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        生長激素在生殖領(lǐng)域的應(yīng)用研究進展

        2021-11-29 06:57:28丁忠薇綜述孟昱時審校
        云南醫(yī)藥 2021年5期

        丁忠薇 綜述 孟昱時 審校

        (昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科,云南 昆明 650101)

        生長激素是(growth hormone,GH) 是由垂體前葉嗜酸細(xì)胞分泌的一種肽類激素,對蛋白質(zhì)合成、糖及脂質(zhì)代謝等都有作用。生長激素還可促進卵泡生長,優(yōu)化卵子質(zhì)量,增加子宮內(nèi)膜厚度,提高內(nèi)膜容受性,提高胚胎質(zhì)量,促進胚胎的生長與分化,還對生殖激素有調(diào)節(jié)作用。生長激素已在輔助生殖領(lǐng)域使用30 余年,近年來人們對生長激素的應(yīng)用范圍有了新的認(rèn)識,現(xiàn)在就生長激素在輔助生殖領(lǐng)域的機制及應(yīng)用進展現(xiàn)況做一綜述。

        1 生長激素的分泌與調(diào)節(jié)

        女性生長激素的分泌與睡眠和年齡有關(guān),其振幅和頻率在白天變化很大,分泌高峰在睡眠后夜間23 點到凌晨2 點,分泌量占一天總量的50%以上。女性20 歲后生長激素的分泌量開始逐漸減少,青春期生長激素分泌量為青春期前的1.3~2.1倍,30 歲為青春期前的60%,40~60 歲僅為青春期前的35%~50%,70 歲為青春期前的25%~40%[1]。性激素對生長激素也存在調(diào)節(jié)作用,有研究發(fā)現(xiàn)GH 的脈沖幅度與雌二醇(estradiol,E2)呈正相關(guān),與孕酮(progestin,P) 呈負(fù)相關(guān),GH的脈沖式分泌通過脈沖幅度與性激素周期性變化成相關(guān)性。

        2 生長激素對女性生殖內(nèi)分泌的調(diào)控機制

        2.1 生長激素對卵巢和卵泡的影響

        卵巢是生長激素的靶器官之一,生長激素可直接通過促性腺激素對卵巢起到調(diào)節(jié)作用,同時也可通過胰島素樣生長因子-I(insulin-like growth factor-I,IGF-I) 間接影響卵巢,生長激素可通過自分泌、旁分泌等多個途徑對卵巢起調(diào)節(jié)作用。生長激素可提高循環(huán)中IGF-I 的水平,在促性腺激素(gonadotrophin,Gn) 的協(xié)同下刺激卵巢芳香化酶的活性和增加顆粒細(xì)胞上的黃體生成素(luteinizing hormone,LH) 的受體水平,進而加強Gn 的作用,改善卵巢對Gn 的敏感性[2]。有研究報道稱生長激素可以增加卵巢內(nèi)IGF-I 和IGF-II 的產(chǎn)生,增強顆粒細(xì)胞對促性腺激素的反應(yīng)性,加強依賴卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,F(xiàn)SH) 的顆粒細(xì)胞分化,與人絕經(jīng)期促性腺激素(human menopausal gonadotrophin,HMG) 協(xié)同調(diào)節(jié)周期性的卵泡發(fā)育和激素合成[3]。并有研究提示,生長激素能增強卵母細(xì)胞內(nèi)的線粒體功能,降低線粒體的氧化損傷而直接改善卵子質(zhì)量,提高胚胎的整倍體率和質(zhì)量[4]。總之有大量研究證明生長激素參與卵泡發(fā)育,并促進卵泡發(fā)育成熟,提高卵子質(zhì)量及胚胎質(zhì)量,從而獲得良好的助孕結(jié)局。

