王東妮，東野枚枚，張栩琳，楊子英 綜述 林浩添,2 審校

(1.中山大學(xué)中山眼科中心，眼科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510060；2.中山大學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)科學(xué)中心，廣州 510080)

疾病生物樣本庫是建設(shè)數(shù)量最多且普遍存在于各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的生物樣本庫，樣本由患有相關(guān)疾病的患者捐獻(xiàn)。醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)(electronic medical record，EMR)、醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)、實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)(laboratory information system，LIS)、影像歸檔和通信系統(tǒng)(picture archiving and communication systems，PACS)等已廣泛應(yīng)用于各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)[1]，存儲著大量的臨床信息。將這些系統(tǒng)通過接口連接到生物樣本庫信息系統(tǒng)是生物樣本庫信息化建設(shè)的關(guān)鍵步驟，也是注釋樣本屬性的數(shù)據(jù)提取方式，但各管理系統(tǒng)中儲存的數(shù)據(jù)類型種類繁多，包含結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)、以自然語言描述的非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)、影像數(shù)據(jù)、檢查報(bào)告等，單純抓取原始數(shù)據(jù)到生物樣本庫信息系統(tǒng)只會重復(fù)儲存，造成數(shù)據(jù)冗余，浪費(fèi)人力、物力和財(cái)力[2]，生物樣本庫急需利用智能化的數(shù)據(jù)處理方式來應(yīng)對這一難題。由于機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的進(jìn)步，人工智能(artificial intelligence，AI)在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用引起了廣泛關(guān)注[3-4]。自然語言處理技術(shù)在信息檢索中的應(yīng)用[5]、深度學(xué)習(xí)技術(shù)在自然語言處理和在圖像識別中的應(yīng)用以及區(qū)塊鏈技術(shù)均有望成為解決生物樣本庫信息化建設(shè)與信息共享的核心技術(shù)。

1 生物樣本庫發(fā)展概況

臨床生物樣本蘊(yùn)藏著許多與疾病相關(guān)的信息，是不可復(fù)制的科學(xué)研究資源。20世紀(jì)90年代以來，歐美等發(fā)達(dá)國家紛紛建立了大規(guī)模人群樣本庫，如擁有70萬例樣本的美國國家癌癥研究所建立的國家級腫瘤生物樣本庫(Cooperative Human Tissue Network，CHTN)[6]、招募了50萬名40～69歲志愿者并記錄其醫(yī)療健康數(shù)據(jù)的英國生物樣本庫(United Kingdom Biobank，UK Biobank)[7]、囊括了歐洲30多個(gè)國家的200多個(gè)機(jī)構(gòu)的泛歐洲生物樣本庫與生物分子資源研究平臺(Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastructure，BBMRI)[8]。為了保護(hù)我國各民族基因組并供永久性研究，中國科學(xué)院在1994年建立了中華民族永生細(xì)胞庫，是目前國內(nèi)規(guī)模最大的各民族永生細(xì)胞庫[9]。自此，國內(nèi)各類生物樣本庫應(yīng)運(yùn)而生，在早期的生物樣本庫建設(shè)過程中，建設(shè)者都更加注重樣本數(shù)量建設(shè)，生物樣本得到快速積累，但由于對樣本信息疏于管理，導(dǎo)致信息錯(cuò)漏，對樣本的應(yīng)用及共享產(chǎn)生了極大的限制。如何深入挖掘樣本信息，加速科學(xué)的共享與利用，是當(dāng)前生物樣本庫建設(shè)的重要方向。

2 語義分析在樣本庫基礎(chǔ)建設(shè)領(lǐng)域的應(yīng)用

國內(nèi)生物樣本庫立足于我國豐富的遺傳資源、多樣化的疾病類型，建設(shè)與發(fā)展模式漸趨成熟，在疾病防控、精準(zhǔn)醫(yī)療、早篩早診中的作用日益增加。標(biāo)準(zhǔn)化的樣本和數(shù)據(jù)管理作為生物樣本庫的重要一環(huán)，是獲取高質(zhì)量樣本和數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)，也是促進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的基石。然而，龐大的臨床資源卻由于數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化程度低、電子信息化建設(shè)水平參差不齊，導(dǎo)致利用率較低[2]。如何有效地整合、挖掘現(xiàn)有臨床資源，是生物樣本數(shù)據(jù)庫建設(shè)的基礎(chǔ)問題。

