林文浩 趙菊平 徐丹楓

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma, RCC)是起源于腎小管上皮的惡性腫瘤，占腎臟惡性腫瘤的80%～90%，在世界范圍內(nèi)，腎癌發(fā)病率約占成人惡性腫瘤的3%，我國2014年的數(shù)據(jù)顯示腎癌發(fā)病率為4.99/10萬，且近幾十年來，腎癌的發(fā)病率在不斷提高[1]。目前手術(shù)是局限性和局部進(jìn)展性腎癌的首選治療[2]。與此同時(shí)，隨著近年來我國終末期腎病患者不斷增多，腎移植的供腎來源依然短缺，而活體捐腎術(shù)可以提供優(yōu)質(zhì)的腎源。腎部分切除術(shù)(partial nephrectomy, PN)或根治性腎切除術(shù)(radical nephrectomy, RN)以及活體捐腎術(shù)均會(huì)導(dǎo)致部分腎單位或一側(cè)腎臟的丟失，剩余腎臟會(huì)發(fā)生代償性改變，這種變化具有重要的臨床意義。

一、腎臟手術(shù)后腎功能代償?shù)呐R床現(xiàn)象

1.腎移植活體捐腎術(shù)：腎移植是目前終末期腎病患者的首選治療方法，但目前僅依靠心腦死亡器官捐獻(xiàn)無法滿足患者的需求，因此活體供腎已經(jīng)成為了腎臟供體的重要來源?；铙w捐腎術(shù)后保留腎與捐出腎均有代償。①保留腎：大多數(shù)研究表明腎移植活體捐獻(xiàn)術(shù)后，約79%～86%捐獻(xiàn)者的保留腎會(huì)發(fā)生良性的代償性生長[3-4]；也有研究使用CT或MRI測量了手術(shù)前后的腎臟體積，結(jié)果顯示對側(cè)腎臟體積平均增加了21%～29%，而這種變化在術(shù)后3 d內(nèi)就已經(jīng)出現(xiàn)[4-7]。研究還發(fā)現(xiàn)腎移植活體供者年齡越小、術(shù)前保留腎體積越小，則術(shù)后保留腎體積代償越大。健康捐腎者術(shù)后的腎代償性肥大(compensatory renal hypertrophy, CRH)一般是良性的，也就是說隨著腎臟體積的增加，腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate, GFR)也會(huì)增長。隨著捐腎術(shù)后時(shí)間的延長，保留腎的代償能力進(jìn)一步增加。Taner等[7]與Cho等[8]的研究顯示活體供者腎切除術(shù)1年后，保留腎GFR平均增加了33.9%～35.6%。多因素分析提示，年齡越大、術(shù)前基線GFR越高、BMI越小是保留腎GFR代償?shù)牟焕蛩豙9-10]。②捐出腎：孝晨等[11]在一項(xiàng)排除了發(fā)生急性排斥反應(yīng)或移植腎功能延遲恢復(fù)病例的研究中發(fā)現(xiàn)，移植腎估計(jì)腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)的平均代償率為(47.16±66.13)%，不同個(gè)體之間的差異較大，并且eGFR的代償率與受體年齡以及該捐出腎在術(shù)前的eGFR水平呈負(fù)相關(guān)。另一項(xiàng)納入了大量HLA相匹配的供體與受體的研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后1個(gè)月時(shí)，若發(fā)生急性排異反應(yīng)，則移植腎的腎功能明顯比保留腎低；如果沒有發(fā)生排異，則移植腎與保留腎的GFR差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。又因?yàn)榛铙w供腎者左右兩腎的GFR一般無明顯差異[13]，這說明可能在術(shù)后短期內(nèi)，移植腎與保留腎有著相近的代償能力?？偟膩碚f，目前有關(guān)捐出腎代償?shù)难芯坑邢?，一般認(rèn)為，保留腎與捐出腎一樣都會(huì)發(fā)生代償性生長，GFR也會(huì)相應(yīng)增加，但是仍需要進(jìn)一步的研究來明確這一過程發(fā)生的時(shí)間、程度以及影響因素。

