Graul A I, Sorbera L A

（ 科睿唯安 ）

1 引言

年度新藥報(bào)告迄今已有33年的歷史。2020年度新藥報(bào)告從歷史和研究的角度對過去一年中首次在各國獲批上市的148種化學(xué)實(shí)體、生物制劑及產(chǎn)品拓展進(jìn)行了介紹。

在本報(bào)告涵蓋的148種產(chǎn)品中，全球范圍內(nèi)共有70種新分子實(shí)體和生物制劑于2020年首次獲批上市。此外，有42種重要的新產(chǎn)品拓展（本報(bào)告的專用說法，指既往上市藥物的新聯(lián)合用藥、新劑型和新適應(yīng)證）在全球范圍內(nèi)推出。另有27種新產(chǎn)品，包括新型化學(xué)藥物、生物制劑以及新的產(chǎn)品拓展獲批，但無法確認(rèn)這些產(chǎn)品是否在2020年12月31日前上市。其余9種產(chǎn)品獲批用于緊急使用，詳見下文。

表1總結(jié)了2010—2020期間各疾病領(lǐng)域的上市新藥數(shù)量。

表1 2010—2020期間上市的化學(xué)藥物和生物制劑（按治療領(lǐng)域劃分）*Table 1 New drugs and biologics by therapeutic category, launched in 2010-2020

新分子藥物方面，最活躍的治療類藥物仍為抗腫瘤藥物，有21種新產(chǎn)品于2020年首次上市，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，有16種。

有9種首創(chuàng)新藥于2020年首次上市，包括治療偏頭痛、HIV感染、高膽固醇血癥和多種惡性腫瘤的新藥。在本報(bào)告中，首創(chuàng)新藥定義為在任何國家上市、針對任何適應(yīng)證且具有全新作用機(jī)制的首款藥物。

美國仍是全球最活躍的新藥市場，在美國上市的新藥數(shù)量占全球新上市產(chǎn)品的54%。美國FDA始終致力于加快新藥審評的進(jìn)程。2017年，美國研究人員發(fā)現(xiàn)，2011—2015年期間FDA的藥物審評時(shí)間比歐洲藥品管理局（EMA）平均少60天[1]；此后，美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評速度進(jìn)一步加快。FDA采用快速通道和加速審批的方式使更多新藥獲批，拒絕的新藥數(shù)量越來越少，以至于有人指責(zé)FDA已成為受監(jiān)管企業(yè)的合作伙伴。日本是2020年第二大活躍的新藥市場，有14種新藥上市（占全球新上市藥物總數(shù)的22%）。同樣值得注意的是，來自中國本土制藥企業(yè)的新型化學(xué)藥物和生物制劑數(shù)量持續(xù)增加。2020年，全球首次上市的產(chǎn)品中有8個(gè)來自中國，占全球總數(shù)的12%（見圖1）。

