趙 鑫 鄭萍萍 肖 融 程盛榮 李雪艷 鄧大同

造影劑急性腎損傷（CI-AKI）是指在血管內(nèi)注射造影劑48～72 h內(nèi),因造影劑使用引起的急性腎功能損傷,表現(xiàn)為血清肌酐（Scr）水平較術(shù)前基礎(chǔ)水平升高25%或者絕對(duì)值增加0.5 mg/dL（44.2 μmol/L），并排除其他腎臟損害的因素,視為有診斷意義[1]。本文對(duì)CI-AKI研究進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

造影劑腎病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，至今仍不清楚。

1.1 腎臟血管的收縮和缺血 造影劑作用機(jī)體后引起機(jī)體內(nèi)皮素、腺苷和血栓素A2等血管收縮物質(zhì)的合成增加和血管舒張物質(zhì)：一氧化氮(NO）的合成減少，引起腎血管的收縮增強(qiáng)，導(dǎo)致腎小管的缺血壞死[2]。低滲性造影劑較等滲造影劑更傾向于造成腎血管的收縮[3]。另有實(shí)驗(yàn)研究表明，造影劑的滲透性和其粘度呈負(fù)相關(guān)，低滲的造影劑具有較高的粘度，高粘度的造影劑會(huì)增加血漿的粘度；由于腎髓質(zhì)血管的直徑較小，高粘度的血漿會(huì)導(dǎo)致髓質(zhì)的血液低灌注和腎小管的堵塞，造成腎小管的損傷[2]。

1.2 氧化應(yīng)激反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)研究表明造影劑引起腎臟缺氧，使腎臟內(nèi)氧化還原反應(yīng)失衡，進(jìn)而造成體內(nèi)的活性氧（ROS）的生成增加[4]。ROS可以直接損傷機(jī)體的DNA和蛋白質(zhì)。ROS誘導(dǎo)內(nèi)皮素、腺苷和血栓素A2的合成增加和一氧化氮(NO)的合成減少，造成腎血管的舒張性降低和收縮性增強(qiáng)，導(dǎo)致腎臟的血流量的下降，造成腎臟缺血、缺氧[5]。

1.3 炎癥反應(yīng) 造影劑作用機(jī)體后會(huì)增加線粒體ROS產(chǎn)生量，造成DNA氧化損傷，觸發(fā)含蛋白3的嘧啶結(jié)構(gòu)域（NLRP3）炎癥小體[6]生產(chǎn)增多；NLRP3炎癥小體的增加誘發(fā)機(jī)體半光天冬氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）生成增加，Caspase-1具有促炎作用，并且分解成白介素1β（IL-1β）和白介素18（IL-18），促進(jìn)炎癥的發(fā)生[7]。并有研究表明S100A8/A9-TLR4-NLRP3炎癥小體通路是CIAKI的發(fā)病機(jī)制之一[8]。

1.4 腎小管的毒性損傷 造影劑對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接毒性損傷是使其空泡化。造影劑對(duì)腎小管的毒性損傷包括細(xì)胞凋亡，膜蛋白配制，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增多，ROS造成的DNA斷裂，細(xì)胞間鏈接的丟失，細(xì)胞增殖紊亂和線粒體功能障礙[9]。

1.5 腎小管上皮細(xì)胞的焦亡 細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）是一種伴隨著炎癥反應(yīng)的細(xì)胞程序性死亡方式。雖然屬于細(xì)胞程序性死亡，但是卻由炎性半胱氨酸蛋白酶介導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)[10]上皮焦亡在造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷中起到巨大的作用，并且表明上皮炎癥半胱天冬酶（Caspase-11）是急性腎損傷的重要治療靶點(diǎn)。

