韓鵬宇 畢秀欣 金東權 邵治嘉 丹東海關（遼寧，丹東，118000）

張 寅（通訊作者） 丹東市中心醫(yī)院（遼寧，丹東，118002）

滕艷霞 大東港海關（遼寧，東港，118300）

2019年12月，中國武漢市發(fā)生不明傳染病疫情，疫情迅速蔓延，并引發(fā)全市封鎖。該病后來被命名為COVID-19，并在世界范圍內(nèi)大規(guī)模流行［1-2］。COVID-19患者的臨床癥狀不同，有的僅表現(xiàn)為輕度發(fā)熱，嚴重者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和多器官衰竭［3-4］?；谠谥委煵《鞠嚓P疾病方面的成熟經(jīng)驗，目前常采用單克隆抗體、干擾素療法和小分子藥物治療COVID-19患者［5］。然而，經(jīng)過近11個月的研究，國際社會仍然沒有找到一種針對SARS-CoV-2的有效抗病毒藥物。截至目前，支持性治療和控制嚴重并發(fā)癥仍然是醫(yī)生治療COVID-19危重病人的主要手段［6］。在COVID-19的治療引入對癥輔助治療策略將有助于病人預后，降低治療成本。目前，已有多項研究提出不同輔助治療策略假說［7-8］。本文系統(tǒng)分析不同輔助治療策略及其作用機制。

1 免疫調(diào)節(jié)類藥物

SARS-CoV-2是導致COVID-19的病原體，它使用血管緊張素轉化酶2（ACE2）作為受體進入宿主細胞。ACE2廣泛表達于人類的許多部位，如氣管、支氣管腺、肺內(nèi)肺、腎臟、動脈和靜脈內(nèi)皮細胞、腸道、腦神經(jīng)元和免疫細胞。人體細胞中的受體允許SARS-CoV-2感染多種器官，導致不同的臨床結果，如發(fā)燒、咳嗽、ARDS、多器官衰竭甚至死亡［9-11］。近期臨床證據(jù)表明，COVID-19重癥患者出現(xiàn)的并發(fā)癥與“細胞因子風暴”和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)失常有關［12］。研究者發(fā)現(xiàn)重癥病房的COVID-19患者血清中IL-4，IL-6，IL-1β，IL-2，IL-8，IL-10，IL-17，T-helper-2細胞因子（Th2），粒巨噬細胞（CSF），腫瘤殺傷因子（TNF-α），IP10，MCP1，MIP-1α等炎癥相關因子水平顯著提高［13-16］。綜上所述，一些具有免疫調(diào)節(jié)功效的藥物有治療COVID-19的潛在應用價值。

乙胺嗪（DEC）常用于絲蟲病的治療，其所具備的一些藥理作用可能在治療COVID-19上發(fā)揮作用［17］。首先，DEC可以降低前列腺素（PGD2）的合成，而PGD2是導致T-細胞功能障礙的因素之一。PGD2的合成需要脂氧合酶（LOX）和環(huán)氧合酶（COX），而這兩種酶的合成可以被乙胺嗪抑制［18］。所以，理論上服用DEC可以改善COVID-19患者T-細胞的功能。此外，DEC也具有多種抗炎功效［19-20］。動物實驗證實，DEC的預處理可以減輕動物在急性炎癥模型中的肺損傷［21］。此外，有研究表明，DEC還有增加抗體分泌和抗RNA病毒等功效［22-23］。

丙戊酸也有治療COVID-19的潛在可能［24-25］。丙戊酸常用于治療癲癇等精神類疾?。?6］。除神經(jīng)系統(tǒng)作用外，丙戊酸還有抑制炎癥因子分泌等免疫調(diào)節(jié)功能［27-28］。研究表明，丙戊酸可以與RNA依賴RNA聚合酶（RNA depended RNA polymerase，RdRp）結合，這種特性可能使其干擾SARS-CoV-2在宿主體內(nèi)的復制過程［29］。

尿氧膽酸（UDCA）是熊膽汁中的活性成分，其在人類膽汁中也有低濃度的分布［30］。在美國，UDCA被批準用于治療膽結石和原發(fā)性膽汁炎等肝病［31］。除已知傳統(tǒng)藥效外，近期研究發(fā)現(xiàn)UDCA具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用［32-33］。實驗證明，UDCA可以抑制炎細胞因子的產(chǎn)生，并具有很高的抗氧化能力［34-36］。近期的一項動物實驗表明，UDCA可以緩解ARDS白鼠的肺水腫情況［37］。UDCA的這些特性可能在治療COVID-19相關肺水腫中有一定的應用價值。

