宗靜靜，卿鑫，樊哲，許文景，張業(yè)偉

(1.東南大學 醫(yī)學院，江蘇 南京 210009； 2.大連市第三人民醫(yī)院，遼寧 大連 116033)

肝癌是全球常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率與死亡率居高不下，并且一直呈上升趨勢。根據(jù)世界癌癥研究機構公布的數(shù)據(jù)，每年因肝癌死亡的患者達到60萬。我國肝癌的發(fā)病率與死亡率分別居惡性腫瘤第四和第二。我國肝癌患者年齡中位數(shù)為40～50歲，男性發(fā)病率顯著高于女性。目前原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)的治療主要分為手術治療與非手術治療。手術治療包括腫瘤切除術與肝移植術，根據(jù)肝癌患者的全身情況、肝硬化程度、腫瘤部位與大小決定手術切除方式及部位。80%的肝癌患者伴有明顯的肝硬化，確診時已無明確的手術指征。肝癌的非手術治療方法包括介入治療、放化療、免疫生物治療、中藥治療、分子靶向治療等。我國90%的肝癌患者均有不同程度的肝炎、肝硬化，因此肝癌的治療方式不是單一手術切除或介入治療等，而是以綜合治療為主。PHC的首選治療方法為手術切除，近年來隨著醫(yī)學技術的發(fā)展和進步，PHC的治療形成了以外科手術為主多種方法聯(lián)合的綜合治療模式。作者就PHC治療的最新進展進行綜述。

1 手術治療

1.1 根治性切除術

目前對非肝硬化患者，首選的治療方式為根治性手術切除。能否進行手術切除取決于患者的全身狀況、肝臟儲備功能等，根據(jù)腫瘤的大小、部位、界限及包膜的完整程度等確定手術切除的范圍及切除術式[1]。根治性手術切除的患者中位生存時間可達53個月，1年生存率達82%～88%，3年生存率為53%～65%，5年生存率為41%～74%。我國學者主要根據(jù)肝臟腫瘤的數(shù)目、大小、血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、Child- Pugh分級及患者體力狀況(PS)評分判定腫瘤分期，根據(jù)腫瘤分期結果決定是否行手術切除，專家推薦肝癌Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa 期的患者可行手術切除，Ⅱb期患者可能從手術切除中獲益[2]，但仍需更多的臨床數(shù)據(jù)進行驗證。術前常規(guī)對肝功能分級、肝臟儲備功能、是否合并肝硬化及腫瘤情況等進行綜合評估，以確保手術過程中的安全性，進而提高腫瘤切除的效果。與多發(fā)性肝癌、巨大肝癌、轉(zhuǎn)移性肝癌患者相比，對早期PHC患者行手術切除，不僅可安全徹底切除肝癌病灶，并可保留充足的肝臟組織，患者預后好且生存時間長[3]。合理選擇手術路徑、充分暴露肝臟、精準控制出入肝臟血流、合理游離肝臟韌帶、精細處理肝臟游離斷面等技術確保了肝切除術的安全可靠。

精準肝切除術是依托于現(xiàn)代生物醫(yī)學和信息科學技術形成的一種全新的肝臟外科理念及技術體系，其依賴于肝臟強大的代償和再生潛能，主要是為了徹底清除目標病灶，確保剩余肝臟結構的完整性和功能性體積最大化[4]，最大程度控制出血量，從而確?；颊攉@得最佳治療效果。研究表明，與傳統(tǒng)的根治性切除術比較，實施精準肝切除術患者手術過程中出血量更少，組織損傷更小，患者術后恢復較快，并發(fā)癥較少，復發(fā)率更低[5]。準確評估肝臟功能、精確評估目標病灶范圍、擬定適當肝切除范圍和合理手術方式、設定最佳的肝實質(zhì)分割平面、評估手術風險并制定相應的處理對策、精準手術操作以及密切管理追蹤術后恢復等是確保精準肝切除術治療效果的關鍵。

隨著微創(chuàng)技術及微創(chuàng)理念的推廣，腹腔鏡操作技術不斷改進，腹腔鏡肝臟腫瘤切除術在臨床不斷推廣。相比傳統(tǒng)的開腹手術，腹腔鏡肝臟腫瘤切除術操作更為復雜，對手術者的專業(yè)知識及技術要求更高[6]，腹腔鏡肝臟腫瘤切除術明顯的優(yōu)點是切口小、術中出血量少、住院時間短，但腹腔鏡手術技術要求高、操作難度大，出血、氣體栓塞等并發(fā)癥發(fā)生率高以及手術時間長等原因限制了腹腔鏡肝臟腫瘤切除術的發(fā)展及應用[7]。