隨著A I 的發(fā)展、深度學(xué)習(xí)模型的開發(fā)和優(yōu)化，語義分析有望成為解決上述問題的鑰匙。語義分析是A I 的一個(gè)分支，將自然語言轉(zhuǎn)化為計(jì)算機(jī)能夠理解的語言，通過如循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Recurrent Neural Networks，RNNs)、長短時(shí)記憶模型(Long Short-Term Memory，LSTMs)及其他模型訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)、“理解”，并以自然語言給出分析結(jié)果[10]。目前，語義分析的信息處理已從表層特征向深層語義分析轉(zhuǎn)變，并在多個(gè)領(lǐng)域內(nèi)應(yīng)用。在輿情分析方面，通過抓取社交媒體的相關(guān)信息，語義識別應(yīng)用于包括欺詐交易識別等的犯罪活動檢測[11]；在生物醫(yī)學(xué)方面，自然語言處理和關(guān)系提取已應(yīng)用于文獻(xiàn)整合、構(gòu)建疾病的全蛋白質(zhì)譜及基因序列標(biāo)記[12]等。

在生物樣本庫信息化建設(shè)中，整理樣本捐獻(xiàn)者的臨床信息是必不可少的環(huán)節(jié)，如患者的基本信息、門診信息和住院信息可以從HIS系統(tǒng)里獲取；患者的檢驗(yàn)信息可以從LIS系統(tǒng)里獲??；患者的影像信息可以從PACS系統(tǒng)中獲??；患者的病歷信息可以從EMR中獲取。語義分析的文本信息提取可以幫助研究者提取與樣本相關(guān)的關(guān)鍵信息，即通過對文本信息的抽取，精煉龐雜的臨床數(shù)據(jù)，為樣本帶上多個(gè)“標(biāo)簽”，方便研究者進(jìn)行樣本的篩選和統(tǒng)計(jì)分析；文本分類和聚類可以實(shí)現(xiàn)樣本的自動分類，方便研究者進(jìn)行大型隊(duì)列研究和數(shù)據(jù)分類；智能檢索可以協(xié)助研究者在臨床信息數(shù)據(jù)池中挖掘和提取有效信息，在將信息結(jié)構(gòu)化處理后，建立語義化描述疾病資源相關(guān)特征的模式，進(jìn)一步提高臨床數(shù)據(jù)的可用性、共享性。

3 圖像識別技術(shù)在樣本信息挖掘工作中的應(yīng)用

高度信息化建設(shè)的生物樣本庫會全面保留樣本捐獻(xiàn)者的基本信息、臨床信息、樣本信息、科研數(shù)據(jù)等，其中就包含X線、CT、MRI、裂隙燈照片、眼底照片、病理圖片、細(xì)胞與組織照片等圖像數(shù)據(jù)。從這些非結(jié)構(gòu)化的圖像中提取有效信息，往往依賴于科研人員的臨床經(jīng)驗(yàn)，準(zhǔn)確性與一致性都得不到保證。

圖像識別是指在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的輔助下對圖像進(jìn)行處理與分析，識別并提取目標(biāo)區(qū)域的技術(shù)[13]。在實(shí)際工作中，HIS，LIS系統(tǒng)中大部分是結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，比較方便獲取，但PACS系統(tǒng)內(nèi)的數(shù)據(jù)和電子病歷數(shù)據(jù)為圖片和文本數(shù)據(jù)，想從中提取信息需要研究者逐個(gè)查看并整理關(guān)鍵信息。將AI技術(shù)與PACS系統(tǒng)集成開發(fā)[14]，將AI診斷結(jié)果反饋在樣本庫系統(tǒng)中，可以對患者的臨床診斷進(jìn)行驗(yàn)證，減少誤診漏診，使樣本使用者在選擇樣本時(shí)對患者的診斷進(jìn)行二次核查，提高科研的嚴(yán)謹(jǐn)性?；谏疃葘W(xué)習(xí)的圖像識別技術(shù)在放射學(xué)、超聲學(xué)、病理學(xué)、皮膚科學(xué)、眼科學(xué)等一些需要影像數(shù)據(jù)分析的醫(yī)學(xué)學(xué)科中成果繁多[15-19]。特別是在眼科學(xué)領(lǐng)域發(fā)展迅猛。中山大學(xué)中山眼科中心AI團(tuán)隊(duì)研發(fā)了通過收集、分析患者的裂隙燈圖片，開發(fā)了集篩查、危險(xiǎn)度評估和輔助治療為一體的先天性白內(nèi)障智能診斷與決策系統(tǒng)CC-Cruiser[20]。并以該系統(tǒng)為核心完成了全球首個(gè)AI多中心隨機(jī)對照臨床研究，提出了醫(yī)學(xué)AI臨床應(yīng)用評判標(biāo)準(zhǔn)，推動了AI臨床轉(zhuǎn)化和落地應(yīng)用的進(jìn)程[21]。