過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）也是一類有潛在治療COVID-19價值的藥物［38］。PPARs屬于轉錄因子家族，近期的研究表明其同樣具有免疫調(diào)節(jié)功能［39］。PPAR家族有3個子類型，即PPAR-α、PPAR-β、PPRA-γ，其中，PPRA-γ被認為是治療病毒相關炎癥最合適的靶點［40-41］。 研究表明，激活PPAR-α可以抑制單核細胞向巨噬細胞分化，從而減少炎癥級聯(lián)反應［42］。為了持續(xù)刺激PPAR-γ，需要補充PPAR-γ所需的激動劑和營養(yǎng)配體。匹格列酮（Pioglitazone）和羅西格列酮（rosiglitazone）是合成的PPAR-γ激動劑，傳統(tǒng)上用于治療2型糖尿?。?3］；除了合成PPAR-γ激動劑外，自然界還存在著豐富的PPAR-γ營養(yǎng)配體，如魚油、百里香、牛油、辣椒和石榴檸檬草。從理論上講，匹格列酮、羅西格列酮以及PPAR-γ營養(yǎng)配體的攝入可以減輕COVID-19相關炎癥反應。

利多卡因（Lidocaine）是臨床中常用的麻醉劑，其有抑制電壓門控鈉（Na+）和鈣（Ca2+）通道的能力［44］。研究表明，T-細胞的激活需要Na+和Ca2+的涌入［45］，而補充利多卡因可以通過阻斷鈉（Na+）、鈣（Ca2+）通道抑制炎癥因子分泌，從而延長T-細胞壽命［46］。動物實驗表明，利多卡因可以減輕肺部損傷，減少各種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生［47］。此外，利多卡因可以緩解哮喘誘發(fā)的咳嗽和改善肝功能，這些特性可能對改善COVID-19患者的呼吸道癥狀有所幫助［48］。

皮爾費尼酮（Pirfenidone）是一種相對較新的藥物，由于其具有抗纖維化特性，目前被用于治療特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）［49］。研究表明，皮芬尼酮具有免疫調(diào)節(jié)功能，可以抑制各種細胞因子的分泌以及清除活性氧（ROS）［50-51］。皮芬尼酮聯(lián)合其它用藥也被成功用于H1N1誘導性肺纖維化的治療中［52］。此外，有研究指出，皮爾芬尼酮可以抑制ACE受體的表達，從而可能干擾SARSCoV-2進入宿主細胞［53］。皮芬尼酮的特性可能在治療伴有肺纖維化的COVID-19 IPF患者中發(fā)揮作用。

伊立替康（irinotecan）和依托泊苷（etoposide）同為拓撲異構酶抑制劑，常用于癌癥的治療［54］。伊立替康是拓撲異構酶-1抑制劑，其可以通過降低84個基因的表達，專門抑制宿主對病毒感染的免疫反應，從而起到免疫調(diào)節(jié)劑的作用［55］。依托泊苷是拓撲異構酶-2抑制劑，其可以減少噬血淋巴組織細胞增 生 綜 合 征 （hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）導致的細胞因子分泌［56］。關于藥物毒性問題，有研究指出，癌癥和COVID-19的病理背景不同，伊立替康和依托泊苷在治療癌癥中的毒性作用不會在治療COVID-19中出現(xiàn)［57］。綜上所述，伊立替康和依托泊苷的免疫調(diào)節(jié)作用可能在治療危重病COVID-19患者方面有所應用。

2 抗病毒類藥物

SARS-CoV-2是一種正鏈RNA（+RNA）病毒，與其他RNA病毒一樣，SARS-CoV-2的復制也需要RdRp［58］。所以，抑制RdRps也可能對SARS-CoV-2起到抗病毒作用。

研究表明，鋅離子和鋅離子載體可以抑制RNA病毒的復制路徑，可用于治療鼻病毒、門果病毒、皰疹病毒、小RNA流感病毒，甚至某些冠狀病毒感染［59-64］。鋅的抗病毒屬性源于其分解病毒多蛋白的能力。當細胞外存在足夠數(shù)量的鋅離子時，鋅離子載體將細胞外鋅運送到細胞質(zhì)中，細胞質(zhì)中的鋅可以降低病毒RNA聚合酶活性，并在RNA合成的延長階段阻斷病毒的復制，此外，鋅還可以通過穩(wěn)定細胞膜來防止病毒進入宿主細胞［65］。除了直接抗病毒功能外，鋅在生長、發(fā)育、免疫功能和新陳代謝方面也發(fā)揮著不可或缺的作用［66］。鋅缺乏可導致免疫力低下，從而增加細菌、病毒和真菌病原體感染的風險［67］。充足的鋅補充劑可降低兒童急性感染性腹瀉的發(fā)病率和發(fā)病持續(xù)時間，預防急性呼吸道感染，并縮短普通感冒的持續(xù)時間［68］。所以，適量補充鋅可能在預防和治療COVID-19中發(fā)揮一定的作用。