圖1 2020年各國上市新藥分布情況Figure 1 Distribution of new drug launches by country, 2020

監(jiān)管機(jī)構(gòu)可加快新藥的開發(fā)和審評進(jìn)程（主要為FDA，盡管其他國家也設(shè)立了相應(yīng)的程序），并通過授予更多的特殊資格認(rèn)證為制藥公司提供激勵(lì)。美國國會(huì)授權(quán)的第一個(gè)此類項(xiàng)目是1983年出臺的孤兒藥法案，該法案的提出和實(shí)施旨在加速罕見病治療藥物的開發(fā)。多年來，許多國家紛紛效仿這一由美國開創(chuàng)的孤兒藥計(jì)劃，在本國也設(shè)立了類似計(jì)劃。FDA的“快速通道”資格認(rèn)定于1988年設(shè)立，旨在促進(jìn)開發(fā)治療嚴(yán)重疾病和填補(bǔ)醫(yī)療需求缺口的藥物，對此類藥物進(jìn)行加速審評。隨后，F(xiàn)DA于1992年通過了處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案（PDUFA），其中包括“加速審批”和“優(yōu)先審評”程序，且同時(shí)首次正式要求制藥公司向監(jiān)管機(jī)構(gòu)支付審評費(fèi)用。1997年，PDUFA法案將目標(biāo)審評時(shí)間從1年縮短至10個(gè)月。2012年，美國國會(huì)增加了“突破性療法”的資格認(rèn)定，使得FDA有權(quán)對那些療效相較現(xiàn)有療法有實(shí)質(zhì)性改善的新藥免除正常的審批程序和要求。2012年，F(xiàn)DA在認(rèn)識到市場對抗細(xì)菌和抗真菌感染藥物的需求后，設(shè)立了合格的感染性疾病產(chǎn)品（QIDP）資格認(rèn)定計(jì)劃。美國批準(zhǔn)的新藥中約有3/4獲得了某種類型的加速審評資格[2]。在歐盟，優(yōu)先審評藥物（PRIME）計(jì)劃的實(shí)施現(xiàn)已進(jìn)入第4個(gè)年頭，其重點(diǎn)關(guān)注的藥物為可顯著改善現(xiàn)有療法的療效或?yàn)闊o藥可用的患者帶來獲益的藥物。EMA還實(shí)施了“加速評估”計(jì)劃，加快了對填補(bǔ)醫(yī)療需求缺口的藥物的審評（從210天縮短至150天）。在日本，“SAKIGAKE”（創(chuàng)新藥物）資格認(rèn)定系統(tǒng)于2015年設(shè)立，旨在促進(jìn)創(chuàng)新藥物、器械和再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的開發(fā)。2020年，在Orbis計(jì)劃啟動(dòng)后僅1年，即有一批新療法獲批上市。Orbis項(xiàng)目是由6個(gè)國家（澳大利亞、巴西、加拿大、瑞士、英國和美國）的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成的一項(xiàng)協(xié)議，目的是對有治療前景的新型抗腫瘤藥物加速患者可及[3]。

從此類加速審評計(jì)劃中獲益最大的2個(gè)治療領(lǐng)域是抗腫瘤藥物和罕見病療法?！度A爾街日報(bào)》開展的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，2015—2018年間獲批的大多數(shù)抗腫瘤藥物均獲得了快速通道資格，其中僅有19%在獲批時(shí)提供了表明藥物可顯著延長總生存期的證據(jù)[2]。而監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的獲得完全批準(zhǔn)所需的上市后研究結(jié)果，與加速審評時(shí)提供的小樣本研究結(jié)果并非總是一致，原因是這些小樣本研究往往采用的是替代性終點(diǎn)[4]。

總體而言，2020年在全球范圍內(nèi)上市的所有新型化學(xué)藥物、生物制劑和產(chǎn)品拓展中，約有半數(shù)產(chǎn)品在其上市的國家被授予至少1項(xiàng)特殊資格認(rèn)定。

在針對這個(gè)特殊年份所編寫的報(bào)告中，我們還增加了一個(gè)新章節(jié)，對用于防治新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的重新定位的已上市藥物以及已獲得EUA的新型化學(xué)藥物和生物制劑進(jìn)行了概述。在新冠疫情大流行期間，幾乎所有的藥物和疫苗均通過EUA或類似途徑在相應(yīng)的國家獲批上市。2020年度報(bào)告共介紹了9種獲得EUA用于防治COVID-19的化學(xué)藥物和生物制劑，這些藥物的信息詳見表2，但未列入表1的新上市產(chǎn)品中。

表2 2020年新上市產(chǎn)品一覽Table 2 New product intros 2020

續(xù)表2

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2 鎮(zhèn)痛劑和麻醉劑

2020年有2款苯二氮?類新藥上市。第1款是江蘇恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的甲苯磺酸瑞馬唑侖（瑞倍寧），在中國上市，用于常規(guī)胃鏡檢查時(shí)鎮(zhèn)靜。幾個(gè)月后，PAION公司研發(fā)的苯磺酸瑞馬唑侖（Anerem）在日本上市，相關(guān)權(quán)利已授權(quán)給萌蒂公司，適應(yīng)證為全身麻醉。

2020年8月，oliceridine（Olinvyk；Trevena公司）獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療劇烈程度較高、需要靜脈注射阿片類鎮(zhèn)痛藥物且無有效替代療法的急性疼痛。Oliceridine是一種μ-阿片受體激動(dòng)劑，可達(dá)到靜脈注射阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，起效快（2 ～ 5 min），且腎功能損害患者使用該藥時(shí)無需調(diào)整劑量。該藥基于開發(fā)計(jì)劃的Ⅲ期研究結(jié)果獲批，這項(xiàng)研究在1 500多例中重度急性疼痛患者中對oliceridine進(jìn)行了評價(jià)。在硬組織和軟組織手術(shù)模型中開展的2項(xiàng)關(guān)鍵有效性研究中，該藥物顯示出快速鎮(zhèn)痛效果，與安慰劑相比，結(jié)果具有顯著差異。Oliceridine于2020年11月在美國上市。該藥適于在醫(yī)院或其他受控的臨床環(huán)境中進(jìn)行短期使用，不適于居家使用。