        2.2 生長激素對子宮內(nèi)膜容受性的影響

        良好的子宮內(nèi)膜容受性是影響胚胎著床的重要條件之一。臨床上主要通過超聲檢查評估,包括內(nèi)膜厚度、蠕動、回聲類型及局部血液供應(yīng)等。雌激素可促使子宮內(nèi)膜和間質(zhì)細(xì)胞有絲分裂,還可促進血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) 分泌從而促進子宮內(nèi)膜上皮、腺體、間質(zhì)和血管增生,進而改進內(nèi)膜形態(tài)和內(nèi)膜功能[5]。GH 能促使顆粒細(xì)胞分泌雌激素,二者協(xié)同作用使子宮內(nèi)膜增厚,改善子宮內(nèi)膜容受性。此外,生長激素可在子宮內(nèi)膜細(xì)胞中以直接或IGF-I 介導(dǎo)的方式促進細(xì)胞增殖和血管形成,并上調(diào)子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的分子VEGF、IGF-1和整合素β3 的表達(dá),并且可能涉及JAK/STAT 途徑,該途徑是介導(dǎo)骨、肝和脂肪組織中GH 代謝調(diào)節(jié)功能的主要途徑[6]。生長激素也可影響著床期子宮內(nèi)膜白血病抑制因子、整合素αvβ3 及基質(zhì)金屬蛋白酶-9 等多種因子的表達(dá)而影響子宮內(nèi)膜微環(huán)境,影響胚胎著床[7]。生長激素還能促進蛋白質(zhì)的合成,改善內(nèi)膜代謝影響胚胎著床。綜上所述,生長激素可刺激顆粒細(xì)胞分泌雌激素增加使子宮內(nèi)膜厚度增加和改善子宮內(nèi)膜形態(tài),影響子宮內(nèi)膜多因子表達(dá),并直接或間接影響子宮內(nèi)膜容受性從而影響胚胎著床。

        3 生長激素在輔助生殖方面的應(yīng)用

        3.1 生長激素在高齡、卵巢儲備功能不良及低反應(yīng)者的應(yīng)用

        高齡婦女卵巢內(nèi)竇卵泡基數(shù)下降,卵巢儲備功能不全,常表現(xiàn)為卵巢低反應(yīng)。卵巢低反應(yīng)(poor ovarian response,POR) 是指在促排卵過程中卵巢對外源性促性腺激素反應(yīng)差,主要表現(xiàn)在周期取消率高,獲卵數(shù)和可用胚胎數(shù)少,著床率和妊娠率低[8]。卵母細(xì)胞上存在生長激素受體,在治療低反應(yīng)患者的過程中可通過上調(diào)自身受體和增強線粒體活性,顯著增加卵母細(xì)胞的功能線粒體。2019年Leyli 等[9]人在單盲臨床試驗中,POR 患者被隨機分配到3 組中:A 組和B 組均為拮抗劑方案加生長激素,A 組生長激素從周期的第8d 開始,持續(xù)約5d;B 組生長激素從上一個周期的第3d 開始持續(xù)約20d;和C 組拮抗劑方案加安慰劑,安慰劑從周期的第8d 開始,持續(xù)約5d。與接受生長激素的2 個實驗組相比,C 組的獲卵數(shù)、MII 卵母細(xì)胞、受精卵、移植胚胎數(shù)量和臨床妊娠率均顯著降低。B 組臨床妊娠率明顯高于其他組。結(jié)果表明在優(yōu)勢卵泡的募集中生長激素可能起重要作用,并促進細(xì)胞增殖,從而產(chǎn)生高質(zhì)量的胚胎,因此,使用生長激素可提高POR 患者的卵巢反應(yīng)性。Yang 等[10]人的一項Meta 分析發(fā)現(xiàn)GH 可提高成熟卵母細(xì)胞數(shù)量,臨床妊娠率和活產(chǎn)率,降低POR女性的周期取消率和Gn 劑量,同時對流產(chǎn)率無影響。2019年中國高齡不孕女性輔助生殖臨床實踐指南內(nèi)提出針對卵巢儲備功能低下,低反應(yīng)者加用生長激素可以改善卵巢反應(yīng)性和提高活產(chǎn)率[11]。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在低反應(yīng)人群中添加生長激素對妊娠結(jié)局并無顯著影響。Yu 等[12]Meta 分析發(fā)現(xiàn)扳機日生長激素組在獲卵數(shù)和E2水平、2PN 卵母細(xì)胞數(shù)顯著高于對照組,而臨床妊娠率和胚胎著床率則無差異。總體來說,生長激素可以改善卵子質(zhì)量,增加獲卵數(shù),增加受精率及可移植胚胎數(shù),對于卵巢低反應(yīng)、卵巢儲備功能減退的患者和高齡女性是一種獲益。