近日，該團(tuán)隊(duì)研發(fā)的一種基于解剖學(xué)和病理學(xué)特征的醫(yī)學(xué)圖像密集標(biāo)注技術(shù)Visionome問世，該技術(shù)比傳統(tǒng)圖片分類標(biāo)注方法多產(chǎn)生12倍標(biāo)簽，可準(zhǔn)確識別多種眼前段病變，準(zhǔn)確率高達(dá)93.75%，且在20種未經(jīng)過學(xué)習(xí)的眼病大規(guī)模篩查場景中準(zhǔn)確率達(dá)84.00%，實(shí)現(xiàn)了AI跨?？?、多病種應(yīng)用[22]。Visionome所產(chǎn)生的標(biāo)簽正是生物樣本庫呈待結(jié)構(gòu)化的圖像數(shù)據(jù)。與常規(guī)的AI診斷不同的是，生物樣本信息數(shù)據(jù)庫內(nèi)本身就包含患者確切的臨床診斷，提取圖像對應(yīng)的診斷結(jié)果，可以作為重要的參考標(biāo)準(zhǔn)提高Visionome識別各類標(biāo)簽的準(zhǔn)確性，將這些標(biāo)簽存儲在生物樣本庫系統(tǒng)內(nèi)作為對樣本屬性的注釋，更加細(xì)化的區(qū)分了樣本分析前變量，有望成為未來科學(xué)研究的新模式。

4 區(qū)塊鏈技術(shù)在生物樣本共享模式的應(yīng)用探索

生物樣本庫旨在為基礎(chǔ)科研和臨床醫(yī)學(xué)研究提供合適的樣本及數(shù)據(jù)，“只存不用”、“樣本私有化”、無法實(shí)現(xiàn)樣本資源的應(yīng)用和共享，只會發(fā)展成“私庫”或“垃圾庫”，令生物樣本庫失去其存在的意義[23]。我國生物樣本庫在共享方面普遍存在的問題主要有：1)“私庫”比較泛濫，樣本擁有者共享意愿低；2)缺乏完善的共享機(jī)制平臺；3)樣本基本信息及其關(guān)聯(lián)信息沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不利于數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化和共享；4)存在知情同意、隱私泄露、“生物剽竊”等倫理問題和法律問題。如何通過技術(shù)手段解決樣本共享問題，是實(shí)現(xiàn)生物樣本價(jià)值最大化的根本途徑。

區(qū)塊鏈和AI同屬于近年來炙手可熱的新興技術(shù)，但區(qū)塊鏈不屬于AI技術(shù)，它們之間是相輔相成的關(guān)系。區(qū)塊鏈能夠?yàn)閿?shù)據(jù)安全、數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)共享提供強(qiáng)大的技術(shù)保障，同時(shí)為數(shù)據(jù)來源的真實(shí)性和生物樣本的倫理問題提供更好的解決方案。進(jìn)一步而言，區(qū)塊鏈下的生物樣本信息集成數(shù)據(jù)庫，或能成為大數(shù)據(jù)時(shí)代中生物信息數(shù)據(jù)挖掘和AI應(yīng)用的先決條件。