2020年9月，Heron Therapeutics公司的Zynrelef獲得歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)，用于治療成人中小手術(shù)傷口引起的術(shù)后疼痛。Zynrelef是一種非阿片類、具有雙重作用機(jī)制的局部鎮(zhèn)痛藥。Zynrelef是一種固定劑量復(fù)方制劑，含局部麻醉劑丁哌卡因和低劑量的非甾體類抗炎藥美洛昔康；注射至手術(shù)部位后，鎮(zhèn)痛效果可持續(xù)約72 h。Zynrelef的獲批基于Heron Therapeutics開展的兩項(xiàng)評價(jià)Zynrelef的多中心、雙盲、陽性對照和安慰劑對照的Ⅲ期研究（NCT03295721和NCT03237481）的結(jié)果。這2項(xiàng)Ⅲ期研究均達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有4個(gè)關(guān)鍵的次要終點(diǎn)。與生理鹽水安慰劑和丁哌卡因溶液（目前用于術(shù)后疼痛控制的標(biāo)準(zhǔn)局部麻醉藥物）相比，Zynrelef可在72 h內(nèi)顯著緩解疼痛并減少阿片類藥物的使用，Zynrelef顯著提高了術(shù)后無需使用阿片類藥物的患者的比例。Heron Therapeutics公司預(yù)期Zynrelef將于2021年在歐盟上市。

3 精神藥理學(xué)藥物

食欲素OX1/OX2受體拮抗劑lemborexant（Dayvigo；衛(wèi)材）在美國首次上市，隨后不久在日本上市，用于治療以入睡和/或睡眠維持困難為特征的失眠癥。FDA對lemborexant的批準(zhǔn)基于一項(xiàng)包括2項(xiàng)關(guān)鍵性Ⅲ期研究（SUNRISE 2和SUNRISE 1）的結(jié)果，在總共約2 000例成人失眠癥患者中分別評價(jià)了lemborexant相較對照藥物（為期1個(gè)月）和lemborexant相較安慰劑（為期6個(gè)月）的療效和安全性。在SUNRISE2研究中，lemborexant在主要有效性指標(biāo)（主觀入睡延遲）方面優(yōu)于安慰劑，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lemborexant在改善主觀睡眠效率、入睡時(shí)間和睡眠維持方面亦優(yōu)于安慰劑，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在SUNRISE 1研究中，lemborexant在主要有效性指標(biāo)（持續(xù)睡眠潛伏期）方面優(yōu)于安慰劑，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lemborexant在改善睡眠效率和入睡后易醒方面也優(yōu)于安慰劑，結(jié)果具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。食欲素（又稱下丘腦泌素）屬于下丘腦神經(jīng)肽，于20世紀(jì)90年代末首次被報(bào)道。此后，研究發(fā)現(xiàn)，食欲素可通過保持覺醒來調(diào)節(jié)睡眠/覺醒周期，并且有助于食欲調(diào)節(jié)和維持能量穩(wěn)態(tài)?，F(xiàn)已上市的靶向作用于食欲素的失眠藥物僅有2款，lemborexant是第2款，首款是于2014年上市的蘇沃雷生（suvorexant）。

VandaPharmaceutical公司研發(fā)的tasimelteon（Hetlioz）是一種褪黑素MT1/MT2受體激動(dòng)劑，已上市多年，用于治療完全失明患者的睡眠-覺醒障礙，其另一種適應(yīng)證于2020年在美國獲批，用于治療與Smith-Magenis 綜合征（SMS）相關(guān)的夜間睡眠障礙。SMS是一類罕見的神經(jīng)發(fā)育性疾病，由人類染色體17p的小段缺失引起。SMS的一個(gè)關(guān)鍵特征是患者晝夜節(jié)律“顛倒”，由此導(dǎo)致SMS患者的夜間入睡極為困難。Tasimelteon是FDA批準(zhǔn)的首款SMS治療藥物。適用于成人的膠囊制劑已上市，適用于兒童的液體制劑預(yù)計(jì)在2021年第1季度上市。