2.RN：對于Ⅱ期及Ⅲ期RCC，目前標(biāo)準(zhǔn)的治療仍然是RN，主要方式包括開放手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)或機(jī)器人輔助腹腔鏡手術(shù)。若RCC局限于腎臟，接受RN術(shù)后的5年癌癥特異性生存率為80%～90%，但是術(shù)后仍有較高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生遠(yuǎn)期腎功能不全甚至衰竭[14]。因此，RN術(shù)后腎功能的代償應(yīng)引起重視。有研究表明，RN術(shù)后6個(gè)月時(shí)對側(cè)腎實(shí)質(zhì)體積平均增加了8.9%～17.2%[9,15]。與RN術(shù)后遠(yuǎn)期對側(cè)腎臟體積增加呈正相關(guān)的主要影響因素為男性(可能與雄激素有關(guān))[16]；呈負(fù)相關(guān)影響的因素為更大的腫瘤體積、高齡、更大的健側(cè)腎體積、患有各類并發(fā)癥(如糖尿病)等。值得注意的是，有兩項(xiàng)研究將患者按腫瘤大小分為3組(Ⅰ組：≤4 cm；Ⅱ組：4 cm<腫瘤大小≤7 cm；Ⅲ組：>7 cm)，發(fā)現(xiàn)Ⅲ組的術(shù)前對側(cè)腎體積比其他兩組大，但是RN術(shù)后1年時(shí)對側(cè)腎體積在3組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明較大體積(>7 cm)的腫瘤可能會(huì)使患腎的正常腎實(shí)質(zhì)大量減少，使得對側(cè)腎臟在術(shù)前就已經(jīng)開始代償[16-17]。Palacios等[15]隨訪了RN術(shù)后不同時(shí)間段患者的腎功能，發(fā)現(xiàn)對側(cè)腎臟在術(shù)后2周時(shí)的eGFR平均較術(shù)前增加了10%，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)平均增加了26%，之后直到術(shù)后5年都保持穩(wěn)定，這說明RN術(shù)后腎功能的變化在3個(gè)月內(nèi)就已經(jīng)基本完成。同類研究也報(bào)道術(shù)后6個(gè)月時(shí)的eGFR較術(shù)前增加了21%～40%[18-19]。年齡越小、術(shù)前的eGFR越低、患側(cè)腎臟的腎功能越好，則對側(cè)腎臟的分腎功能代償越大[15]。

3.PN：PN是T1a期RCC的首選治療方法。對于T1b期RCC，PN亦是一種可選擇的方式，甚至對于Ⅱ期及Ⅲ期的RCC，如果情況允許或有必要，也可采取PN。PN一般需要阻斷腎血管(也可不阻斷血管)、切除腫瘤、縫合創(chuàng)面、恢復(fù)腎臟血供，主要方式包括開放手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)或機(jī)器人輔助腹腔鏡手術(shù)。對于早期腎癌，PN的腫瘤特異性生存期與RN非常接近[20]。目前大多數(shù)相關(guān)研究認(rèn)為PN術(shù)后4～12個(gè)月時(shí)對側(cè)腎臟或腎實(shí)質(zhì)的體積較術(shù)前平均增加約5%～10%[21-23]，對側(cè)腎臟的GFR增長2%～6%[22,24]。關(guān)于患側(cè)腎功能代償?shù)难芯縿t罕有報(bào)道，由于手術(shù)本身會(huì)造成患側(cè)腎臟體積的減少以及GFR的下降，因此需要觀察患側(cè)腎臟的體積與功能隨術(shù)后時(shí)間的變化來明確其代償情況。Kim等[23]對62例接受了機(jī)器人輔助PN的患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)患側(cè)腎臟腎實(shí)質(zhì)體積的改變在術(shù)后6個(gè)月、1年、2年時(shí)分別為-24.0%、-24.4%和-21.0%，但作者并未直接比較這3組數(shù)據(jù)之間的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，一項(xiàng)關(guān)于獨(dú)腎患者的研究結(jié)果顯示，PN術(shù)后eGFR經(jīng)過手術(shù)造成的迅速下降之后會(huì)持續(xù)增長，直至術(shù)后1個(gè)月開始進(jìn)入平臺(tái)期[25]。