1.6 血流動(dòng)力學(xué)的改變 患者使用造影劑后，腎血管最初擴(kuò)張，血流量增加，隨后血管保持長(zhǎng)期收縮狀態(tài)。相反，腎外血管最初收縮，血流量減少，隨后血管舒張延長(zhǎng)。腎血管和腎外血管相反的作用導(dǎo)致腎血管阻力升高、腎血流量減少和腎小球?yàn)V過(guò)率 (GFR) 降低和腎臟局部缺血[11]。

2 危險(xiǎn)因素

腎功能不全是造影劑后急性腎損傷最重要的患者自身風(fēng)險(xiǎn)因素。還有其他臨床危險(xiǎn)因素，如老年、女性、低BMI（身體質(zhì)量指數(shù)：BMI=kg/m2）、吸煙、糖尿病、高血壓、高造影劑劑量、基礎(chǔ)腎臟疾病、心肌梗死、心功能不足、惡性腫瘤、代謝風(fēng)險(xiǎn)因素、炎癥、貧血、出血[12]。

3 CI-AKI的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)

3.1 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）是脂鈣蛋白的一種，在受損腎小管中高度表達(dá)，可在尿液中快速檢測(cè)到。NGAL含量在血管造影后6～12 h顯著上升，在預(yù)測(cè)CI-AKI方面，具有良好的精確度和敏感度[13]。

3.2 血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C 當(dāng)患者發(fā)生CI-AKI后，由于腎血流的降低，導(dǎo)致腎小球功能異常，濾過(guò)率下降，患者血液中的胱抑素C濃度就會(huì)升高[14]。

3.3 其他 其他用作早期預(yù)測(cè)CI-AKI的標(biāo)志物還包括N-乙?；?β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）、超敏C反應(yīng)蛋白、抗凝血酶Ⅲ等。但是其預(yù)測(cè)價(jià)值都有待實(shí)驗(yàn)研究和探討。

4 預(yù) 防

由于臨床上對(duì)CI-AKI沒有效果明顯的治療方案和手段，所以多采用預(yù)防手段降低CI-AKI的發(fā)生率。主要包括水化治療和藥物預(yù)防兩方面。

4.1 水化 水化是預(yù)防CI-AKI最簡(jiǎn)單也是最重要的措施。機(jī)制是通過(guò)增加血流量來(lái)加快造影劑的排泄，降低其對(duì)腎小管的毒害作用。碳酸氫鈉水化、生理鹽水水化和碳酸氫鈉聯(lián)合生理鹽水水化是臨床常用的水化治療方式。臨床實(shí)踐表明[15-16]生理鹽水的水化治療是針對(duì)冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)后CI-AKI預(yù)防的理性方案。

4.2 尼可地爾 尼可地爾是一種三磷酸腺苷敏感性鉀通道（K-ATP通道）開放劑和NO供體，并且可以抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子的游離。K-ATP通道的開放可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管和增強(qiáng)心肌收縮力，增加器官血流量和供氧量，同時(shí)K-ATP 通道的開放可以減少線粒體中ROS的積累進(jìn)而減輕腎臟的缺血損傷；尼可地爾作為NO供體可以通過(guò)誘導(dǎo)血管舒張物質(zhì)NO的合成，增加腎小管的血流量，保護(hù)腎臟免于使用造影劑后缺血性損傷[17-18]。

4.3 他汀類藥物 大劑量使用他汀類藥物是當(dāng)前預(yù)防CI-AKI的首選治療之一。蘇曉樂等[19]研究他汀類藥物發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可以減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而保護(hù)腎臟，減輕造影劑對(duì)腎臟的損害。術(shù)前應(yīng)用瑞舒伐他汀可以顯著降低慢性腎病和糖尿病高?；颊叩腃I-AKI的發(fā)生率[20]。

5 總結(jié)與展望

CI-AKI的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，早期檢測(cè)指標(biāo)不完善。由于機(jī)制不明等因素，造影劑腎病至今沒有有效的治療方法，主要以預(yù)防為主，藥物治療為輔。期待未來(lái)CI-AKI的病理病生機(jī)制的完善和治療機(jī)制的健全。