沈強(qiáng)華，呂金星（通訊作者）

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖中心 江蘇 蘇州 215006）

逆行射精（retrograde ejaculation, RE）是指患者在性生活時(shí)隨著性高潮而射精，但精液全部或部分逆向射入膀胱，無精液或僅少量精液射出尿道。引起RE的原因有很多，糖尿病是常見的病因之一。隨著糖尿病發(fā)病率的升高及年輕患者人數(shù)的增多，由其引起的RE對有生育要求的男性所造成的影響也愈發(fā)突出。本文將對糖尿病所致RE做一綜述。

1.流行病學(xué)

目前，糖尿病所致RE的發(fā)病率尚無具體的大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，原因可能是受影響者多為有生育要求的青年男性，而中老年糖尿病患者的RE往往容易忽略。中國最新的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，根據(jù)ADA標(biāo)準(zhǔn)診斷，18～29歲、30～39歲、40～49歲的糖尿病患病率分別為2.0%、6.3%、12.1%、而糖尿病前期患病率可高達(dá)20.2%、29.9%、40.0%，且男性患病率高于女性[1]。既往一項(xiàng)針對年輕男性糖尿病人群（平均年齡36歲）的研究發(fā)現(xiàn)，約6%的受試者患有不射精癥（anejaculation,AE）或RE，且RE占大多數(shù)[2]。此外，糖尿病對周圍神經(jīng)的損害程度，與病程時(shí)間呈正比[3]。隨著糖尿病發(fā)病年齡的降低，越來越多的男性在其有生育需求時(shí)，可能出現(xiàn)RE，而影響自然受孕。

2.發(fā)病機(jī)制

正常射精時(shí)，膀胱頸閉合，尿道外括約肌開放。這一過程由交感神經(jīng)纖維協(xié)調(diào)，可防止精液逆行射入膀胱。糖尿病通過多種機(jī)制損傷交感神經(jīng)，造成膀胱頸和尿道內(nèi)括約肌的功能失調(diào)，使精液逆流入膀胱，導(dǎo)致RE。

有臨床證據(jù)表明，活性氧（reactive oxygen species,ROS）的生成增多是引起糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要原因之一[4]。人體內(nèi)較高的血糖水平會增加晚期糖基化終末產(chǎn)物生成，增強(qiáng)自由基的損傷作用，并誘導(dǎo)活性氧（ROS）促進(jìn)氧化應(yīng)激，誘發(fā)細(xì)胞功能障礙，引起神經(jīng)纖維受損[5]。過量的葡萄糖無法通過正常途徑代謝，轉(zhuǎn)而激活多元醇旁路途徑，被還原成山梨醇，引起大量自由基和代謝產(chǎn)物的堆積，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞變性壞死[6]。

通過進(jìn)一步的研究，Luo等發(fā)現(xiàn)糖尿病患者和糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）患者中的基因表達(dá)及其相關(guān)信號通路存在差異，認(rèn)為DPN的發(fā)生可能與神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-MAPK信號通路下調(diào)密切相關(guān)[7]。此外，胰島素可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶（PI3K/AKT）信號傳導(dǎo)途徑，對神經(jīng)元的生長和存活進(jìn)行調(diào)控。糖尿病患者胰島素水平異?；蛞葝u素抵抗，可使該途徑作用減弱，導(dǎo)致神經(jīng)信號的丟失，造成神經(jīng)元的功能異常[8]。

糖尿病患者亦可出現(xiàn)一系列微血管病變，微血管壁基底膜增厚、透明樣變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、毛細(xì)血管內(nèi)徑變細(xì)等，從而造成神經(jīng)細(xì)胞的缺血缺氧[8]。這很好地闡明了神經(jīng)內(nèi)血管基底膜厚度與有髓神經(jīng)纖維密度降低的顯著相關(guān)性，表明微血管病變與糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)展密切相關(guān)。