3D腹腔鏡技術的使用使腹腔鏡肝臟腫瘤切除術具有了發(fā)展的前景，臨床腹腔鏡技術得到了進一步的改良。傳統(tǒng)的2D高清腹腔鏡缺乏景深感，手術者無法精準識別視野區(qū)域肝臟三維解剖結構[8]。通過改良，3D腹腔鏡系統(tǒng)全部采用全新高清視頻，通過使用視頻信號控制器，使圖像快速呈現(xiàn)并且無交叉顯示，迅捷處理圖像，明顯提高了視野縱深感，使肝臟解剖結構更加立體清晰[9]。手術者可以通過高清屏幕獲得更為清晰及寬闊的視野，手術操作更加精準，分離、結扎血管在依賴清晰圖像時更加準確[10]，并且可以達到快速精準清掃淋巴結的效果。3D腹腔鏡系統(tǒng)的應用，使手術者可以更加精準地判斷患者手術過程中的情況，使得手術順利進行[11]。

由于肝臟手術的特殊性和傳統(tǒng)腹腔鏡設備的局限性，達芬奇機器人手術系統(tǒng)在肝臟切除術中也逐漸得到應用。達芬奇機器人手術系統(tǒng)學習曲線明顯減短[12]、三維視野更加卓越、器械操作明顯靈活穩(wěn)定，右半肝切除、肝尾葉切除的優(yōu)勢更加明顯[13]。有學者研究表明，在肝周韌帶游離、肝門部血管處理、肝斷面縫合時，達芬奇機器人手術系統(tǒng)比傳統(tǒng)腹腔鏡手術更具優(yōu)勢。

1.2 肝移植術

80%的肝癌患者伴有潛在的肝硬化，不能實施根治性手術切除術，這類患者最有效的治療方式是肝移植術，肝癌是唯一一個可以通過移植術治療的實體腫瘤。20世紀末，肝移植術后患者生存率僅為35%～45%。目前國際常用的肝移植標準為米蘭標準，即單個腫瘤直徑≤5 cm，或多發(fā)腫瘤數(shù)≤3個且單個腫瘤直徑≤3 cm，無大血管侵犯、淋巴結或肝外轉(zhuǎn)移[14]。米蘭標準過于嚴格，導致一些可以通過肝移植手術得到治療的患者被排除在外，從而錯過了最佳治療時機[15]。我國根據(jù)臨床實際移植經(jīng)驗，相繼提出了杭州標準、上海復旦標準、華西標準等。根據(jù)患者具體情況，嚴格選擇肝移植供受體、完善肝移植技術、優(yōu)化肝移植術前處理[16- 17]、有效預防移植術后復發(fā)等是今后肝臟腫瘤移植術所要研究的重點。

2 非手術治療

2.1 肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)

臨床上TACE是中晚期PHC患者的主要治療方法，同時是根治性切除手術前后的輔助治療方法，通常與其它方法聯(lián)合應用治療效果更佳[18]。TACE主要通過提高藥物濃度與栓塞腫瘤血管兩個方面起到治療效果[18- 19]。將導管選擇性插入到腫瘤供血血管中，注入栓塞劑閉塞供血血管，從而使腫瘤組織缺血壞死，或者將抗癌藥物或藥物微球注入，可對腫瘤組織起到化療性栓塞的作用[20]。經(jīng)典的TACE采用的栓塞劑是超液態(tài)碘油與各種化療藥物的混合乳劑。但TACE常常因栓塞不完全，導致肝臟腫瘤殘存或者復發(fā)[21]。TACE常與索拉菲尼聯(lián)合應用，以提高治療效果[22]?？傊?，TACE能夠有效控制肝癌局部生長，提高患者生存期，為中期肝癌患者的首選治療方式。根據(jù)患者的具體情況，采取TACE聯(lián)合其它方式的綜合治療是提高中期肝癌患者生存率的關鍵[23]。

2.2 射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)