對甲苯磺酸蘆瑪哌酮（Caplyta；Intra-Cellular Therapies公司）是一種基于多系統(tǒng)協(xié)同作用的非典型抗精神病藥物，于2019年末獲得FDA批準(zhǔn)。蘆瑪哌酮對血清素5-HT2A受體具有強(qiáng)效拮抗活性，還可與多巴胺（D1和D2）受體結(jié)合，是突觸前D2受體的部分激動(dòng)劑和突觸后多巴胺受體的拮抗劑。此外，臨床前數(shù)據(jù)表明，蘆瑪哌酮作為谷氨酸能磷蛋白的間接調(diào)節(jié)劑具有獨(dú)特的作用機(jī)制，可通過哺乳動(dòng)物雷帕霉素通路靶蛋白（mTOR），增加受體D1依賴的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（AMPA）活性，這種作用機(jī)制可帶來強(qiáng)效、快速的抗抑郁效果。蘆瑪哌酮于2020年3月在美國首次上市。

4 神經(jīng)系統(tǒng)藥物

發(fā)作性睡病是一種使人衰弱的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是日間過度嗜睡（EDS）和無法正常調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期。據(jù)估計(jì)，在美國每2 000人中就有1人罹患發(fā)作性睡病，癥狀通常初發(fā)于兒童期或青春期。γ-羥基丁酸鹽（GHB，羥丁酸鈉）類藥物是發(fā)作性睡病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。GHB是天然的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，通過專有受體，刺激GABAB和抑制多巴胺能神經(jīng)元發(fā)揮作用。大型的隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，GHB可控制發(fā)作性睡病所有主要癥狀包括猝倒癥、EDS、無法抗拒的睡意和夜間睡眠障礙。2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Jazz制藥公司開發(fā)的Xywav（羥丁酸鈣鎂鉀鈉）口服液，該藥為新型GHB制劑，適用于治療7歲及以上發(fā)作性睡病患者的猝倒癥或EDS。與此前上市的藥物相比，Xywav含有相同濃度的羥丁酸鹽，但鈉含量比已上市的藥物降低了92%，大幅降低患者服用羥酸鹽治療藥物時(shí)所攝入的鈉量，可能有助于使患者每日的鈉攝入量符合美國心臟協(xié)會(huì)推薦的標(biāo)準(zhǔn)。

降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是由37個(gè)氨基酸組成的血管舒張神經(jīng)肽。CGRP廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)，在這些系統(tǒng)中發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)和生理功能，對偏頭痛的病理生理機(jī)制（包括神經(jīng)調(diào)節(jié)和血管擴(kuò)張）起著至關(guān)重要的作用?？笴GRP單克隆抗體和CGRP受體拮抗劑是治療偏頭痛的最新療法。已有3款此類藥物于2018年上市；2020年，另有3款藥物獲批，均在美國上市，即抗CGRP單抗eptinezumab（Vyepti；靈北制藥）、小分子CGRP拮抗劑ubrogepant（Ubrelvy；艾爾建）以及rimegepant（Nurtec；Biohaven）。單抗類藥物必須通過注射給藥，而小分子拮抗劑則具有可口服給藥的優(yōu)勢。

首創(chuàng)新藥5-羥色胺1F （5-HT1F）受體激動(dòng)劑琥珀酸拉斯米迪坦（Reyvow；禮來）為一款新型神經(jīng)作用型抗偏頭痛藥物（NAAMA）。前幾代抗偏頭痛藥物的作用機(jī)制均涉及血管收縮作用，而NAAMA則可以在不引起血管收縮的情況下發(fā)揮療效。拉斯米迪坦可選擇性地靶向作用于三叉神經(jīng)通路中的5-HT1F受體。2019年10月，該藥獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于成人偏頭痛（伴或不伴先兆癥狀）的急性治療。禮來在該藥經(jīng)過美國毒品管理局（DEA）審評后，于2020年初將該藥上市。

先必新（Sanbexin）是一款新型固定劑量復(fù)方制劑，含有自由基清除劑依達(dá)拉奉及右旋莰醇，由先聲藥業(yè)面向中國市場開發(fā)。該復(fù)方制劑在急性缺血性卒中患者中的療效顯著高于依達(dá)拉奉單藥治療。2020年，先必新在中國獲批上市。

