周春華 鄒多武

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院消化內科、消化內鏡中心，上海 200025

【提要】 PDAC是最常見的胰腺腫瘤，惡性程度高，預后差，部分胰頭癌可致膽管出口梗阻引起黃疸。根據(jù)能否外科手術切除，PDAC可分為可切除腫瘤、交界可切除腫瘤、局部進展期腫瘤和轉移性腫瘤。不同類型患者的治療目標、方法不同，需要采取的減黃策略亦不同，不同中心、專業(yè)醫(yī)師采取的治療手段亦有差異。多學科協(xié)作討論有望為患者制定更合適的、個性化的治療方案。本文結合近年研究及臨床實踐，闡述不同類型PDAC合并梗阻性黃疸患者的膽管引流策略。

PDAC是最常見的胰腺腫瘤，惡性程度極高，其5年累計生存率5%～10%，僅15%～20%患者在診斷時可手術切除或者通過新輔助放化療后切除，而40%～50%患者診斷時存在轉移，有30%～40%患者屬于局部進展、不可切除胰腺癌[1]。PDAC中胰頭癌的比例達2/3以上，腫瘤生長可導致膽管出口梗阻，膽汁淤積，臨床上表現(xiàn)為黃疸、皮膚瘙癢、深茶色尿和陶土樣大便[2]。研究表明，胰頭癌合并梗阻性黃疸的患者較不合并梗阻性黃疸的患者生存時間短、預后差[3]。因此，此類患者采取何種治療方法減黃一直是臨床關注的問題。早在1935年Whipple認為黃疸患者外科手術風險增加，并提出術前行膽管旁路手術，再擇期行胰腺十二指腸切除術的觀點。上世紀60年代開展了經皮經肝膽管造影術(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)，并在此基礎上置管行膽汁外引流術減黃，該操作較外科手術而言，創(chuàng)傷明顯減小。隨著上世紀70年代ERCP技術問世，開啟了內鏡下膽汁內引流的微創(chuàng)時代。根據(jù)能否行外科手術切除，將PDAC分為4種類型：可切除腫瘤、交界可切除腫瘤、局部進展期腫瘤和轉移性腫瘤，不同類型患者的治療目標、策略不同，需要采取的減黃策略亦不同，采取哪種治療手段讓患者獲益最大尚無定論，不同中心、專業(yè)醫(yī)師采取的治療手段亦有差異。此時，多學科協(xié)作有望為患者制定更合適的、個性化的治療方案。筆者結合近年來的研究和臨床實踐，闡述不同類型胰腺癌合并梗阻性黃疸患者的膽管引流策略。

一、可切除胰腺癌合并梗阻性黃疸患者的膽管引流策略

研究認為，梗阻性黃疸會導致機體處于促炎狀態(tài)，免疫、凝血功能受到影響，細菌侵入膽汁的風險增加，而膽汁引流后能改善患者肝功能、營養(yǎng)狀況，繼而減輕內毒素血癥及下調細胞因子的釋放，緩解機體免疫應答、降低死亡率[4]。該認識來源于動物研究，隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)人體在出現(xiàn)梗阻性黃疸時并無上述變化。Kimmings等[5]觀察了梗阻性黃疸患者進行膽管引流前、后內毒素血癥及炎癥應答的變化，結果表明，雖然膽管引流后TBil水平從252.5 μmol/L降至45.1 μmol/L，但低水平內毒素血癥沒有變化，僅血IL-8及內毒素結合蛋白水平在引流前增加，引流后下降，而TNF、sTNFr、IL-6、IL-10等炎癥遞質在黃疸時輕度增加，引流前后并無明顯變化。2010年新英格蘭雜志發(fā)表的一項多中心、隨機研究[6]，選擇術前TBil水平為40～250 μmol/L的胰頭癌患者，比較了直接外科手術(診斷后1周內)和外科手術前膽管引流(術前4～6周，采用ERCP塑料支架置入)對手術的影響，結果顯示，兩組的外科手術并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率、住院時間的差異無統(tǒng)計學意義，但術前膽管引流者增加了總體并發(fā)癥發(fā)生率(74%比39%，P<0.001)。近期一項納入25個研究(22個回顧性，3個RCT)的Meta分析顯示，術前膽管引流組與直接手術組相比，總體并發(fā)癥發(fā)生率增加(P=0.002)、傷口感染增加(P<0.00001)，但兩組的死亡率，胰瘺、腹腔膿腫發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義，因此認為術前膽管引流對術后結局并無益處[7]。一項納入1 500例胰腺十二指腸切除術后患者的回顧性研究將患者分為術前膽管引流組(支架組，714例)、術前黃疸未行膽管引流組(黃疸組，258例)、對照組(528例)，結果發(fā)現(xiàn)術前膽管引流雖不增加胰十二指腸切除術后主要并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，但增加外科手術部位的感染率；3組術前TBil水平>128 μmol/L的患者術后并發(fā)癥發(fā)生率均增高，黃疸組及對照組患者術后的并發(fā)癥發(fā)生率較支架組高，提示TBil >128 μmol/L時應行膽管引流[8]。目前對于需要引流的TBil臨界值尚無公認的標準。根據(jù)已發(fā)表的文獻證據(jù)和臨床實踐[6,9]，更多學者認為術前TBil<250 μmol/L時，且患者無活動性膽管炎或皮膚瘙癢等癥狀，可直接手術治療，無需引流。

