鄭美鳳，郎士娟，趙碧儀，林強(qiáng),2，梁俊杰，鄭煜欣，歐海寧,2

隨著人口老齡化，認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病的發(fā)病率持續(xù)增加，老年人中認(rèn)知功能障礙的常見(jiàn)原因包括腦卒中、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、血管性癡呆(vascular dementia, VD)、帕金森(Parkinson's disease,PD)等。據(jù)2015年全球癡呆報(bào)告，年齡>60歲的老年患者約4850萬(wàn)，平均每3s即新診斷一例癡呆[1]。認(rèn)知功能障礙和癡呆是導(dǎo)致老年人失能和死亡的主要原因之一。因此，改善認(rèn)知功能對(duì)提高這些患者的生活質(zhì)量尤為重要。運(yùn)動(dòng)作為一種新興的治療方案，已越來(lái)越多地應(yīng)用到臨床中，尤其是在骨科、神經(jīng)科相關(guān)疾病的康復(fù)治療中，同時(shí)也越來(lái)越多地應(yīng)用于改善患者的認(rèn)知功能。有研究表明運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)AD患者的認(rèn)知功能有積極的影響[2]。

多項(xiàng)人類和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，運(yùn)動(dòng)對(duì)改善認(rèn)知是有好處的[3-6]。運(yùn)動(dòng)可以改善人們?nèi)粘；顒?dòng)能力，對(duì)認(rèn)知障礙人群的神經(jīng)精神障礙、抑郁癥狀、心血管和心肺功能等也有一定的改善作用[7-9]。運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)多種途徑改善認(rèn)知，包括調(diào)控神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)、促進(jìn)血管生成、提高突觸可塑性、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、抑制自噬和促進(jìn)凋亡基因表達(dá)、炎癥反應(yīng)等[10-12]。本文針對(duì)國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀，主要介紹了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)、血管生成、突觸可塑性、自噬、膽堿能系統(tǒng)等途徑對(duì)運(yùn)動(dòng)改善認(rèn)知的研究。

1 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，它通過(guò)與酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)的結(jié)合而發(fā)揮作用，對(duì)腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷起著重要的神經(jīng)保護(hù)作用。TrkB的胞內(nèi)區(qū)域具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，BDNF與TrkB結(jié)合后激活胞內(nèi)區(qū)域，引起TrkB自身磷酸化作用增強(qiáng)，進(jìn)而激活Ras-MAPK通路，促進(jìn)受體大量開(kāi)放, 參與認(rèn)知功能的介導(dǎo)[13-14]。

BDNF對(duì)哺乳動(dòng)物的大腦發(fā)育和海馬功能是必不可少的，包括神經(jīng)細(xì)胞存活、突觸可塑性、神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元存活和分化以及線粒體的生物發(fā)生。而運(yùn)動(dòng)被證明是可以通過(guò)介導(dǎo)BDNF的表達(dá)來(lái)改善認(rèn)知[15]。進(jìn)一步研究表明，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)誘導(dǎo)成人海馬神經(jīng)發(fā)生(adult hippocampal neurogenesis,AHN)和提高BDNF的水平，為5xFAD小鼠(AD的小鼠模型)提供認(rèn)知益處[16]。Belviran等[17]就通過(guò)對(duì)青年和老年的大鼠進(jìn)行了90d自主的跑輪運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是可以通過(guò)激活BDNF基因和纖連蛋白域蛋白5(fibronectin domain containing 5,FNDC5)以及海馬中的蛋白質(zhì)表達(dá)來(lái)改善認(rèn)知功能。由于BDNF濃度變化最常見(jiàn)的腦區(qū)是海馬，因此，還可以通過(guò)抑制海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)BDNF和凋亡相關(guān)蛋白mRNA的表達(dá)改善學(xué)習(xí)和記憶[18-20]。相反，通過(guò)阻斷大鼠的BDNF結(jié)合受體TrkB，發(fā)現(xiàn)在大鼠運(yùn)動(dòng)期間抑制了其BDNF的表達(dá)，從而抑制了運(yùn)動(dòng)對(duì)空間學(xué)習(xí)任務(wù)中認(rèn)知功能的益處，甚至包括大鼠維持平衡的能力[21]。令人驚訝的是，運(yùn)動(dòng)還可以防止海馬中與年齡相關(guān)活性氧水平和脂質(zhì)過(guò)氧化的增加，使BDNF、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3(neurotrophins-3,NT-3)和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factors-1,IGF-1)的表達(dá)增加,這些都可能與其對(duì)衰老大鼠記憶力的影響有關(guān)[22]。

