鄭明月，蔣華良,2

（1. 中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海 201210；2. 上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所，上海 201210）

1 新藥研發(fā)現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

新藥研發(fā)是一項投資大、周期長、風(fēng)險高的高技術(shù)產(chǎn)業(yè)。一個藥物從最初的發(fā)現(xiàn)到上市，再到進(jìn)入臨床為患者帶來生存獲益，都要經(jīng)歷大量、嚴(yán)格的數(shù)據(jù)驗證，通常需要花費10 ～ 20年時間，投入金額高達(dá)5億 ～ 26億美元。新藥研發(fā)一般包括5個階段：制定研究計劃和制備新化合物階段、藥物臨床前研究階段、藥物臨床研究階段、藥品的申報與審批階段和新藥監(jiān)測階段。

近年來，隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué)等現(xiàn)代分子生物學(xué)科的迅速發(fā)展，高通量與高內(nèi)涵篩選、大數(shù)據(jù)、人工智能（artificial intelligence，AI）等高新技術(shù)的涌現(xiàn)，以及產(chǎn)業(yè)政策、資本市場的強力支持，新藥研發(fā)呈現(xiàn)出前所未有的繁榮局面，醫(yī)藥創(chuàng)新迎來“黃金時代”。然而，與快速發(fā)展并行而來的，是日趨殘酷而激烈的競爭局面。當(dāng)今社會，腫瘤、糖尿病、脂肪肝等慢性復(fù)雜性疾病流行，針對這些疾病的新藥研發(fā)難度越來越高，制藥企業(yè)需要投入更多的資金、人力、物力才能產(chǎn)出和以前相當(dāng)?shù)摹癴irst-in-class”藥物，新藥研發(fā)面臨著成本高和收益率下降的“雙重困境”。很顯然，如何提高藥物研發(fā)效率和降低研發(fā)成本是目前制藥企業(yè)新藥研發(fā)面臨的主要挑戰(zhàn)。

2 大數(shù)據(jù)驅(qū)動下，人工智能已成為新藥研發(fā)的核心技術(shù)

新藥研發(fā)的漫漫長路歷來都是“九死一生”，任何環(huán)節(jié)的失敗都可能導(dǎo)致前期投入付諸東流。從18世紀(jì)至今，新藥研發(fā)大致經(jīng)歷了從自然界發(fā)現(xiàn)（18—19世紀(jì)）、實驗室合成（20世紀(jì)前20年）、隨機篩選（20世紀(jì)30—50年代）、基于結(jié)構(gòu)的理性分子設(shè)計（20世紀(jì)60—80年代），到基于靶點的新藥發(fā)現(xiàn)（20世紀(jì)80年代至今）這幾個時代?？梢钥吹剑滤幯邪l(fā)的發(fā)展史也是新藥研發(fā)技術(shù)的變革史，新技術(shù)的出現(xiàn)給新藥研發(fā)注入了新活力，不斷沖破新藥研發(fā)效率的“天花板”。當(dāng)前，國際新藥研發(fā)競爭主要集中在藥物靶點的研究上，以至于有了“一個靶點成就一個產(chǎn)業(yè)”的說法。

隨著大數(shù)據(jù)時代的來臨，AI技術(shù)在新藥研發(fā)中應(yīng)用越來越廣泛，其中靶點發(fā)現(xiàn)和化合物篩選便是AI提效的兩大重要應(yīng)用場景。制藥巨頭藥明康德、先聲藥業(yè)，科技巨頭谷歌、騰訊、百度、華為等紛紛布局AI+新藥研發(fā)賽道，加速了國內(nèi)新藥研發(fā)。新藥研發(fā)涉及從前期的藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究到臨床研究各個階段的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)的總量是龐大的，形式也是多種多樣的，例如圖片、電子刊物、紙質(zhì)刊物等等。醫(yī)藥大數(shù)據(jù)的研究從來不是一件容易的事情，如何在海量研發(fā)原始數(shù)據(jù)中快速獲取真正有參考價值的“有效數(shù)據(jù)”，是新藥研發(fā)過程中的一大挑戰(zhàn)。