RFA是一種常見的肝癌局部治療的方式，主要用于小肝癌(即單個肝臟腫瘤直徑≤3 cm)的治療[24]。RFA具有微創(chuàng)、風險小、重復性強等優(yōu)點。研究表明，其在治療直徑≤1 cm的腫瘤時，有效率可達98%。RFA的基本原理為中高頻射頻波插入到腫瘤組織體內(nèi)，治療電極產(chǎn)生射頻電流[25]，通過激發(fā)電極周圍組織產(chǎn)生熱量，從而使腫瘤組織細胞內(nèi)溫度>60 ℃，引起腫瘤細胞發(fā)生不可逆壞死，同時腫瘤周圍血管組織凝固血供中斷，有效阻止腫瘤的復發(fā)與轉(zhuǎn)移[26]。腫瘤的部位、大小、數(shù)量，以及腫瘤分期情況和肝功能儲備等都可影響RFA治療效果，腫瘤過大是引起RFA復發(fā)的主要原因[27]。RFA可有效縮短患者住院時間，提高患者生存質(zhì)量，為小肝癌的一線治療措施。但如何減少RFA導致的組織熱力損傷以及穿刺直接損傷是以后臨床需要重點解決的問題。

2.3 放射免疫治療(radioimmunotherapy，RIT)

RIT是通過放射性核素標記特異性單克隆抗體，繼而形成放射性免疫偶聯(lián)物，與腫瘤細胞相關抗原特異性結合，通過抗原抗體反應介導細胞毒作用，以及放射性核素釋放α、β射線電離輻射作用，起到殺傷和抑制腫瘤細胞的作用[28- 29]。用于肝癌RIT標記的單克隆抗體選擇性高、親和力強、異源性小[30]，常用的單抗片段有抗人單細胞癌抗體、肝癌單抗片段Hab18F(ab)2、抗甲胎蛋白抗體、抗乙型肝炎表面抗原抗體、抗鐵蛋白抗體等[31- 32]。常用的RIT標記性放射核素有131碘、90釔、188錸等，給藥方式一般為靜脈給藥、瘤內(nèi)注射或經(jīng)肝動脈灌注。一般為了達到腫瘤內(nèi)照射治療的靶向性，常將放射性藥物直接注入瘤內(nèi)[33- 34]。RIT可提高患者的生存質(zhì)量、減少腫瘤治療的副作用，但單克隆抗體的敏感性和特異性較低、容易產(chǎn)生排斥反應，其遠期治療效果不佳，限制了其在臨床的應用。如何提高單克隆抗體的敏感性與特異性、減少排斥反應、降低毒副作用是臨床應用RIT需要解決的重點及難點。

3 藥物治療

3.1 靶向藥物治療

隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，靶向藥物治療成為近幾年腫瘤治療的熱點，各種靶向藥物的問世為晚期肝癌患者帶來了新的希望。多靶點激酶抑制劑、免疫抑制劑、抗血管生成分子靶向藥物、mTOR信號通路特異性抑制劑等藥物被不斷發(fā)現(xiàn)并逐漸進入臨床試驗階段。

索拉菲尼作為一種多酪氨酸激酶抑制劑，最先于2005年被批準用于腎癌的一線治療，2007年12月被FDA批準用于晚期不可切除肝細胞癌(HCC)的一線治療，2009年8月我國正式批準其用于晚期不能切除肝癌的一線治療[35- 36]。索拉菲尼通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(platelet- derived growth factor receptors, PDGFR)阻斷腫瘤血管的生成，還可通過阻斷Raf/MAPK/ERK信號傳導通路，抑制腫瘤細胞的增殖[37- 38]，兩者共同發(fā)揮作用，起到雙重抑制作用。索拉菲尼常與TACE、RFA聯(lián)合使用，以提高對肝癌的治療效果，但服用索拉菲尼的患者常出現(xiàn)腹瀉、皮疹、疲勞、手足部皮膚反應、高血壓和食欲減退等不良反應，嚴重影響了其治療效果[39- 40]。樂伐替尼也是一種口服多酪氨酸激酶抑制劑，通過直接作用于VEGFR1- 3、成纖維生長因子受體1- 4(fibroblast growth factor receptor1- 4, FGFR1- 4)、PDGFR、RET和c- KIT，抑制腫瘤細胞的增殖分化、浸潤遷移或阻礙腫瘤血管的形成和生長[41- 42]。Ⅰ/Ⅱ期的肝癌臨床實驗顯示，樂伐替尼表現(xiàn)出比索拉非尼更強的血管抑制作用；Ⅲ期臨床試驗的初步結果顯示，與索拉非尼相比較，樂伐替尼在總生存期方面達到了非劣性的試驗終點，患者無進展生存期、客觀緩解率等明顯提高。樂伐替尼已經(jīng)成為繼索拉菲尼后第2個用于肝癌治療的分子靶向藥物[42- 44]。瑞格菲尼、卡博替尼、阿帕替尼等分子靶向藥物的安全性、耐藥性以及遠期療效需進一步的臨床實驗進行分析驗證?？寡苌煞肿影邢蛩庁惙慰?、雷莫蘆單抗的治療效果及安全性也仍需一定的臨床試驗時間驗證。免疫抑制劑PD- 1/PD- L1藥物也是近幾年腫瘤靶向治療的研究熱點[45]，但其在肝癌治療方面的臨床研究仍需要一定的時間去驗證。