Kynmobi是標(biāo)準(zhǔn)抗帕金森藥物阿樸嗎啡的一款新型舌下膜劑，于2020年在美國獲批上市，用于治療帕金森病患者短期（急性）和間歇性的“關(guān)閉期”發(fā)作。此款可快速起效的新型制劑由Synovion開發(fā)，并獲得了Michael J.Fox帕金森病研究基金會(huì)的資助，為患者提供了快速改善運(yùn)動(dòng)障礙及在有需要時(shí)更好地控制運(yùn)動(dòng)癥狀的便捷方法。

森巴考特（Xcopri）是韓國SK生物制藥公司發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的一種新型抗驚厥藥，于2020年5月在美國上市，適應(yīng)證為成人部分發(fā)作性癲癇。該藥物通過雙重作用機(jī)制發(fā)揮抗驚厥作用：既可抑制鈉離子持續(xù)通過電壓門控鈉通道流入細(xì)胞內(nèi)，還是非苯二氮?類GABAA通道的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。在全球范圍內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)對森巴考特的有效性和安全性進(jìn)行了研究，包括2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究（研究013和研究017）和1項(xiàng)大型、多中心、開放的安全性研究（研究021）。這3項(xiàng)研究均入組了患有無法控制的局灶性癲癇成人患者，這些患者同時(shí)服用1 ～ 3種其他抗癲癇藥物。在隨機(jī)化研究中，與安慰劑相比，森巴考特可顯著降低驚厥的發(fā)作頻率，多達(dá)1/5的患者在維持治療期間實(shí)現(xiàn)了零驚厥發(fā)作。

苯丙胺類衍生物芬氟拉明作為成人肥胖癥的治療藥物已上市數(shù)十年，但最終因嚴(yán)重的副作用（包括肺動(dòng)脈高壓、心臟瓣膜病和心肌纖維化）以及濫用傾向從市場撤回。但在臨床應(yīng)用期間，人們發(fā)現(xiàn)低劑量的芬氟拉明在治療嚴(yán)重痙攣性疾?。ㄈ鏒ravet綜合征和Lennox-Gastaut綜合征）方面十分有效，并具有良好的風(fēng)險(xiǎn)-獲益特征。盡管已知芬氟拉明可調(diào)節(jié)大腦中5-HT的活性，但其在治療癲癇方面的作用機(jī)制仍未明確。芬氟拉明既可干擾5-HT在神經(jīng)元囊泡中的儲(chǔ)存，又可抑制5-HT的再攝取。該藥治療癲癇的使用劑量遠(yuǎn)低于先前用于抑制食欲的劑量，且研究已證明其在年輕的Dravet綜合征患者中具有安全性和有效性。2020年6月，F(xiàn)DA基于2項(xiàng)入組了202例2 ～ 18歲受試者的研究，批準(zhǔn)鹽酸芬氟拉明（Fintepla；Zogenix公司）用于治療≥2歲的Dravet綜合征患者。這些研究測量了驚厥發(fā)作頻率較基線的變化。在這2項(xiàng)研究中，芬氟拉明治療組的兒童在試驗(yàn)期間癲癇發(fā)作頻率的降低幅度顯著低于安慰劑組的兒童。在治療3 ～ 4周時(shí)觀察到癲癇發(fā)作頻率出現(xiàn)降低，并在14 ～ 15周的治療期間持續(xù)保持這種降低幅度[5–6]。芬氟拉明因用于治療Dravet綜合征被認(rèn)定為孤兒藥。

抗CD20單克隆抗體奧法木單抗（Kesimpta；Genmab/諾華）2020年在美國獲批上市，用于治療成人復(fù)發(fā)型MS，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解型MS和活動(dòng)性繼發(fā)性進(jìn)行性MS。MS是奧法木單抗的新適應(yīng)證，該藥物已于2009年上市，最初用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病。

MS患者的另一個(gè)福音是鞘氨醇1-磷酸受體（S1PR1和S1PR5）激 動(dòng) 劑Ozanimod（Zeposia；百時(shí)美施貴寶）在美國獲批上市。該藥是這種相對新型機(jī)制的第3款上市藥物，適用于治療成人復(fù)發(fā)型MS，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解型MS和活動(dòng)性繼發(fā)性進(jìn)行性MS。該藥的同一適應(yīng)證也已在歐盟獲批。