3.診斷

RE可分為完全性RE和不完全性RE?；颊哂行愿叱奔吧渚杏X，而無精液流出，射精后尿液中找到精子或果糖定性陽性即可明確診斷為完全性RE[9]。

針對不完全RE，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)檎Ｉ渚?，尿道中也會殘留少量精子，所以不能單純地認(rèn)為射精后尿液中找到精子便是不完全RE。Mieusset等[10]Groupe de Recherche en Fertilité Humaine（Human Fertility Research Group等提出R值（尿液中精子總數(shù)占順行射出精子總數(shù)與尿中精子總數(shù)之和的百分比）高于7.1%～8.3%，提示為不完全RE。不過，少量的RE并無實(shí)際的診治意義。因此，對合適的患者行射精后尿液分析，是診治不完全RE的關(guān)鍵。美國生殖醫(yī)學(xué)會（ASRM）建議對病因未明且射精量＜1.0 mL的男性進(jìn)行射精后尿液分析[11]。值得注意的是，不少RE患者可射出足量前列腺液，而易被誤診為無精子癥[9]。這意味著需要對病因未明的無精子癥患者常規(guī)行射精后尿液分析檢查，而對伴有血糖升高或有糖尿病的患者，更要加倍警惕。具體情況需具體分析，綜合考慮順行射出的精液中精子總數(shù)及尿液中精子總數(shù)，選擇合適的治療方式。

4.治療

4.1 藥物治療

基于糖尿病所致RE的發(fā)病機(jī)制，藥物如α-激動劑、抗膽堿藥或抗抑郁藥可以通過增加交感神經(jīng)張力、降低副交感神經(jīng)張力來調(diào)整膀胱頸和尿道外括約肌的功能，而對治療糖尿病所致RE有一定的幫助。

偽麻黃堿為擬交感神經(jīng)藥，通過激動α受體刺激交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，從而以間接作用方式起擬交感神經(jīng)作用。Shoshany等[12]使用偽麻黃堿對20例完全性或不完全性RE患者進(jìn)行治療。所有患者于精液分析前一天每6 h服用60 mg偽麻黃堿，精液分析當(dāng)天再服用兩次60 mg劑量的偽麻黃堿?？傮w有效率達(dá)到了70%。20例中共6例明確診斷為糖尿病的完全性RE患者，其中4例（67%）治療后能夠順行射精，且精液中精子總數(shù)均超過3 900萬。

阿莫沙平為三環(huán)類抗抑郁藥，通過抑制去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制突觸前膜對腎上腺素的再攝取，從而具有交感神經(jīng)受體刺激作用，能夠促進(jìn)膀胱頸收縮，阻止精子逆流。Hu等[13]使用低劑量阿莫沙平（50 mg/d）對25例RE患者進(jìn)行治療。經(jīng)過1～3個(gè)月的治療，20例（80%）患者RE癥狀得到改善。10例有生育要求的患者中，也有2例（20%）使其配偶自然受孕。25例中有15例診斷為糖尿病，其中14例（93%）癥狀得到改善。在較長時(shí)間的治療中，1例（4%）患者出現(xiàn)了嗜睡，2例（8%）出現(xiàn)了便秘?？傮w來說，阿莫沙平治療RE是有效、安全的。

甲鈷胺、硫辛酸具有抗氧化和修復(fù)神經(jīng)的作用，被用于DNP的治療，且取得了一定的療效[14]。而馬征兵[15]的報(bào)道指出，對9例糖尿病RE患者注射胰島素控制血糖，予以口服甲鈷胺（彌可保）和α-硫辛酸1～1.5年，但無一例患者癥狀得到改善。

控制血糖可延緩糖尿病進(jìn)展，但對治療糖尿病所致RE可能沒有明顯幫助。一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)表明，對于已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重DPN病變的大鼠，即使后期血糖控制在正常范圍內(nèi)，也無法逆轉(zhuǎn)已經(jīng)由長期高血糖刺激而造成的神經(jīng)損害[16]。