        3.2 生長激素在多囊卵巢綜合癥患者的應(yīng)用

        多囊卵巢綜合癥(polycystic ovarian syndrome,PCOS) 是臨床上以雄激素過高的臨床或生化表現(xiàn)、持續(xù)無排卵、卵巢多囊改變?yōu)樘卣?,常伴有胰島素抵抗和肥胖。PCOS 的病因尚未闡明,可能與下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能異常有關(guān),也有研究表明GH 可能對此軸存在調(diào)控作用,影響卵泡周期性的生長發(fā)育[13]。在最近一項研究[14]中對PCOS患者Gn 同時注射生長激素4IU/d 直至扳機日,血清和卵泡液中E2、GH 和IGF-I 水平均升高,同時卵巢顆粒細(xì)胞生長激素受體mRNA(messenger RNA,mRNA) 和IGF-I 受體mRNA 的表達(dá)水平均顯著增高。此外,PCOS 患者的Gn 總量和天數(shù)低于對照組,正常受精率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率均高于對照組。

        3.3 生長激素在反復(fù)種植失敗患者的應(yīng)用

        反復(fù)種植失?。╮epeated implantation failure,RIF) 主要歸因于胚胎質(zhì)量差及子宮內(nèi)膜發(fā)育不良,在反復(fù)種植失敗的患者中劉鳳華等[15]人發(fā)現(xiàn)Gn 同時加用生長激素直至扳機日能使子宮內(nèi)膜厚度增加,提高子宮內(nèi)膜容受性,促進胚胎種植率提高臨床妊娠。這與林惠珊[16]等人在促排卵前加用生長激素每天或隔天注射至扳機日的研究結(jié)果一致,此外,RIF 在受精率、卵裂率和優(yōu)胚率均明顯提高,改善胚胎質(zhì)量而增加了臨床妊娠成功率,因此對于反復(fù)種植失敗的患者,補充生長激素可能通過促進卵子成熟度、改善子宮內(nèi)膜容受性、增加優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)等各個方面提高臨床妊娠率。

        3.4 生長激素在薄型子宮內(nèi)膜中的應(yīng)用

        子宮內(nèi)膜厚度是影響妊娠率的重要因素之一,薄型子宮內(nèi)膜是指子宮內(nèi)膜厚度薄于能夠獲得妊娠厚度的閾值,有研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜的厚度<6mm妊娠率幾乎為0,當(dāng)前大多數(shù)研究認(rèn)為內(nèi)膜厚度≤7mm 稱為薄型子宮內(nèi)膜。在N.Cui 等[6]的一項隨機對照實驗中,替代周期凍胚移植同期注射GH 5IU/d 應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜患者中,顯示補充生長激素能促進子宮內(nèi)膜增殖和血管增生,提高種植率和妊娠率。

        4 小結(jié)

        生長激素在高齡及卵巢低反應(yīng)人群中有大量研究證實均可改善卵巢反應(yīng)性,減少Gn 用量及天數(shù),增加獲卵數(shù),提高卵子質(zhì)量,增加優(yōu)胚率及改善子宮內(nèi)膜容受性,提高妊娠率。生長激素可直接或間接通過IGF-I 對生殖系統(tǒng)起調(diào)節(jié)及促進作用,目前主要應(yīng)用于高齡及低反應(yīng)人群,在RIF及PCOS 患者中也可用來改善妊娠結(jié)局,對薄型子宮內(nèi)膜可提高種植率,但應(yīng)用不多,仍需更多大樣本高質(zhì)量的研究來證實,并指導(dǎo)生長激素在生殖領(lǐng)域的應(yīng)用。

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