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種常染色體隱性神經(jīng)退行性疾病，主要在兒童期發(fā)病，累及脊髓和腦干的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。SMA是一種罕見疾病，在全球范圍內(nèi)均有發(fā)病。該病在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率約為1/11 000，人群攜帶率約為1/50[7]。5年前還沒有藥物獲批用于該適應(yīng)證。直至2017年FDA批準(zhǔn)了首個(gè)SMA治療藥物上市才改變了這一狀況。該藥名稱為諾西那生鈉注射液nusinersen，是一種反義寡核苷酸，可增強(qiáng)SMN2基因?qū)ν暾L度的SMN蛋白的表達(dá)，適用于治療Ⅰ型SMA。2019年，Onasemnogene abeparvovec這 一針 對SMA的 首個(gè)基因替代療法在美國獲批上市。2020年，SMA第3款治療藥物獲批；該藥物是基因泰克公司開發(fā)的risdiplam（Evrysdi），是一種SMN2剪接修飾劑口服小分子藥物。該藥獲批基于2項(xiàng)旨在廣泛代表SMA患者的臨床研究數(shù)據(jù)：在有癥狀的2 ～ 7個(gè)月齡嬰兒中開展的FIREFISH研究（NCT02913482）和在2 ～ 25歲兒童和成人中開展的SUNFISH研究（NCT02908685）。在這2項(xiàng)研究中，risdiplam在各年齡段和不同嚴(yán)重程度（Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型）患者中均改善了其運(yùn)動(dòng)功能。該藥幫助嬰兒患者擺脫了對呼吸機(jī)的永久性依賴，并使他們獲得了在沒有支撐的情況下也能坐立的能力。

肌營養(yǎng)不良癥（muscular dystrophies，MD）是一組在臨床癥狀、遺傳學(xué)和生物化學(xué)方面均具有異質(zhì)性的先天性神經(jīng)肌肉類疾病，以進(jìn)行性肌肉萎縮和肌無力（從肌肉的微觀變化開始）為特征；目前已發(fā)現(xiàn)30多種MD，最常見的一類為杜興肌營養(yǎng)不良（DMD）。DMD患者（通常為男性，年齡3 ～ 5歲）的初期癥狀為下肢肌無力、腓腸肌假性肥大和典型的步態(tài)不穩(wěn)。該疾病進(jìn)展迅速，大多數(shù)患者在青春期早期即開始使用輪椅；許多患者會(huì)在青少年晚期或成年早期死亡?；純旱闹橇Πl(fā)育和學(xué)習(xí)成績可能會(huì)受到一定程度的損害。10年前仍無針對任何類型MD的治療藥物在任何國家獲批。自ataluren于2014年上市以來，DMD患者及其家屬的境況迅速開始改善；目前已有5種此類藥物上市。2020年，此類藥物家族中又增加了一個(gè)新成員——viltolarsen（Viltepso；日本新藥株式會(huì)社），其于3月在日本獲批，并于5月在日本上市。作為首個(gè)面向日本市場開發(fā)的外顯子跳躍療法藥物，viltolaren適用于治療證實(shí)存在DMD基因突變且適合接受外顯子53跳躍療法治療的DMD患者。Viltolarsen于2020年下半年在美國獲批上市，這是首款并且是唯一一款適用于4歲以下兒童的DMD藥物。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD），又稱Devic病，是一種以視神經(jīng)炎癥和脊髓炎癥為主要癥狀并可累及腦和脊髓的罕見的慢性自身免疫性疾病。視神經(jīng)炎可導(dǎo)致疼痛和視力喪失，脊髓炎則可能影響身體下半部的某些或所有運(yùn)動(dòng)、感覺和自主神經(jīng)功能。根據(jù)美國罕見疾病組織的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，全球每10萬人中就有1 ～ 10人受到NMOSD的困擾[8]。在NMOSD患者中，抗水通道蛋白-4（AQP4）抗體檢測陽性的比例約為80%。這些抗AQP4自身抗體由CD19+B細(xì)胞分泌，主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合。通常認(rèn)為抗AQP4抗體與中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞結(jié)合后，可形成膜攻擊復(fù)合物，由此對視神經(jīng)、脊髓和腦組織造成損傷。2019年前，該病患者的治療選擇僅限于免疫抑制劑或皮質(zhì)類固醇藥物。2019年，補(bǔ)體抑制劑依庫珠單抗（eculizumab）獲批用于治療NMOSD；2020年，又有2種新藥獲批上市。