4.2 輔助生殖

對RE患者而言，影響最大的往往是生育問題。因此，對于藥物治療失敗、不愿接受藥物治療或者有迫切生育要求的患者，可以通過射精后尿液精子回收處理，進(jìn)行輔助生殖助孕。這也是目前治療RE的主要方法。

在回收尿液精子前，可進(jìn)行堿化尿液、低蛋白飲食、多飲水等處理，以減少尿液對精子的損害，提高輔助生殖成功率。馬征兵[15]對通過讓5例RE患者提前3 d低蛋白飲食及每日口服1 g小蘇打，輔助生殖當(dāng)日3 g小蘇打，而后大量飲水多次排尿，至尿液檢測呈堿性，于手淫射精后收集尿液。將收集的尿液采用密度梯度離心法回收尿液精子，進(jìn)行了總計(jì)13個(gè)周期的人工授精治療，累計(jì)臨床妊娠率達(dá)60%，取得了較為顯著的治療效果。

輔助生殖方法的選擇，主要依據(jù)回收精子的質(zhì)量及患者配偶的情況。除外女方相關(guān)因素，通常可優(yōu)先采用創(chuàng)傷小、費(fèi)用低、操作方便的宮腔內(nèi)人工授精（intrauterine insemination, ⅠUⅠ）輔助生殖技術(shù)。而對于那些回收精子質(zhì)量較差的患者，則可采用體外受精-胚胎移植術(shù)（in vitro fertilization embryo transfer, ⅠVF-ET）甚至卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射（intracytoplasmic sperm injection,ⅠCSⅠ）輔助生殖技術(shù)。以上助孕方法，國內(nèi)均已有明確的成功案例報(bào)道[15-17]。

4.3 經(jīng)尿道膀胱頸注射膠原治療

該項(xiàng)技術(shù)最早1998年就有報(bào)道。2015年，Schmitt B等[18]對12例Ⅰ型糖尿病RE患者，采用經(jīng)尿道膀胱頸注射Ⅱ型膠原，取得了顯著療效。近年國內(nèi)有一例使用膀胱鏡治療特發(fā)性RE的報(bào)道[19]。術(shù)中在膀胱鏡下，于截石位2、4、6、8和10點(diǎn)鐘方位，向膀胱頸平均注入總計(jì)2 mL Deflux膠原?；颊哂谛g(shù)后1月恢復(fù)順行射精，配偶自然受孕，隨訪18個(gè)月無明顯并發(fā)癥出現(xiàn)。但該項(xiàng)技術(shù)作為一項(xiàng)侵入性操作，病例數(shù)太少，膠原降解及手術(shù)效果維持時(shí)間不確切，且有出現(xiàn)下尿路癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。該技術(shù)是否有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值，仍需后續(xù)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

5.討論

隨著社會的發(fā)展進(jìn)步，人們物質(zhì)生活水平日益增高，各種高脂高糖的食物飲料過量攝入，及體育鍛煉的減少，使得年輕糖尿病患者逐漸增多。因糖尿病所致的RE案例，在臨床上也愈發(fā)多見。對于部分病因未明的少精子癥及無精子癥患者，我們需要考慮患者存在糖尿病所致的不完全性RE的可能性、詳細(xì)的病史采集，必要時(shí)行血糖及射精后尿液分析檢查，可能有助于我們發(fā)現(xiàn)此類患者，從而選擇更為合適的治療方式。輔助生殖主要解決的只是患者的生育問題，并沒有改善患者的癥狀。而藥物治療對病程長或有生育要求的患者缺乏較好的效果[9]。膀胱黏膜下膠原注射有望成為較好的治療方式，但目前仍需要大量臨床研究來證實(shí)。因此，對糖尿病的預(yù)防及早期治療便顯得尤為重要，糖尿病所引起的生育問題也要得到足夠的重視。