BDNF是在腦多個(gè)區(qū)域中表達(dá)的重要神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后同側(cè)或?qū)?cè)的BDNF濃度都發(fā)生了變化，最常見(jiàn)的腦區(qū)是海馬、紋狀體和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)[18-19]。在腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭?，中到高等?qiáng)度的強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)可以使多個(gè)腦區(qū)的BDNF表達(dá)增加[23]。盡管腦缺血再灌注后海馬CA1區(qū)錐體層和齒狀回多形層神經(jīng)元受損，但運(yùn)動(dòng)仍能促進(jìn)記憶恢復(fù)。長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)改善腦缺血引起的髓鞘和微血管損傷，這與CA1區(qū)和齒狀回區(qū)BDNF表達(dá)增加有關(guān)[24]。Nilsson等[25]研究發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉后人類血清中BDNF水平升高明顯者表現(xiàn)出更多的認(rèn)知訓(xùn)練收益。BDNF、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知之間的聯(lián)系對(duì)于預(yù)防和改善阿爾茨海默病和相關(guān)癡呆的記憶喪失和認(rèn)知損害可能具有重要的治療意義[26]?？偠灾?，BDNF作為一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，維持著神經(jīng)元的生長(zhǎng)，而運(yùn)動(dòng)可以改變海馬結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致BDNF水平升高，誘導(dǎo)其表達(dá)，促進(jìn)記憶和認(rèn)知功能。

2 血管生成因子的作用

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是主要的促血管生成因子，其具有廣泛的生物學(xué)功能，包括調(diào)節(jié)血管生成、血管再生、血管通透性、血管重構(gòu)等。VEGF有著血管存活因子的作用，在缺血性腦損傷中具有神經(jīng)保護(hù)作用[27]。

VEGF在血管性癡呆[28]、腦梗死[29]等多種疾病的血管中具有保護(hù)作用。腦損傷后VEGF及其受體表達(dá)的上調(diào)可能作為損傷后一種重要的內(nèi)源性細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，促進(jìn)新生血管生長(zhǎng)，改善缺血腦組織的血液供應(yīng)。有研究表明，跑步機(jī)訓(xùn)練可提高堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)、微囊蛋白1(caveolin-1)和VEGF的蛋白表達(dá)水平，減輕神經(jīng)功能缺損評(píng)分并減少梗塞面積，即跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)節(jié)缺血區(qū)的Caveolin-1/VEGF途徑來(lái)幫助中風(fēng)患者功能恢復(fù)[30]。運(yùn)動(dòng)通過(guò)Caveolin-1/VEGF通路促進(jìn)缺血損傷后的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的恢復(fù)，是通過(guò)促進(jìn)血管生成、神經(jīng)再生和突觸可塑性來(lái)實(shí)現(xiàn)的[11]。中等強(qiáng)度的持續(xù)性游泳運(yùn)動(dòng)增加海馬組織中BDNF和VEGF的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和血管生成，改善腦梗死大鼠模型的神經(jīng)認(rèn)知功能[27]。Koester-Hegmann等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，將大鼠暴露于包括自主運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的豐富環(huán)境中有利于恢復(fù)其在高海拔地區(qū)受損的認(rèn)知功能，進(jìn)一步提出豐富環(huán)境介導(dǎo)的VEGF信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于神經(jīng)元和心血管的形成具有保護(hù)作用，以及高海拔暴露過(guò)程中維持腦認(rèn)知和神經(jīng)生成至關(guān)重要。即運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF相關(guān)途徑改善存在多種認(rèn)知障礙者的認(rèn)知功能。

