云東源，陳文賁 綜述 林浩添,2 審校

(1.中山大學中山眼科中心，眼科學國家重點實驗室，廣州 510060；2.中山大學精準醫(yī)學科學中心，廣州 510080)

區(qū)塊鏈是繼人工智能、物聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)及云計算后，被寄予厚望推動第五次科技浪潮的核心技術(shù)。2019年10月24日，中共中央政治局就區(qū)塊鏈發(fā)展現(xiàn)狀和趨勢進行第十八次集體學習。中共中央總書記習近平在主持學習時強調(diào)，區(qū)塊鏈的集成應(yīng)用在新的技術(shù)革新和產(chǎn)業(yè)變革中起著重要作用，要把區(qū)塊鏈作為核心技術(shù)自主創(chuàng)新的重要突破口，加快推動區(qū)塊鏈和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展[1]。區(qū)塊鏈是一個分布式，可溯源且不可篡改的電子記賬簿[2]，其特點與藥物臨床試驗的需求吻合，可以針對性地解決當前在藥物臨床試驗中出現(xiàn)的問題，更好地促進相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)、研究機構(gòu)對藥物臨床試驗標準操作規(guī)范的管理[3]。

1 藥物臨床試驗中出現(xiàn)的問題

當前，藥物臨床試驗的各個環(huán)節(jié)，從臨床試驗前的準備與條件、受試者權(quán)益保障，到臨床試驗的實施、記錄、樣本管理等存在一系列的問題。問題主要為以下兩個：第一，數(shù)據(jù)是否真實可靠，如編造和篡改相關(guān)數(shù)據(jù)、原始數(shù)據(jù)與臨床試驗報告不一致、原始數(shù)據(jù)無法溯源等，在一項針對臨床藥物試驗研究人員的調(diào)查中，有約17%的試驗研究人員報告其知曉研究中存在數(shù)據(jù)篡改或者偽造的行為[4]；第二，在藥物臨床試驗中，數(shù)據(jù)管理流程是否確保數(shù)據(jù)完整以及相關(guān)的標準操作是否規(guī)范執(zhí)行，主要體現(xiàn)在當前的藥物臨床試驗中存在違反相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則等規(guī)定。而臨床試驗中的數(shù)據(jù)不一致會導(dǎo)致“不精確醫(yī)學”問題[5]。美國食品藥品監(jiān)督局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)僅從臨床試驗申辦方收集臨床試驗的數(shù)據(jù)管理報告，而無法實時參與到臨床試驗數(shù)據(jù)稽查工作來檢測潛在數(shù)據(jù)質(zhì)量管理問題[6]。數(shù)據(jù)偽造和人為輸入錯誤可能發(fā)生在多個藥物臨床試驗中心和申辦者之間，或申辦者與政府相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)之間。在目前的藥物臨床試驗體系中，政府相關(guān)監(jiān)察機構(gòu)對數(shù)據(jù)的稽查、核查具有較大的時延性，審核不同藥物臨床試驗數(shù)據(jù)的效率有待進一步提高。

2 區(qū)塊鏈的特點

區(qū)塊鏈是具有加密協(xié)議的數(shù)據(jù)庫，由不同組織控制的分布式計算機網(wǎng)絡(luò)[7]。它集成了多種技術(shù)：對等網(wǎng)絡(luò)(Peer-to-Peer，P2P)以實現(xiàn)數(shù)據(jù)備份到多個節(jié)點；哈希算法和鏈式結(jié)構(gòu)以確保一旦上傳數(shù)據(jù)就不會被篡改，每個區(qū)塊記錄的信息包含上一個區(qū)塊的哈希值，因此可以輕松追溯到數(shù)據(jù)出處[8]；非對稱加密技術(shù)(也稱為公鑰加密)可保持鏈上的數(shù)據(jù)“匿名”(使用公鑰作為標識)并保護數(shù)據(jù)免受惡意攻擊[9]；默克爾樹(Merkle Tree)結(jié)構(gòu)使系統(tǒng)安全、穩(wěn)定且能有效進行搜索[10]；共識算法(Consensus Algorithm)確保網(wǎng)絡(luò)內(nèi)各節(jié)點數(shù)據(jù)一致性[11]。而智能合約是發(fā)送者和接收者之間達成一致的自執(zhí)行編碼協(xié)議[12]。通過以上技術(shù)合成，區(qū)塊鏈實現(xiàn)了在去中心化的結(jié)構(gòu)上，數(shù)據(jù)一旦上鏈，不可篡改，公開透明，可溯源，安全可靠，在藥物研發(fā)、患者的知情同意流程、電子病歷及臨床試驗等多個醫(yī)療場景中均有實踐[2]。值得注意的是，根據(jù)成員準入規(guī)則的不同，區(qū)塊鏈分為公有鏈(比特幣、以太坊等)、聯(lián)盟鏈(超級賬本、金鏈盟等)、私有鏈。其中，由于生物醫(yī)療信息的私密性較高，區(qū)塊鏈的應(yīng)用以聯(lián)盟鏈為主。

3 區(qū)塊鏈在藥物臨床試驗中的應(yīng)用

3.1 區(qū)塊鏈在藥物臨床試驗中政府相關(guān)機構(gòu)監(jiān)管，多中心管理的應(yīng)用

當前，藥物臨床試驗存在的問題包括患者隱私、數(shù)據(jù)安全性、多中心協(xié)作下的數(shù)據(jù)交換等。同時，目前的藥物臨床試驗架構(gòu)中，政府的相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)(簡稱監(jiān)管機構(gòu))并不能及時稽查和監(jiān)察試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量[13]。區(qū)塊鏈可以有效解決上述問題。