4.1 基于區(qū)塊鏈結(jié)構(gòu)下的數(shù)據(jù)安全建立信任關(guān)系

我國生物樣本的主要獲取渠道包括醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)、病理檢驗(yàn)、手術(shù)診療等，這一系列行為過程所涉及的隱私保護(hù)和倫理問題貫穿生物樣本庫建設(shè)始終，存在捐獻(xiàn)者知情同意、數(shù)據(jù)保密、捐獻(xiàn)者和樣本庫間的相互信任、樣本庫商業(yè)化運(yùn)營、國際合作等核心倫理挑戰(zhàn)[24]。區(qū)塊鏈技術(shù)作為一個(gè)由多方共同維護(hù)、去中心化的分布式記賬技術(shù)，核心在于通過對等網(wǎng)絡(luò)協(xié)議、共識算法、非對稱加密、哈希等關(guān)鍵技術(shù)解決數(shù)據(jù)傳遞與交換過程中的信任問題。區(qū)塊鏈的鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)在于將不同的數(shù)據(jù)區(qū)塊按時(shí)間戳順序相連來進(jìn)行數(shù)據(jù)存儲與驗(yàn)證；區(qū)塊鏈網(wǎng)絡(luò)中的每個(gè)節(jié)點(diǎn)都可以共享數(shù)據(jù)，并且同步條件下的所有副本都與其他節(jié)點(diǎn)完全相同；訪問者需要獲得唯一的私鑰解密公鑰進(jìn)行區(qū)塊內(nèi)容的訪問[25-26]。因此，即使黑客獲得私鑰企圖篡改單一數(shù)據(jù)區(qū)塊，將無法使攻擊生效，黑客必須同時(shí)攻擊與該數(shù)據(jù)區(qū)塊相連的所有節(jié)點(diǎn)中的所有副本，由此產(chǎn)生的技術(shù)難度極大，目前仍無法實(shí)現(xiàn)。

區(qū)塊鏈的可溯源、不可篡改、高冗余、安全透明及成本低廉等屬性，可有效解決生物樣本數(shù)據(jù)泄露、捐獻(xiàn)者隱私保護(hù)和倫理問題，使人們愿意信任和樂意共享數(shù)據(jù)。在區(qū)塊鏈技術(shù)能帶來各方信任的基礎(chǔ)上，建立相關(guān)問責(zé)制、樣本和數(shù)據(jù)流向公開和捐獻(xiàn)者自主決策的治理體系，將適應(yīng)并保護(hù)所有利益相關(guān)者的需求和權(quán)利，包括捐獻(xiàn)者、研究人員及樣本庫基金贊助者[27-28]。Mamo等[28]率先做出嘗試，創(chuàng)立了一個(gè)“動態(tài)同意”的門戶網(wǎng)站Dwarna，作為生物樣本庫不同利益相關(guān)者的樞紐，Dwarna連接生物樣本庫管理者、研究人員、捐獻(xiàn)者和公眾。參與者可在研究過程中根據(jù)自己的意愿進(jìn)行同意/撤銷同意的操作。而同意變更的記錄將保存在區(qū)塊鏈中，區(qū)塊鏈會為其附加一個(gè)時(shí)間戳。通過在區(qū)塊鏈中托管同意變更，使研究過程更為透明。

4.2 實(shí)現(xiàn)智能樣本流程管理和生物信息共享

智能合約是基于可信和不可篡改的數(shù)據(jù)，自動化驗(yàn)證和執(zhí)行預(yù)先定義好的規(guī)則和條款。智能合約允許在沒有第三方的情況下進(jìn)行可信交易，并具有可追蹤且不可逆轉(zhuǎn)的特性。這對于生物樣本庫的信息化管理具有高度適用性，通過智能合約控制鏈流程，有助于實(shí)現(xiàn)生物樣本從采集到出入庫的全流程智能化管理[29]。

生物樣本攜帶的基因信息對疾病預(yù)防有重要指導(dǎo)作用。對個(gè)體生物信息進(jìn)行縱向?qū)Ρ?，能追蹤個(gè)人身體健康的變化；若進(jìn)行橫向?qū)Ρ龋蛇M(jìn)行大數(shù)據(jù)挖掘，這些數(shù)據(jù)的價(jià)值不言而喻。但現(xiàn)實(shí)中，這些數(shù)據(jù)往往存儲在孤立的醫(yī)療或科研機(jī)構(gòu)里，機(jī)構(gòu)與機(jī)構(gòu)之間無法進(jìn)行數(shù)據(jù)流通，個(gè)體本身也無法真正實(shí)現(xiàn)對數(shù)據(jù)的擁有權(quán)和使用權(quán)。Nebula Genomics公司推出了一項(xiàng)業(yè)務(wù)，消費(fèi)者花費(fèi)999美元(項(xiàng)目代幣)測試自己的基因信息，并使用區(qū)塊鏈技術(shù)保障其數(shù)據(jù)和交易記錄的安全性。消費(fèi)者可以對自己的數(shù)據(jù)進(jìn)行管理，自主決定把數(shù)據(jù)有償或無償分享給他人。國外私人企業(yè)先于公立機(jī)構(gòu)利用區(qū)塊鏈技術(shù)在生物樣本信息的共享上做出了嘗試，對于第三方樣本庫的運(yùn)營提供一定的參考意義。