碘可用于治療細菌感染，因為它與外毒素和酶的親和力［69］。近期的研究表明，在呼吸道粘膜中攝入碘補充劑可以增強局部免疫系統(tǒng)的抗病毒能力［70］。二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）是一種全天然物質(zhì)，由于其具備穿透細胞膜能力，常在實驗中用于將藥物帶進細胞。最近的研究表明，DMSO同樣具有一定的抗病毒作用［71］。綜合以上幾點，聯(lián)合攝入碘化鋅（ZnI2）和DMSO可通過增強宿主免疫力、減少病毒感染性，從而在改善COVID-19患者的臨床預后方面發(fā)揮一定的作用。

氦（Se）是地殼中的一種天然元素，其濃度較低，分布不均勻，傳統(tǒng)上用于預防乳腺癌、治療2型糖尿病［72］、哮喘［73］、心腦血管疾病等［74］。氦治療和預防疾病的功能源于其氧化能力，研究表明，氦可以吸引病毒白二硫化異構酶（PDI）蛋白活性位點上的電子，阻礙病毒疏水刺突蛋白與細胞膜的融合，從而防止病毒進入宿主細胞［75］。氦的這種抗病毒特性使其在治療病毒感染方面有廣闊的應用前景。此外，氦還可通過抑制血小板超聚集，減少血栓的形成［76］。由于大規(guī)模血栓形成也是導致COVID-19患者死亡的主要原因之一，因此，氦的抗病毒和抗凝血功能可能對治療伴凝血病COVID-19患者有益［77］。

鋰（Lithium）被用來治療精神疾病已有幾十年的歷史。研究表明，鋰對某些病毒有潛在的抗病毒作用，包括豬流行性腹瀉病毒（PEDV）和冠狀病毒支氣管炎病毒等冠狀病毒［78-79］。有必要進一步研究如何將鋰抑制冠狀病毒的能力應用在COVID-19治療中。

雙醋瑞因（diacerein，DAR）通常用于治療骨關節(jié)炎，其具有抗炎功能，如抑制IL-1，IL-6和TNFα等［80］。研究表明，DAR活性衍生物大黃酸（rhein）可以抑制乙型肝炎病毒（HBV）［81］和A型流感病毒的復制［82］。值得注意的是，有研究表明，大黃素還可以通過干擾S蛋白和ACE2之間的相互作用來抑制SARS-CoV的活性［83］。DAR的直接抗病毒和免疫調(diào)節(jié)特性可能在COVID-19治療中發(fā)揮作用。

3 危險因素相關治療

年齡和肥胖是引發(fā)重癥COVID-19的兩個獨立危險因素［84］。因此，調(diào)節(jié)與衰老和肥胖相關的免疫缺陷和代謝功能障礙可能對治療COVID-19有所幫助。衰老引起的T細胞功能障礙是導致人體免疫功能衰退的原因之一［85］。相似地，在重癥COVID-19患者中也出現(xiàn)了T細胞功能障礙，表現(xiàn)為低CD4+和CD8+計數(shù)，以及程序性細胞死亡蛋白1（PD1）的高表達［86］。因此，調(diào)節(jié)中老年人的T細胞功能可能對治療COVID-19有益。

N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）常用于治療粘痰阻塞引起的呼吸困難［87］。而近期的研究發(fā)現(xiàn)，NAC同樣具有調(diào)節(jié)免疫細胞功能的作用。NAC可增加血液谷胱甘肽水平，促進淋巴細胞增殖，增加CD4+、CD8+計數(shù)并降低PD-1水平［88］。由于老年人血漿谷胱甘肽水平較低，從而導致氧化應激反應增加，而攝入NAC可以通過增加細胞內(nèi)外半胱氨酸水平來減少氧化應激反應［89］。此外，NAC還被證明可以安全有效地預防因使用呼吸機而引發(fā)的肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）［90］，從而減少COVID-19患者使用呼吸機的副作用［91］?；谏鲜鎏匦?，可以合理地假設NCA在治療COVID-19老年重癥患者方面有很大的潛力。

肥胖是影響免疫系統(tǒng)功能的又一主要因素［92］。研究表明，肥胖的COVID-19患者有較高的ICU入院率和死亡率［93］。肥胖可以觸發(fā)人體免疫系統(tǒng)釋放炎癥相關細胞因子，從而在體內(nèi)形成慢性炎癥環(huán)境［94］。當SARS-CoV-2進入這種預先存在的炎癥環(huán)境時，會刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生繼發(fā)性噬血細胞綜合征（sHLH）及巨噬細胞活化綜合征（MAS），從而導致ARDS和多器官衰竭［95］。在這種背景下，緩解肥胖引起的炎癥狀態(tài)可能對治療COVID-19有益。

