在右偏側(cè)化的問題,即特定的大腦區(qū)域(大多為左半球)的激活存在不足[12],也有學者認為ASD患者的癥狀是因鏡像系統(tǒng)受損而致[13]。關(guān)于ASD病因的研究和推論層出不窮,但無論學者們著手于何種方向,運用tDCS針對ASD的治療和研究其基本理論是“陽極激活,陰極抑制”[14]。
如今越來越多的研究開始傾向于tDCS在ASD中的應用。相較于TMS,tDCS并不需要患者長時間保持靜止不動,這對于功能低下和活動過度的患者而言非常方便[15],尤其是那些患有ASD和注意力缺陷障礙的兒童。目前tDCS在成人ASD或高功能ASD患兒的研究和應用較多,尤其是在認知、情感、行為等研究方面。
背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)是目前ASD中較為常用的刺激部位,尤其是左側(cè)DLPFC。Schneider等[16]的研究選擇tDCS陽極作用于參與執(zhí)行功能的左DLPFC上,用以改善語言功能,尤其是語法和詞匯的習得,同時分析了tDCS對于ASD患者語言和認知功能腦區(qū)的調(diào)節(jié)作用,證實了tDCS陽極作用于左半球可能有助于促進ASD個體大腦的激活。在Jacobson等[17]的研究揭示了tDCS的有效性與所測試的運動、認知等功能以及陰陽電極的極性相關(guān),且tDCS陽極的刺激對認知功能有更大的影響之后,關(guān)于語言、認知方面與tDCS陰陽極在DLPFC作用相關(guān)的研究開始不斷增加。例如D'Urso等[18]為了降低左DLPFC區(qū)域的皮質(zhì)興奮性,選擇在該區(qū)域上進行了陰極刺激,在接受連續(xù)10個工作日每天20min的1.5 mA的tDCS刺激后,8名年輕成人ASD患者的異常行為被成功改善;而Amatachaya等[19]考慮到ASD患者左半球區(qū)域激活不足,選擇了陽極1 mA的tDCS刺激作用左DLPFC持續(xù)20min,從而達到促進和改善的作用。Hikmat等[20]基于ASD鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)理論研究[21],在左右DLPFC雙側(cè)均進行1mA的tDCS陽極刺激20min,以改善溝通交流、認知等能力。結(jié)果證明,進行雙側(cè)tDCS陽極刺激的ASD兒童在10次治療后的社會認知和溝通能力有顯著改善。
另外一個調(diào)控DLPFC的研究方向是情緒和情感障礙。除了語言和認知能力外,情緒和情感控制問題一直是ASD長期以來難以解決的問題。情感淡漠、情緒失控等方面的問題常常讓家長束手無策。Etkin等[22]通過功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)測量用以確定經(jīng)典Stroop范例的變體,即情緒化的面部表情Stroop任務(wù)執(zhí)行過程中潛在的大腦動力學數(shù)據(jù),提出DLPFC和杏仁核與情感沖突檢測相關(guān)。Aishani等[23]針對ASD典型人群,分析行為學和事件相關(guān)電位的數(shù)據(jù),用以推斷針對典型成人面部表情的神經(jīng)處理的差異和影響。但無論是在fMRI抑或是腦電圖的研究中,大腦的激活與行為之間的聯(lián)系都僅僅建立在相關(guān)推論上[24]。而tDCS作為一種重要的非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù),可以直接通過弱直流電的刺激有效地改變神經(jīng)元的活動和行為,電流在活動電極和參考電極之間通過顱骨進入大腦,從而降低或增強皮層的興奮性[25]。
有研究顯示ASD中感覺處理、認知、重復性刻板行為等可能是由半球間失衡所引起的[26]。聞芳等[27]用腦電熵值對ASD兒童作為評估標準。在已知ASD兒童的腦電熵值比正常發(fā)育兒童更低的情況下,研究者證明:tDCS作用于左DLPFC皮質(zhì)區(qū)域后部腦區(qū)引起熵值上升的同時,提升ASD患者的大腦復雜度,平衡半球腦區(qū),促進神經(jīng)環(huán)路。
右側(cè)顳頂交界區(qū)(right temporoparietal junction,rTPJ)目前已被廣泛建議作為與社會認知相關(guān)的關(guān)鍵樞紐[28]。因此tDCS作用于右側(cè)顳頂交界區(qū)已被研究用來解決ASD兒童的社會認知以及社交技能問題,特別是對于情感口語流利性的提高[29]。