得益于化合物特性數(shù)據(jù)規(guī)模的不斷擴大和各類化合物篩選項目的順利推進(jìn)，深度學(xué)習(xí)在機器學(xué)習(xí)算法的基礎(chǔ)上快速崛起，并在新藥研發(fā)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。例如，2019年Nature Biotechnology報道了利用變分自編碼器與強化學(xué)習(xí)組合的深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對受體酪氨酸激酶DDR1新型抑制劑的快速開發(fā)。從數(shù)據(jù)收集、化合物合成到模型驗證，整個新藥研發(fā)過程僅僅用了46天，深刻展現(xiàn)了深度生成模型在藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計過程中帶來的“加速度”。然而不可忽略的是，DDR1激酶本身是一個已經(jīng)得到詳盡研究的藥物靶點，在開發(fā)新的抑制劑方面有豐富的前體信息。對于缺乏充分研究的分子靶點，深度學(xué)習(xí)模型能否達(dá)到同樣顯著的效果有待進(jìn)一步考察。分子圖像翻譯技術(shù)也是大數(shù)據(jù)與AI應(yīng)用于藥物研發(fā)領(lǐng)域的一個重要板塊。“分子翻譯”的本質(zhì)是化學(xué)結(jié)構(gòu)式圖像識別（OCSR），關(guān)鍵步驟是圖片矢量化后將線條和節(jié)點解釋為鍵和原子，其中涉及圖像分割、圖像細(xì)化等技術(shù)。由于真實世界中的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖像不僅大小、格式各異，還可能存在各種噪聲，例如掃描文檔普遍存在的失真問題。如何處理諸如模糊、部分缺失、扭曲變形等問題是OCSR技術(shù)的難點。筆者所在的中科院上海藥物所研究團(tuán)隊開發(fā)的分子翻譯算法能夠從帶有噪聲的圖像中精準(zhǔn)地提取化合物結(jié)構(gòu)信息，用于新藥研發(fā)工作者對化學(xué)、藥學(xué)文獻(xiàn)以及專利數(shù)據(jù)的自動挖掘和分析。這對于當(dāng)代生物醫(yī)藥和化學(xué)大數(shù)據(jù)的構(gòu)建以及后續(xù)AI算法的開發(fā)具有積極意義。

3 高價值數(shù)據(jù)挖掘：當(dāng)前人工智能+新藥研 發(fā)的“卡脖子”環(huán)節(jié)

大數(shù)據(jù)與AI在新藥研發(fā)的各個環(huán)節(jié)都有非常大的應(yīng)用潛力，從新藥研發(fā)的不同環(huán)節(jié)來看有以下幾點。1）在靶點的篩選與發(fā)現(xiàn)方面，AI通過深度學(xué)習(xí)技術(shù)快速發(fā)現(xiàn)隱藏的藥物與疾病、疾病與基因之間的連接關(guān)系，可以縮短靶點發(fā)現(xiàn)周期。2）在化合物合成方面，AI通過模擬小分子化合物的藥物特性，在更短的時間內(nèi)挑選出最佳模擬化合物進(jìn)行合成試驗，大幅提高化學(xué)合成路線設(shè)計速度，以降低操作成本。3）臨床試驗階段是目前AI應(yīng)用的“卡脖子”環(huán)節(jié)，其背后原因主要是生物學(xué)復(fù)雜性帶來的數(shù)據(jù)和AI建模兩方面的挑戰(zhàn)：數(shù)據(jù)方面，臨床數(shù)據(jù)目前難以實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)字化，涉及患者隱私問題也限制了臨床數(shù)據(jù)的靈活運用；AI建模方面，化合物與人體靶點反應(yīng)過程非常復(fù)雜，數(shù)據(jù)穩(wěn)定性和可重復(fù)性差，從而影響了AI建模。當(dāng)前雖然有一些更具臨床相關(guān)性的模型，但可用AI進(jìn)行挖掘的數(shù)據(jù)依然相對較少。4）在真實世界研究方面，我國尚未形成真正意義上的大數(shù)據(jù)中心，依然面臨患者在用藥各階段數(shù)據(jù)收集不全、樣本收集困難等問題，而AI技術(shù)是新藥研發(fā)發(fā)展的一大突破口，將為整合、挖掘有價值的研究數(shù)據(jù)提供便利。

總體來看，大數(shù)據(jù)與AI技術(shù)在新藥研發(fā)領(lǐng)域的前景是光明的，不過受限于生物學(xué)的復(fù)雜性和臨床數(shù)據(jù)庫的缺乏，這些技術(shù)的應(yīng)用主要集中在藥物發(fā)現(xiàn)階段。谷歌和斯坦福大學(xué)學(xué)者共同發(fā)表的一項研究提到，深度學(xué)習(xí)技術(shù)在新藥研發(fā)領(lǐng)域大有可為，而且與生物反應(yīng)有關(guān)的數(shù)據(jù)量越大，發(fā)現(xiàn)新藥的可能性就越大。未來，只有對有價值的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行不斷挖掘、積累、完善，進(jìn)一步開發(fā)AI模型，大數(shù)據(jù)和AI技術(shù)才能更多地在臨床研究和真實世界研究中發(fā)揮價值，對新藥研發(fā)提速起到更有力的推動作用。

4 本期專題文章點評

本期“大數(shù)據(jù)與人工智能賦能新藥研發(fā)”專題，邀請產(chǎn)業(yè)界與學(xué)術(shù)界多位專家，從不同層面和角度，系統(tǒng)闡述了大數(shù)據(jù)與AI在新藥研發(fā)中的應(yīng)用現(xiàn)狀與未來發(fā)展趨勢。