2020年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了VielaBio公司開發(fā)的人源化抗CD19單克隆抗體inebilizumab（Uplizna），用于治療抗AQP4抗體陽性的NMOSD成年患者，治療方案為初始給藥后進(jìn)行維持治療，每年給藥2次。該藥獲批部分基于一項(xiàng)在全球范圍內(nèi)開展的關(guān)鍵性、安慰劑對照的N-MOmentum研究的結(jié)果，該研究（NCT02200770）入組了213例抗AQP4抗體陽性患者和17例抗AQP4抗體陰性患者。該研究表明，inebilizumab可顯著降低NMOSD發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，因而達(dá)到主要終點(diǎn)。具體而言，治療6個(gè)月時(shí)，抗AQP4抗體陽性組未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者比例為89%，而安慰劑組的這一比例僅為58%。在關(guān)鍵次要終點(diǎn)（包括與NMOSD相關(guān)的住院治療次數(shù)減少）中，inebilizumab也帶來了顯著獲益。此外，該藥物具有良好的安全性和耐受性特征[9]。Inebilizumab已獲得孤兒藥和突破性療法資格認(rèn)定，于2020年夏季在美國上市。

同樣在6月，日本和加拿大的監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了抗白介素-6受體（IL-6R）單克隆抗體satralizumab（Enspryng；日本中外制藥/基因泰克），作為單藥治療或基于免疫抑制劑治療的附加療法，用于治療AQP4-IgG血清學(xué)陽性的NMOSD成人和青少年患者。FDA隨后于8月也批準(zhǔn)了satralizumab。Satralizumab是唯一獲批的靶向和抑制IL-6R活性的NMOSD治療藥物，其可在NMOSD相關(guān)炎癥的治療中發(fā)揮重要作用。該藥采用新型的再循環(huán)抗體技術(shù)設(shè)計(jì)，與傳統(tǒng)技術(shù)相比，可延長抗體循環(huán)使用的持續(xù)時(shí)間，給藥方案為每4周經(jīng)皮下給藥1次。Satralizumab于2020年8月首次在日本上市。

1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）是另一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，針對該疾病的首款治療藥物于2020年獲批上市。NF1由17號染色體上被稱為NF1的基因突變引起，每2 500 ～ 3 000名新生兒中即有1人罹患此病。NF1基因負(fù)責(zé)調(diào)控神經(jīng)纖維瘤蛋白的生成，該蛋白被認(rèn)為是一種腫瘤抑制因子。該病特征為皮膚和神經(jīng)的多發(fā)性良性腫瘤，即叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN），以及皮膚表面出現(xiàn)異常的色素沉著區(qū)域。NF1患者也可能出現(xiàn)巨頭畸形和/或相對身材矮小，以及其他異常癥狀，如癲癇、學(xué)習(xí)障礙和注意力缺陷、言語困難和骨骼畸形。相關(guān)的癥狀和其他異常表現(xiàn)的范圍及嚴(yán)重程度可能存在較大的個(gè)體差異。盡管大多數(shù)NF1患者智力正常，但約50%的受累兒童存在學(xué)習(xí)障礙[10]。2020年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了MEK1/2抑制劑硫酸司美替尼（Koselugo；阿斯利康/默沙東），該藥用于治療有癥狀且叢狀神經(jīng)纖維瘤無法手術(shù)切除的≥2歲的兒童NF1患者。這是首款獲批用于治療NF1 PN的藥物。該藥獲批基于SPRINT Stratum 1 Ⅱ期研究的陽性結(jié)果。研究結(jié)果表明，在有癥狀且PN無法手術(shù)切除的NF1兒童患者中，硫酸司美替尼單藥治療，每日口服2次，總緩解率（ORR）達(dá)66%（33/50）。ORR被定義為確認(rèn)完全緩解或部分緩解（腫瘤體積至少縮小20%）的患者比例。33例獲得緩解的患者證實(shí)為全部達(dá)到部分緩解[11]。該藥物在美國被認(rèn)定為孤兒藥，并在獲批準(zhǔn)后立即上市。

（待續(xù)）

原文來源：Drugs of Today,2021, 57(2): 101-177