二、手術前需要行膽管引流的胰腺癌患者的引流策略

手術前需要行膽管引流的胰腺癌患者的引流策略目前從既往過度關注膽紅素水平轉變到更加關注膽紅素增高帶來的癥狀(瘙癢)和膽管梗阻并發(fā)癥(膽管炎、發(fā)熱)[10]。此外，因技術或其他因素導致外科手術推遲(≥2周)或患者合并嚴重的心臟或腎臟疾病、肝功能明顯異常，或患者高齡、體質狀態(tài)較差，或梗阻性黃疸時間較長者，往往需要手術前膽管引流。上述患者采用經皮引流還是內鏡下引流，置入金屬支架還是塑料支架，或是行鼻膽管引流等，均是臨床一直關注的問題。一項納入932例胰腺癌手術患者的回顧性研究中有573例(62%)行術前膽管引流，其中407例(71%)患者行ERCP術引流，166例(29%)行PTBD引流。結果顯示行PTBD的患者較ERCP術引流患者更易出現(xiàn)病灶的腹膜復發(fā)(23%比10%，P=0.001)，較未行膽管引流患者亦顯著升高(23%比11%，P=0.001)，多因素回歸分析顯示病灶腹膜復發(fā)的獨立危險因素包括外科切緣情況(P<0.001)、術前行PTBD(P=0.004)[11]。另一項回顧性研究納入193例胰腺癌合并黃疸患者(PTBD組33例，ERCP組96例，未行膽管引流組64例)，結果發(fā)現(xiàn)PTBD組肝臟復發(fā)率明顯增加(44.8%比23.3%，P=0.02)，PTBD組患者中位生存期及5年生存率較ERCP組及未行膽管引流組縮短(17.5個月比22.4個月、28.9個月；3%比24%、32%)，多因素回歸分析顯示PTBD是較低生存期的獨立預測因素[12]，提示PTBD不應作為術前膽管引流的首選措施。另外，PTBD術后引流管的護理給患者帶來不便，穿刺點出血、感染、引流管脫落也是常見并發(fā)癥，但PTBD的優(yōu)勢在于可以作為內鏡下引流失敗后的補救措施。

內鏡下引流有3種方式，一種是鼻膽管引流，其實質上是膽汁外引流，另外兩種分別是塑料支架和金屬支架引流。Fujii等[13]前瞻性觀察了122例惡性膽管梗阻患者術前不同膽管引流方式對手術的影響，發(fā)現(xiàn)內鏡下塑料支架置入(5 F，7 cm)組較鼻膽管引流組術后并發(fā)癥更多，包括術后胰瘺、腹腔膿腫，因此鼻膽管引流較塑料支架置入具有一定的優(yōu)勢，推測可能與其減少了十二指腸內容物逆流入膽管的機會有關。2016年一項前瞻性多中心、隊列研究對可切除的胰腺癌所致梗阻性黃疸(TBil 40～250 μmol/L)術前膽管引流患者進行了全覆膜自膨式金屬支架(53例)與塑料支架(102例)的比較，結果發(fā)現(xiàn)金屬支架組術前膽管引流相關并發(fā)癥發(fā)生率為24%，塑料支架組為46%(OR=1.9，95%CI為1.1～3.2，P=0.011)，支架相關并發(fā)癥發(fā)生率(堵塞和置換)分別為6%和31%，而手術所致并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(40%比47%)[6]。因此，術前膽管引流對支架的選擇上建議首選全覆膜自膨式金屬支架[9]。Cavell等[14]回顧性分析比較行胰十二指腸切除術前采用自膨式金屬支架、塑料支架或者不放置支架3組患者外科術后的結局，認為自膨式金屬支架并不增加總體或者嚴重術后并發(fā)癥發(fā)生率，不影響R0切除或增加局部不可切除的風險，可用于等待Whipple手術患者的術前膽管引流。目前對于需要術前引流患者采用金屬支架引流還是行鼻膽管引流，金屬支架的選擇是全覆膜還是非覆膜尚缺少研究，在有限的證據(jù)下，兩種方式引流均可，前者費用低，但是給患者造成一定的不適，后者費用較高。