PN術(shù)后腎功能最為公認(rèn)的決定性影響因素是切除腎實(shí)質(zhì)的體積[26]，其他影響因素還包括熱缺血時(shí)間、缺血類型、腫瘤大小、腫瘤內(nèi)生程度、R.E.N.A.L.評分、性別、年齡、術(shù)前的腎功能、獨(dú)腎、伴隨疾病(高血壓、糖尿病)等[22,27-28]。值得注意的是，熱缺血時(shí)間這一影響因素長期以來一直是研究的熱點(diǎn)，因?yàn)樗捅Ａ舻哪I實(shí)質(zhì)體積一樣，是一定程度上可以受到人為控制的因素，但是它對術(shù)后腎功能的影響程度長期以來頗受爭議。在約50年前，有學(xué)者提出30 min的缺血時(shí)間是安全的。2010年，Thompson等[29]發(fā)現(xiàn)熱缺血時(shí)間的每一分鐘都會(huì)對術(shù)后短期以及長期的腎功能有影響，并且25 min是一個(gè)會(huì)使腎功能相關(guān)不良事件發(fā)生率明顯提高的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。但是Thompson等[30]對上述研究中同一人群(患者均為獨(dú)腎)的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)多因素分析納入保留的腎實(shí)質(zhì)體積這一因素時(shí)，熱缺血時(shí)間不再是影響術(shù)后腎功能的主要因素。另外有學(xué)者指出熱缺血時(shí)間與保留的腎實(shí)質(zhì)體積具有一定的關(guān)聯(lián)性，因?yàn)樵酱笤綇?fù)雜的腫瘤往往需要更長的熱缺血時(shí)間并且切除更多的正常腎組織[31]。近年來學(xué)者們逐漸意識(shí)到熱缺血時(shí)間與缺血類型可能并不是術(shù)后腎功能的主要影響因素[26，32-33]。一項(xiàng)證據(jù)等級(jí)較高、使用了活檢技術(shù)的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，一定時(shí)間內(nèi)的血流阻斷僅對腎臟有微小的影響，從而提出30～60 min的血流阻斷是可以安全耐受的[34]。盡管這一問題仍有爭議，但在保證腫瘤切除效果的前提下，盡可能控制熱缺血時(shí)間仍然可能是有益而無害的。

二、腎臟手術(shù)后腎功能代償?shù)臋C(jī)制

1.病理水平：腎臟的代償性生長由代償性肥大和代償性增生兩者組成。代償性肥大指的是細(xì)胞體積的增大，特點(diǎn)是細(xì)胞的蛋白質(zhì)含量或RNA/DNA比值升高。代償性增生指的是細(xì)胞數(shù)量的增多，特點(diǎn)是細(xì)胞內(nèi)DNA的含量增加。前者在成年動(dòng)物腎臟的代償性生長中起到了約80%的作用，而后者僅起到了約20%的作用，但在年幼的動(dòng)物中后者起到的作用會(huì)增加[35]。在CRH中起到最主要作用的結(jié)構(gòu)為腎小管，尤其是近端小管，主要表現(xiàn)為管壁的增厚，而遠(yuǎn)曲小管主要表現(xiàn)為長度的增加。此外，殘余腎臟的血流量以及間質(zhì)血管體積也會(huì)增加，而腎小球在CRH中并不起主要作用。