3 運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)腦突觸可塑性

突觸是神經(jīng)細(xì)胞之間特殊的細(xì)胞間接觸的場(chǎng)所，是神經(jīng)系統(tǒng)中信息傳遞的主要結(jié)構(gòu)[23]。突觸可塑性是指突觸連接強(qiáng)度可調(diào)節(jié)的特性。突觸可塑性是學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)，通過(guò)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練增強(qiáng)海馬突觸結(jié)構(gòu)的可塑性,可能是影響學(xué)習(xí)記憶能力的重要機(jī)制[32]。Ploughman等[23]的研究表明，中等強(qiáng)度到高等強(qiáng)度的強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)會(huì)增加多個(gè)大腦區(qū)域的突觸形成，改善認(rèn)知功能。有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)突觸可塑性的調(diào)節(jié)可以防止神經(jīng)退化，并在衰老過(guò)程中增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶能力[29]。此外，不同形式的運(yùn)動(dòng)，如自主運(yùn)動(dòng)、強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)和功能性電刺激誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)，均可促進(jìn)血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的恢復(fù)，其可能原因是運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練促進(jìn)海馬區(qū)突觸素表達(dá)，改善海馬區(qū)突觸可塑性而引起的[34]。而對(duì)于腦缺血性損傷者，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以引起突觸可塑性地適應(yīng)性改變，從而改善認(rèn)知[35]。這些證據(jù)為運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)突觸可塑性的改變改善認(rèn)知功能提供了定量支持。運(yùn)動(dòng)對(duì)空間學(xué)習(xí)和記憶的積極影響的潛在機(jī)制，海馬的可塑性是關(guān)鍵之一，但這仍需要進(jìn)一步的研究。

4 自噬參與運(yùn)動(dòng)對(duì)腦的神經(jīng)保護(hù)作用

自噬是一種通過(guò)自噬相關(guān)蛋白調(diào)節(jié)的溶酶體分解代謝途徑，是代謝狀態(tài)的一種感應(yīng)，可以使細(xì)胞適應(yīng)生長(zhǎng)條件差的需求，被認(rèn)為是至關(guān)重要的生存機(jī)制[36-38]。在正常條件下，自噬可通過(guò)清除和再利用細(xì)胞內(nèi)成分幫助細(xì)胞存活。衰老往往伴隨自噬活性不足, 許多老年病受累組織也存在自噬功能的異常。細(xì)胞自噬與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞衰老一樣，是十分重要的生物學(xué)現(xiàn)象，參與生物的發(fā)育、生長(zhǎng)等多種過(guò)程。

Pan等[39]對(duì)腦缺血再灌注模型大鼠進(jìn)行跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以抑制自噬和高遷移率族蛋白B1與自噬效應(yīng)蛋白Beclin1的結(jié)合，從而減少自噬和細(xì)胞凋亡，縮小梗死體積，改善缺血半暗帶的程序性細(xì)胞死亡功能，而起到增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)的作用。抑制Beclin1依賴性自噬可減輕腦缺血性中風(fēng)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡并啟動(dòng)肥大性生長(zhǎng)[40]。自噬過(guò)度激活，無(wú)論是藥理上的激活，還是通過(guò)自愿運(yùn)動(dòng)的生理激活，都能保護(hù)AD小鼠免受淀粉樣蛋白沉積和記憶喪失的影響[36]。研究表明，運(yùn)動(dòng)可以對(duì)自噬途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)，起到神經(jīng)保護(hù)和利于細(xì)胞存活的作用，而自噬激活可以起到改善記憶喪失的影響。即運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)對(duì)自噬途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而改善認(rèn)知功能。然而，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練所誘發(fā)的保護(hù)機(jī)制，特別是那些涉及腦缺血模型大鼠腦缺血再灌注后自噬的保護(hù)機(jī)制仍不清楚[39]。這些研究表明，通過(guò)運(yùn)動(dòng)抑制自噬可能是卒中治療的一種新策略，挽救缺血半暗帶中變性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞，改善卒中預(yù)后。