三、胰腺癌合并梗阻性黃疸手術切除前擬行新輔助治療的患者膽管引流策略

2020年美國國家綜合癌癥網絡指南指出，對可切除胰腺癌患者具有如下高危因素：胰腺腫瘤負荷較大、CA19-9明顯升高、區(qū)域淋巴結腫大、體重下降明顯、重度疼痛，可考慮新輔助治療。雖然目前尚缺乏高質量的證據(jù)，但對于交界可切除胰腺癌和局部晚期不可切除胰腺癌行術前新輔助治療是一種可行、有效的治療策略，可以降期和延長患者生存時間[15]。交界可切除胰腺癌行新輔助治療前需要考慮通過ERCP方式放置支架。對于局部進展期胰腺癌患者，有12%～35%通過新輔助化療可成功降期，進而進行手術切除。一項納入29例擬行新輔助化療胰腺癌患者的研究(可切除癌14例；交界可切除癌15例)，通過ERCP放置金屬支架17枚，塑料支架12枚，結果發(fā)現(xiàn)塑料支架組膽管再梗阻率顯著高于金屬支架組(83%比6%，P<0.001)，但兩組手術時間、術中出血量、術后不良事件差異無統(tǒng)計學意義。另一項納入43例可切除、交界可切除胰腺癌患者的回顧性研究中，所有患者術前接受新輔助放化療 (吉西他濱+三維放療54 Gy)，17例患者行金屬支架引流，23例患者行塑料支架引流。結果表明置入金屬支架或塑料支架對手術結局無明顯影響, 但金屬支架通暢時間長，推薦可切除胰腺癌患者行新輔助放化療時使用金屬支架[16]。Gardner等[17]比較全覆膜自膨式金屬支架、非覆膜自膨式金屬支架、塑料支架的療效，發(fā)現(xiàn)在費用成本上，3種支架無差異，全覆膜自膨式金屬支架置入后能較長時間保持通暢，不延遲新輔助治療。在覆膜和非覆膜金屬支架選擇上，Seo等[18]認為兩者具有相似的療效。故對于交界可切除胰腺癌和局部晚期不可切除胰腺癌合并黃疸的患者，無論新輔助治療后患者是否能獲得有效降期和手術機會，膽管引流均應首選金屬支架，但選擇覆膜支架還是非覆膜支架還需要更多樣本的隨機對照研究。

四、不可手術切除的胰腺癌合并梗阻性黃疸的膽管引流策略

對于無外科手術機會的胰腺癌合并黃疸患者進行膽管引流，目前美國國家綜合癌癥網絡指南推薦內鏡下膽管金屬支架置入，但使用全覆膜還是非覆膜自膨式金屬支架，目前也仍未有定論。Kitano等[19]比較了具有抗移位功能的覆膜金屬支架與非覆膜自膨式金屬支架對于不可手術切除的胰腺癌患者合并梗阻性黃疸的療效，發(fā)現(xiàn)新型覆膜支架雖然并不能改善患者的生存時間，但可以提高支架的通暢時間[(219±159)d比(167±125)d，P=0.047]，提示這類具有抗移位功能的覆膜金屬支架可能比非覆膜金屬支架更有優(yōu)勢。對于ERCP失敗的患者，近年來隨著內鏡超聲引導下介入治療的進展，根據(jù)十二指腸鏡能否到達十二指腸乳頭，可采取不同的策略。如果十二指腸鏡能夠到達十二指腸乳頭，可以采用導絲對接技術(EUS-guided rendezvous, EUS-RV)，如果十二指腸球降部受累，十二指腸鏡無法到達十二指腸乳頭插管，則可采用內鏡超聲引導的順行支架置入術(EUS-guided antegrade stenting, EUS-AGS)。如果上述兩種方法操作失敗或者操作條件不允許，則不論十二指腸乳頭能否到達都可以嘗試進行內鏡超聲引導下的膽腸吻合術(EUS-guided choledochoduodenostony, EUS-CDS)或者內鏡超聲引導下的肝胃吻合術(EUS-guided hepatogastrostomy, EUS-HGS)，將膽汁引流至十二指腸或胃腔內。上述操作對技術要求高，往往只能在少數(shù)內鏡中心完成。如果上述操作失敗或技術不成熟時可考慮PTBD或者行外科肝胃吻合術[20-22]。

綜上所述，對于胰腺癌合并黃疸患者的膽管引流策略，需要根據(jù)患者的具體病情具體分析，需要胰腺外科、內科、腫瘤科、內鏡科、介入科等多學科通力合作，為患者制定最佳的治療策略?；诂F(xiàn)有的證據(jù)，筆者認為對于TBil<250 μmol/L、無手術禁忌證、可R0切除的胰腺癌患者，術前無需膽管引流；對于TBil≥250 μmol/L或合并膽管炎、嚴重瘙癢、黃疸時間較長、肝功能明顯異常，存在嚴重的心臟或腎臟疾病，或患者高齡、體能較差者，推薦術前行金屬支架引流。較塑料支架引流，鼻膽管引流可減少十二指腸液膽管反流，雖存在患者的不適，但外科術后并發(fā)癥較少。對于交界可切除胰腺癌和局部晚期不可切除胰腺癌患者擬行新輔助化療降期時，推薦優(yōu)先行內鏡下引流，在支架選擇上優(yōu)先考慮金屬支架。而對于無外科手術機會胰腺癌合并黃疸患者應行內鏡下金屬支架引流，首選非覆膜膨式金屬支架。以上策略的選擇需要綜合考慮每個醫(yī)療中心的資源配置、醫(yī)療技術力量及具體情況，使患者獲得最大獲益。

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