2.分子細(xì)胞生物學(xué)水平：目前研究者們發(fā)現(xiàn)了一些在腎臟手術(shù)后引起CRH的重要機(jī)制：①一氧化氮(nitric oxide, NO)：NO介導(dǎo)的腎血流量增加可能是引起CRH的原因之一[36-37]。腎臟手術(shù)后，血管內(nèi)皮細(xì)胞受到的機(jī)械剪切力增加，使鋅指樣轉(zhuǎn)錄因子2增多，進(jìn)一步引起NO增多，而NO可能介導(dǎo)了腎血流量的增加[38]。腎小管內(nèi)液體流量的增加可以增強(qiáng)基底膜外側(cè)的Na+/H+交換泵的活性，促使腎小管細(xì)胞的生長[39-40]。②氨基酸：游離氨基酸的濃度增加可能也與腎小管細(xì)胞的生長有關(guān)。結(jié)扎一側(cè)腎蒂后，輸送給對側(cè)腎臟的游離氨基酸會(huì)增加，之后主要在Ⅲ類磷脂酰肌醇-3-激酶的介導(dǎo)下，通過哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路引起近端小管細(xì)胞的肥大[41-43]。③ZO-2蛋白：ZO-2蛋白是一種上皮細(xì)胞之間的連接蛋白，研究者發(fā)現(xiàn)，在鼠中CRH伴隨著ZO-2表達(dá)水平的下調(diào)以及YAP蛋白在細(xì)胞核表達(dá)的增加，其沉默可以通過增加cyclin D1的水平來延長細(xì)胞處于G1期的時(shí)間，并且可以通過增加YAP的轉(zhuǎn)錄活性進(jìn)而反式激活Hippo-mTORC通路來加速蛋白質(zhì)的合成，最終引起CRH[44]。④生長因子：各類生長因子，如胰島素樣生長因子1、表皮生長因子、肝細(xì)胞生長因子等，這些因子的分泌增多與CRH密切相關(guān)。在鼠中，腎切除術(shù)后24 h內(nèi)腎小球系膜細(xì)胞開始增殖，分泌生長因子，從而活化潛在的轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)?；罨腡GF-β 可以進(jìn)一步使腎小管細(xì)胞進(jìn)入G1期。隨后，通過阻斷cyclin E/CDK2復(fù)合物的活性而不降低cyclin D/CDK4/6復(fù)合物的活性以及成視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白的去磷酸化，在G1/S檢查點(diǎn)之前中止細(xì)胞周期，從而促進(jìn)蛋白質(zhì)以及RNA的合成，最終細(xì)胞的體積得以在DNA沒有復(fù)制的情況下增大[45]。另外，早年的研究在單側(cè)腎切除后的動(dòng)物血清中發(fā)現(xiàn)了促腎生長因子，它產(chǎn)生于腎臟和腦垂體，僅特異作用于腎臟，可以促進(jìn)腎臟細(xì)胞的蛋白、核酸以及磷脂的合成，引起CRH[46]，但近年來未見后續(xù)相關(guān)研究。

綜上所述，現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)腎切除術(shù)后游離氨基酸的供給增加、ZO-2蛋白表達(dá)的下調(diào)以及各類生長因子的分泌增多，都可能通過mTOR通路引起CRH，同時(shí)腎血流量在NO介導(dǎo)下增加。除此之外，一些其他的機(jī)制(如留存腎氧氣需求的改變、腎交感神經(jīng)、LMX1β基因、微小RNA)也可能與CRH有關(guān)，但尚需更深入的研究來明確其地位[47-50]。與此同時(shí)，未被發(fā)現(xiàn)的機(jī)制、不同機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)都值得更進(jìn)一步的研究。

三、總結(jié)與展望

腎臟代償性生長是腎臟手術(shù)后的普遍現(xiàn)象，在活體腎移植、腎腫瘤切除(RN或PN)后普遍存在，這一變化在術(shù)后3 d內(nèi)就已經(jīng)開始，并于術(shù)后3個(gè)月內(nèi)基本完成。就GFR而言，活體腎移植術(shù)及RN后殘余腎臟GFR代償率一般在20%～40%，而PN后的代償率僅為2%～6%[7-8，15，18-19，22，24]。其主要代償機(jī)制可能是腎臟手術(shù)后腎血流量增加，氨基酸濃度、ZO-2蛋白的表達(dá)以及各類生長因子的分泌發(fā)生了改變，并最終通過激活mTOR通路引起CRH。隨著CRH機(jī)制的進(jìn)一步揭示，相信在未來有可能開發(fā)出改善腎臟手術(shù)后腎功能代償?shù)男滤幬?，更好地預(yù)防腎臟手術(shù)后可能發(fā)生的腎功能不全甚至衰竭。