對于晚期肝癌患者，實施個體化治療以及結合分子靶向治療的綜合方式是實現(xiàn)肝癌精準治療的有效措施。

3.2 系統(tǒng)化療

大多數(shù)肝癌患者對化療不敏感，但對肝功能較差又不能手術的肝癌患者，給予全身系統(tǒng)化療也是一種方式。常用的系統(tǒng)化療藥物有氟尿嘧啶及其衍生物、順鉑、絲裂霉素、氟尿嘧啶、阿霉素、羥基喜樹堿等。臨床常采用聯(lián)合化療，將系統(tǒng)化療與分子靶向、RFA等結合，以降低藥物劑量、減少毒副作用，進而提高肝癌治療的有效率。

3.3 中醫(yī)藥治療

目前我國肝癌的治療方式以手術治療、局部治療為主，但中醫(yī)藥治療也有應用，采用中醫(yī)藥治療方式，可以有效降低放、化療的毒性，改善肝癌患者的生活質(zhì)量，延長患者生存期，其可作為肝癌治療的重要輔助措施[46]。中醫(yī)藥使用的不良反應較少，且不易產(chǎn)生耐藥性。中醫(yī)認為正虛邪實、內(nèi)外交爭、毒痰瘀虛是PHC的主要機理[47]。臨床治療肝癌以疏肝解毒為主，遵循肝脾同調(diào)的法則。常用于臨床治療的方劑有六味地黃丸、大柴胡湯、柴胡疏肝散、參苓白術散等。有研究表明，黃芪、水飛薊素、白藜蘆醇、雷公藤紅素等對PHC 有較好的療效[48- 49]。目前臨床較常采用中醫(yī)藥與其他治療方式聯(lián)合的方法，減少聯(lián)合治療的副作用，改善患者預后以及生存質(zhì)量。

4 質(zhì)子治療

質(zhì)子治療是近半個世紀發(fā)展起來的技術，正逐漸成熟。日本在質(zhì)子治療方面進行了各種臨床試驗。日本一項關于肝癌質(zhì)子臨床研究表明，對于肝癌患者，其肝功能分級決定了質(zhì)子治療的效果，肝功能Child A級的患者治療后5年生存率可達61.5%，肝功能Child B級及更差的患者，質(zhì)子治療的效果不明顯，且大部分死于肝功能不全[50- 51]。質(zhì)子治療的成本較高，普通家庭無法負擔費用，因此質(zhì)子治療應把重點放在如何更加有效、經(jīng)濟地治療肝癌患者。

5 結 論

PHC是全球發(fā)病率、死亡率非常高的一種惡性腫瘤。早期肝癌在患者肝功能較好時行肝切除術可以徹底切除癌灶，獲得根治性效果；早期小肝癌可進行RFA或TACE，也可獲得較好的治療效果。但大部分的患者都處于晚期，且伴有明顯的肝硬化，肝功能較差，對這類患者，應精準評價肝功能，采取綜合治療措施，實施全身治療配合放化療。終末期肝癌主要采取對癥支持治療，提高患者生活質(zhì)量。應該根據(jù)患者的具體情況進行評估，采用最佳治療方式。每種治療方式都有一定的局限性，因此個體化的治療方式是獲得最優(yōu)效果的關鍵。