5 膽堿能系統(tǒng)的變化

運(yùn)動(dòng)已被證明可以改善或挽救人類和嚙齒動(dòng)物的認(rèn)知功能，可能是通過(guò)增加海馬區(qū)和相關(guān)區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素而起作用。膽堿能系統(tǒng)是體內(nèi)主要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，阿爾茨海默病、血管性癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致認(rèn)知功能障礙與該系統(tǒng)損害關(guān)系密切，而該系統(tǒng)是由能夠合成乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)的神經(jīng)元組成。

Hall等[41]揭示了運(yùn)動(dòng)相關(guān)的空間記憶改善與海馬膽堿能系統(tǒng)改善之間的關(guān)聯(lián)，表明運(yùn)動(dòng)改變海馬回路，依賴Ach外流增強(qiáng)空間工作記憶能力。在目前的研究中，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能改善海馬乙酰膽堿的外流，并增加膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶(Choline acetyl transferase，ChAT)和巢蛋白表型共同表達(dá)的神經(jīng)元數(shù)量。這些發(fā)現(xiàn)證明了一種新的機(jī)制，運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)成熟的膽堿能/巢蛋白神經(jīng)元的表型，從而改善神經(jīng)遞質(zhì)功能，并增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶功能[42]。此外，阿爾茨海默病神經(jīng)元的凋亡也主要發(fā)生在膽堿能神經(jīng)元，從而導(dǎo)致患者記憶功能減退。有氧運(yùn)動(dòng)和阻力運(yùn)動(dòng)可以改善大鼠的記憶識(shí)別能力并降低AD中淀粉樣蛋白誘導(dǎo)乙酰膽堿酯酶(Acetyl cholinesterase,AChE)的活性，AChE活性的下降可能是運(yùn)動(dòng)改善AD認(rèn)知和記憶的機(jī)制之一[43]。還有運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可增加海馬ChAT活性及降低AChE活性，改善VD模型大鼠海馬膽堿能系統(tǒng)的功能，進(jìn)而提高認(rèn)知能力[44]。游泳訓(xùn)練可減少內(nèi)側(cè)前額葉皮層和海馬中的AChE活性，改善獲取和工作記憶[45]。這顯示了膽堿能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是鍛煉改變認(rèn)知結(jié)果的一個(gè)重要途徑之一?？傊?，膽堿能系統(tǒng)在調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶的恢復(fù)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。

6 總結(jié)和展望

無(wú)論是神經(jīng)退行性疾病，還是高發(fā)生率、高死亡率、高致殘率的缺血性腦卒中，均是引起認(rèn)知障礙，危害中老年人健康和生命的常見(jiàn)病。對(duì)于此類疾病我們要做好早期治療、后續(xù)康復(fù)及減少并發(fā)癥等，盡可能提高此類患者的生活質(zhì)量。運(yùn)動(dòng)已被證明是促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)的一種有效的康復(fù)策略。而運(yùn)動(dòng)作為一種低成本、有效率的治療方法，對(duì)于改善此類疾病的認(rèn)知功能尤為重要。但是對(duì)于運(yùn)動(dòng)是如何改善認(rèn)知障礙相關(guān)疾病的認(rèn)知功能，是通過(guò)哪種機(jī)制改善認(rèn)知功能的相關(guān)研究仍存在爭(zhēng)議。運(yùn)動(dòng)是如何改善認(rèn)知功能的呢？運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)哪些途徑改善認(rèn)知功能呢？運(yùn)動(dòng)聯(lián)合認(rèn)知任務(wù)訓(xùn)練是不是可以更好地改善認(rèn)知功能呢？缺血性腦卒中時(shí)運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知的影響是否也是一樣呢？這些問(wèn)題都值得深入的理論探討和實(shí)踐檢驗(yàn)。