除了個(gè)人生物信息，生物樣本庫之間也可以利用區(qū)塊鏈技術(shù)實(shí)現(xiàn)安全的信息交換。Evangelatos等[30]開發(fā)出一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)，在生物銀行和免費(fèi)/自由開源軟件(free/libre open source software，F(xiàn)LOSS)之間利用區(qū)塊鏈技術(shù)實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)接口，保護(hù)信息共享空間免受搭便車問題的影響，并在不妨礙其運(yùn)營框架的情況下保證其可持續(xù)性。

4.3 區(qū)塊鏈模式下生物樣本信息共享的發(fā)展趨勢

隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展，生物樣本庫將發(fā)展為生物銀行，其運(yùn)營目標(biāo)是通過線上數(shù)據(jù)共享，線下實(shí)現(xiàn)生物樣本的分享，以實(shí)現(xiàn)資源的合理利用和價(jià)值提升。大數(shù)據(jù)時(shí)代下的生物樣本庫需要發(fā)展新的數(shù)據(jù)管理技術(shù)來為日常運(yùn)營、信息共享提供有力的支撐，令生物樣本庫真正成為分享型樣本庫，能支持樣本存儲的核心業(yè)務(wù)，支撐樣本分享和數(shù)據(jù)共享的業(yè)務(wù)模式。Dwarna門戶網(wǎng)站、Nebula Genomics公司、Nikolaos Evangelatos團(tuán)隊(duì)等展示了區(qū)塊鏈面向生物銀行的應(yīng)用，設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)這樣的系統(tǒng)的可能性。但在不同國家不同國情不同研究領(lǐng)域的樣本庫，需要針對具體情況設(shè)計(jì)個(gè)性化的信息化管理系統(tǒng)。生物樣本庫的信息化系統(tǒng)應(yīng)秉承“分類適用”的理念，與領(lǐng)域和應(yīng)用緊密結(jié)合，故其架構(gòu)也與應(yīng)用相對應(yīng)，可能是去中心的，也可能是弱中心或多中心的。信息化是業(yè)務(wù)發(fā)展和改革的基礎(chǔ)，很多時(shí)候也是改革的先鋒，甚至引領(lǐng)應(yīng)用創(chuàng)新。區(qū)塊鏈技術(shù)的應(yīng)用前景甚好，但需要醫(yī)療行業(yè)規(guī)范和醫(yī)療數(shù)據(jù)知識產(chǎn)權(quán)規(guī)范等宏觀設(shè)計(jì)與規(guī)范執(zhí)行，在我國的探索依然任重道遠(yuǎn)，但我們相信，與區(qū)塊鏈促進(jìn)了金融技術(shù)的演進(jìn)一樣，生物樣本庫將伴隨新的共享模式煥發(fā)出新的生命力。

5 小結(jié)

本文分析了A I 技術(shù)在生物樣本庫信息化建設(shè)中可能的應(yīng)用場景，通過使用語義識別、圖像識別技術(shù)輔助科研人員快速檢索到更加符合條件的目的樣本，利用區(qū)塊鏈技術(shù)促進(jìn)樣本的應(yīng)用共享。但AI技術(shù)本身還處在發(fā)展階段，雖可以節(jié)省科研數(shù)據(jù)收集時(shí)間，卻存在許多技術(shù)上的瓶頸，不能充分提取原始數(shù)據(jù)的有效信息。此外，生物樣本庫還處在標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)的初級階段，尚未建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集，導(dǎo)致AI技術(shù)在生物樣本庫建設(shè)中的應(yīng)用存在異質(zhì)性，不利于廣泛應(yīng)用。未來AI技術(shù)和生物樣本庫標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)的共同發(fā)展可以促使生物樣本庫信息化建設(shè)的統(tǒng)一，促進(jìn)數(shù)據(jù)與樣本的共享和合理使用。