社會認知和社交技能所包含的內(nèi)容除了溝通交流對話,還包括共情、意圖信息的理解、自身情緒調(diào)控等方面。Esse等[30]在個案中將陽極以1.5mA的強度置于rTPJ,治療8d,每天30min,用以提高高功能成人ASD的社交功能;而后他們[9]用同樣的位置針對6例成人ASD患者使用真假刺激的對比方式,2.0mA的治療持續(xù)30min后即刻測評,結(jié)果顯示刺激改善了同理心和基于情感的口語表達流利度。他們所得到結(jié)果與Sellaro等[29]研究結(jié)果相似,即rTPJ在較高水平的社會認知(例如共情)中起著至關(guān)重要的作用;同時證實rTPJ可成為ASD成人社會認知和情感詞加工中的重要干預腦區(qū);從而肯定了tDCS與ASD的治療干預相結(jié)合的效果[9]。甘甜等[31]研究了另一個較高水平的社會認知—意圖信息的理解,他們的研究著重于分析右側(cè)顳頂交界區(qū)是否對助人意圖加工起到了核心作用,1.5 mA持續(xù)20min的tDCS陰極刺激是否會影響道德判斷中對助人意圖信息加工。結(jié)果證實rTPJ在助人行為中的重要作用,并提示可以運用tDCS對ASD患者助人意圖信息的理解進行加工,從而推動ASD患者的社會參與性和技能的提高。
tDCS的研究在很大程度上所采用的是哥廷根協(xié)議,其中包括使用時需要25cm2~35cm2的濕海綿,施加的電流大致為1~2mA,持續(xù)時間20min[32]。這是在經(jīng)過反復驗證和試驗后,在成人中被確認的安全標準。而相較于其他病種,tDCS在ASD中的使用除了成人以外,還包括了兒童。兒童和成人之間的神經(jīng)解剖學差異,例如灰質(zhì)白質(zhì)體積的相對比例、頭圍大小等方面都有可能會導致研究中所觀察到的表面電場的變化[33]。因此,對成人來說較為安全和有效的標準可能并不完全適用于兒童。而當治療或研究延伸到兒科人群時,美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲聯(lián)盟條例都會提出需要特別注意劑量的選擇[34]。Kilaru等[33]在關(guān)于兒童tDCS劑量方面的試驗顯示在兒科人群中施加2mA或更大電流強度需要謹慎。
文獻中關(guān)于tDCS在ASD兒童和青少年中應用安全性的描述很少,其中的一部分是基于經(jīng)顱電刺激(transcranial current stimulation ,tCS)所衍生的。Krishnan等[35]就安全性問題對超過191例接受過tCS的兒童進行了研究分析,顯示沒有受試者經(jīng)歷過任何重大的副作用,且有約60%的研究報告分析指出tCS耐受性良好。他們對于tCS在患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)精神疾病的兒童和青少年中應用的安全性問題總結(jié)中提示“發(fā)紅”、“輕微刺痛”、“發(fā)癢”和“灼熱感”雖然是最常出現(xiàn)的輕微且短暫的不良反應,但這些不良反應輕微且不可避免,同時相較于成人,兒童和青少年出現(xiàn)的此類不良反應更少。此外,目前罕有關(guān)于tDCS誘發(fā)癲癇發(fā)作的病例報道出現(xiàn)[11]。因此tDCS作為治療措施其安全性較強,可以成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)精神疾病的兒童和青少年的長期干預措施。
雖然tDCS適用性較為廣泛,耐受性和安全性較好,但與其他的非侵入性治療一樣,頭部含有金屬、裝有起搏器等患者要被排除在治療范圍之外[11]。如果患者不予配合或者無法忍受治療,也會被排除在外,例如在D'Urso等[18]的研究中有兩位ASD患者就因為無法忍受而中斷治療。tDCS的適用人群并沒有嚴格的規(guī)定,成人和兒童均可使用,但在給兒童使用tDCS時應當更為謹慎,可以通過心率變異性、呼吸頻率、血壓等重要參數(shù)進行監(jiān)測和分析[36],以防因為劑量問題產(chǎn)生不良反應。
目前關(guān)于tDCS在ASD中的應用基于“陽極激活,陰極抑制”的理論主要著重作用于DLPFC和rTPJ這兩個區(qū)域[14],以改善ASD患者語言交流、社會認知、情感、行為等方面。從各項研究可以發(fā)現(xiàn),DLPFC所能夠作用的區(qū)域較廣,從語言習得到認知再到刻板行為的改善都顯示有一定的效用,因此DLPFC是目前tDCS作用于ASD患者的重要腦區(qū)。而關(guān)于rTPJ的研究多著重于社會認知和社交技能,這一部分的能力要求較高,所顯示的效果體現(xiàn)不是即刻的,因此雖也有部分研究,但范圍較窄。
目前為止,關(guān)于tDCS對于6歲以下ASD兒童的研究較少。因此,對于低齡ASD兒童是否適用、是否有更優(yōu)的治療手段,還需要進一步研究。同時,tDCS的療程時間、強度、療程間隔等參數(shù),以及所伴隨的藥物治療和個體特征等方面還需要進一步探討研究,而不是單純的陽極激活,陰極抑制概念[14]。這些方面的關(guān)注,將促進對于ASD患兒個體方面的研究,不同的ASD兒童所應用的神經(jīng)調(diào)控的劑量、時長、部位都不相同。雖然目前為止tDCS被證實其安全性較高,但由于tDCS作用的ASD患者多為兒童,在安全性和耐受性方面還需要長期不斷的觀察和檢驗。此外,一部分ASD兒童會有癲癇、注意力等方面的用藥,如何在用藥的情況下達到協(xié)同治療,或者運用tDCS治療緩解藥物的副作用,達到最佳治療效果,也將成為研究的新方向。