由深圳晶泰科技有限公司馬健博士與生物島實驗室陳紅明博士攜團(tuán)隊撰寫的《人工智能算法在全新藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計中的應(yīng)用進(jìn)展》，系統(tǒng)介紹了AI算法中的分子深層算法在新藥研發(fā)領(lǐng)域中的研究進(jìn)展，重點總結(jié)了不同的分子表征形式及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)的技術(shù)細(xì)節(jié)及優(yōu)缺點等。文章還指出，分子深層算法擁有從大量數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)的能力，以及超越化學(xué)直覺的從頭藥物設(shè)計的潛力，然而要想使其發(fā)揮充分作用，還有很多工作要做：首先，從頭生成算法的綜合可及性是此類工作的基本挑戰(zhàn)之一；其次，輔助分子生成的逆合成分析、活性預(yù)測、藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性（ADMET）性質(zhì)預(yù)測等的AI方法也需要來自實驗數(shù)據(jù)的精確反饋。

吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院朱迅教授與火石創(chuàng)造創(chuàng)始人兼CEO楊紅飛先生攜團(tuán)隊撰寫了2篇綜述，其中《人工智能在新藥發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用進(jìn)展》聚焦新藥發(fā)現(xiàn)，詳細(xì)闡述了AI在藥物發(fā)現(xiàn)（包括藥物靶點識別、化合物高通量篩選、預(yù)測藥物分子動力學(xué)指標(biāo)、蛋白結(jié)構(gòu)及蛋白配體相互作用預(yù)測這4個環(huán)節(jié)）中的應(yīng)用及優(yōu)勢。此外特別指出未來需要更多的高質(zhì)量化合物數(shù)據(jù)進(jìn)行AI研究，包括化合物的體外活性/毒性指數(shù)，正確劑量/藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)等，以最大化其應(yīng)用價值?！度斯ぶ悄茉谛滤幯邪l(fā)中的應(yīng)用現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)》重點總結(jié)了AI在新藥研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用場景和企業(yè)實踐，并探究我國AI賦能新藥研發(fā)面臨的主要挑戰(zhàn)，包括數(shù)據(jù)獲取的挑戰(zhàn)、高質(zhì)量數(shù)據(jù)制約以及政策法規(guī)制定的滯后等，這也是未來AI技術(shù)更有效應(yīng)用于新藥研發(fā)需要突破的地方。

由中國藥科大學(xué)理學(xué)院廖俊教授攜團(tuán)隊撰寫的《真實世界研究在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用及研究方法》一文，指出真實世界研究與隨機對照試驗并行發(fā)展、互為補充，大大提高了患者的生命質(zhì)量和健康水平。然而，真實世界數(shù)據(jù)量級大，格式類型復(fù)雜，偏倚和混雜控制難，這需要強大的技術(shù)支持協(xié)助完成數(shù)據(jù)清洗和分析過程。

總體來看，以上4篇綜述全面闡述了大數(shù)據(jù)與AI在新藥研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀與未來展望。雖然角度與關(guān)注點各異，但殊途同歸，在肯定大數(shù)據(jù)與AI用于新藥研發(fā)是大勢所趨、臨床所需的同時，也為這些新興技術(shù)在新藥研發(fā)中更好地發(fā)揮其價值提供了具體而有前瞻性的建議，對于從事大數(shù)據(jù)、AI在醫(yī)藥領(lǐng)域落地工作的相關(guān)科研技術(shù)人員的工作開展具有重要參考和借鑒意義。

5 結(jié)語與展望

生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正進(jìn)入創(chuàng)新跨越新階段，大數(shù)據(jù)和AI技術(shù)已逐漸滲透到新藥研發(fā)的各個環(huán)節(jié)，在提升新藥研發(fā)效率、改善患者獲益方面貢獻(xiàn)了不可忽視的力量，成為我國醫(yī)藥加速創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的重要驅(qū)動力，推動我國臨床醫(yī)學(xué)及其研究步入“大數(shù)據(jù)時代”。其中，數(shù)據(jù)、算法和算力是AI技術(shù)發(fā)展的基礎(chǔ)要素，而AI又高度依賴于高質(zhì)量有標(biāo)識的大數(shù)據(jù)。近年來，AI在算法和算力方面突飛猛進(jìn)，發(fā)展前景良好，但也面臨著一些挑戰(zhàn)，其中數(shù)據(jù)是限制AI技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展的“卡脖子”環(huán)節(jié)。

未來，如何有效提取和整合可用于AI建模的高質(zhì)量數(shù)據(jù)是亟待解決的問題。當(dāng)前藥物研發(fā)數(shù)據(jù)依然依賴于擁有龐大數(shù)據(jù)庫的各大醫(yī)藥公司，如果能夠加大企業(yè)間數(shù)據(jù)庫的分享力度，有助于實現(xiàn)合作共贏，然而藥物研發(fā)數(shù)據(jù)的高壁壘、高成本、高機密性影響了制藥企業(yè)對數(shù)據(jù)貢獻(xiàn)的積極性。此外，基于AI學(xué)科的天然優(yōu)勢，進(jìn)行多學(xué)科交叉與融合，也有助于新藥研發(fā)取得更大的創(chuàng)新和突破。

總體來看，技術(shù)迭代升級、數(shù)據(jù)資源共享、學(xué)科交叉融合是未來新藥研發(fā)領(lǐng)域發(fā)展的重要方向。道阻且長，行則將至，AI+新藥研發(fā)未來可期。