孟魯司特（montelukast）作為白三烯受體拮抗劑，已在治療哮喘和過敏性鼻炎中應用幾十年［96］。白三烯可以通過LTD4途徑介導炎癥性細胞因子的分泌。通過與白三烯受體結合，孟魯司特可以阻斷白三烯介導的炎癥反應。此外，計算機分子模型研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特與病毒的主要組成蛋白酶有較高的親和度，提示其可能用于干擾病毒的復制［97］。孟魯司特的這些特性可能在治療伴有輕度炎癥的肥胖COVID-19患者中發(fā)揮作用。

4 調(diào)節(jié)pH值相關藥物

冠狀病毒進入宿主細胞需要酸性環(huán)境，堿性環(huán)境可以滅活病毒的內(nèi)蛋白酶，降低病毒與宿主細胞膜的融合能力［98］。研究發(fā)現(xiàn)，堿性環(huán)境可以阻止SARS-CoV等冠狀病毒進入宿主細胞［99-100］。pH值對病毒的影響可能在預防和治療COVID-19方面有一定的價值。

質(zhì)子泵抑制劑（proton-pump inhibitor，PPI）作為治療酸性相關疾病的藥物，已在臨床實踐使用超過30年，在治療胃食管反流、幽門螺桿菌感染和胃潰瘍中發(fā)揮了很好的療效［101］。研究發(fā)現(xiàn)，PPI可以抑制溶酶體膜中的H+/K+ATPase泵，提高細胞內(nèi)pH值，從而起到抑制病毒的作用［102］。此外，PPI在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)方面也發(fā)揮著一定的作用。PPI可以降低白細胞活性，減少炎癥因子IL-8的分泌［103］。PPI的抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能可能有助于治療COVID-19。

5 表面活性劑

同大多數(shù)呼吸道傳染病一樣，COVID-19的感染途徑主要經(jīng)由呼吸道，并經(jīng)由呼吸道傳播到肺部等呼吸系統(tǒng)。如果可以阻斷SARS-CoV-2經(jīng)由呼吸道的傳播通路，防止其與宿主細胞接觸，則可以有效預防病毒的復制和COVID-19的發(fā)生。

表面活性劑在醫(yī)學中的應用十分廣泛，其在治療RDS中已有超過一個世紀的歷史［104］。目前研究較多的4種表面活性蛋白分別為SP-A（surfactant protein，SP-A）、SP-B、SP-C和SP-D。其中，SP-A和SP-D是肺泡細胞分泌的親水連接蛋白，其可與病毒結合，通過中和、凝合效應加速病毒在體內(nèi)的清除過程［105］。

表面活性劑可以附著在病毒表面并破壞其刺突蛋白，使病毒處于非活動狀態(tài)。實驗證實，納米乳液（nanoemulsions，一種人工表面活性劑）可以滅活猴腎臟細胞及血液培養(yǎng)細胞中的埃博拉病毒［106］，此外，H1N1感染小鼠動物模型研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒藥物聯(lián)合表面活性劑的存活率遠高于單獨使用抗病毒藥物［107］。值得注意的是，SP-D還可有選擇性地識別SARS冠狀病毒刺突糖蛋白并觸發(fā)巨噬細胞活化反應［108］。此外，一些對表面活性劑有穩(wěn)定作用的物質(zhì)如肌醇、肌醇-1-磷酸鹽等，可用于加強表面活性劑的抗病毒效應［109］。除了直接抗病毒作用外，表面活性劑還具有很好的滲入效果，可以抵達肺泡細胞，而且不會對肺纖毛造成損傷［110］?？紤]到表面活性劑在治療肺部病毒感染方面的優(yōu)勢，研制針對SARS-CoV-2具有特異性的表面活性劑或許會為預防和治療COVID-19提供一個新的途徑。

6 小結

截至目前，還沒有發(fā)現(xiàn)針對SARS-CoV-2的特異性抗病毒藥物，支持和對癥治療仍然是救治COVID-19重癥患者的主要手段。雖然全球都在致力于研制針對COVID-19的特異性治療藥物，但是這個過程可能要花費很長時間。與研發(fā)新藥相比，將以往治療其他疾病的已知藥物用于治療COVID-19可能會起到意想不到的效果。從治病機理而言，本文提及的藥物可緩解COVID-19患者的炎癥狀態(tài)，通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和滅活病毒，阻止SARSCoV-2進入宿主細胞；從藥物毒理學而言，這些藥物已經(jīng)研究和使用多年，這使得它們比新開發(fā)的藥物更為安全；從經(jīng)濟實用角度而言，這些藥物相對廉價且市場供應充足。此外，需要說明的是，本文列舉的COVID-19治療策略仍然停留在研究階段，為驗證以上策略的有效性，還需要經(jīng)過嚴格的臨床對照實驗。