區(qū)塊鏈系統(tǒng)中的所有用戶都使用公鑰和私鑰來驗證其身份，以保護受試者的敏感信息。同時，這些密鑰將鏈接到試驗中心的服務(wù)器，而不是直接綁定區(qū)塊鏈系統(tǒng)中對應(yīng)的個人信息。在臨床試驗環(huán)境中，只有監(jiān)管機構(gòu)才有權(quán)限知道每個地址的對應(yīng)作用主體：試驗發(fā)起人或試驗對象。而且，使用哈希算法對區(qū)塊鏈系統(tǒng)中的所有數(shù)據(jù)進行加密,且受智能合約條款約束，所有交易在安全條件下均遵循嚴格的協(xié)議。

使用區(qū)塊鏈進行臨床試驗交流的最大好處是，監(jiān)管機構(gòu)可以實時地從研究者接收原始數(shù)據(jù)，避免遇到障礙或數(shù)據(jù)損 壞：區(qū)塊鏈主要通過“數(shù)據(jù)指紋+分布式賬本”實現(xiàn)可靠的數(shù)據(jù)溯源，各分中心在進行數(shù)據(jù)錄入時，平臺會將共享數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)指紋(數(shù)據(jù)摘要、哈希值等)記錄在賬本中，針對這些數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)錄入人員相應(yīng)的操作(移動、刪除等)也會記錄補充到分布式賬本中。區(qū)別于傳統(tǒng)中心化平臺設(shè)計，由于鏈式結(jié)構(gòu)，基于區(qū)塊鏈的平臺幾乎不存在能夠無痕操作數(shù)據(jù)的“操作管理員”，依據(jù)數(shù)據(jù)上傳來源進行數(shù)據(jù)的分塊管理。區(qū)塊鏈將確保提供不可篡改的審計追蹤和可靠的數(shù)據(jù)來源給監(jiān)管機構(gòu)。同時，與物聯(lián)網(wǎng)的結(jié)合，可以方便監(jiān)管機構(gòu)進一步核驗整個藥物臨床試驗中，臨床試驗的實操人員是否按照規(guī)范執(zhí)行標準操作。此外，在藥物臨床試驗中，遵循標準操作規(guī)范，在從試驗對象中查詢患者記錄后，試驗中心的服務(wù)器會將數(shù)據(jù)推回智能合約以進一步請求。而且在新藥獲得批準并在實踐中廣泛使用后，此功能對于IV期臨床試驗有實際用處，即在該階段(藥物臨床試驗IV期)可能不需要招募新患者，但針對服用新藥或新療法的患者的情況，進行不良事件的數(shù)據(jù)更新與及時關(guān)注十分必要。智能合約可以在給定的時間段后創(chuàng)建自動請求，因此，監(jiān)管機構(gòu)和臨床試驗申辦者可以使用該系統(tǒng)執(zhí)行持續(xù)監(jiān)控，并及時做出潛在召回決定。

3.2 區(qū)塊鏈在藥物臨床試驗受試者招募中的應(yīng)用

招募患者參加臨床試驗在臨床研究中具有挑戰(zhàn)性，其既是臨床實驗研究基礎(chǔ)的一步，更是實現(xiàn)臨床研究數(shù)據(jù)質(zhì)量控制和完成標準操作規(guī)范的關(guān)鍵。然而，當前的受試者招募形式和渠道非常有限，這也導(dǎo)致大多數(shù)臨床試驗未能及時滿足受試者入組要求?；颊哒心疾蛔銜绊懪R床試驗最終結(jié)果的效力或?qū)е略囼炦^早終止。結(jié)合人工智能以及區(qū)塊鏈的智能合約、不對稱加密等技術(shù)，可以很好地應(yīng)對當前招募受試者面臨的挑戰(zhàn)[13]。

在基于區(qū)塊鏈的受試者招募系統(tǒng)中，所有用戶可查看招募試驗的臨床試驗入組條件等相關(guān)信息。申辦方和臨床試驗中心需獲得主管機構(gòu)(相關(guān)監(jiān)管機構(gòu))的批準才能加入?yún)^(qū)塊鏈系統(tǒng)，并且所有受試者的身份均已通過對應(yīng)的臨床試驗中心驗證。在監(jiān)管機構(gòu)的監(jiān)督下，受試者在臨床試驗期間的記錄是在網(wǎng)絡(luò)內(nèi)對授權(quán)用戶公 開透明。而基于區(qū)塊鏈的平臺可實現(xiàn)全流程無時延共享，通過“分布式賬本+共識算法+事件驅(qū)動共識”確保各節(jié)點間數(shù)據(jù)保持一致：分布式賬本中任何一方的節(jié)點都各自擁有獨立的、完整的一份數(shù)據(jù)存儲，各節(jié)點之間彼此互不干涉、權(quán)限等同，通過相互之間的共識達成數(shù)據(jù)存儲的最終一致性，再通過數(shù)據(jù)錄入的時間觸 發(fā)平臺 共識；同時，讓監(jiān)管機構(gòu)在受試者招募的階段就及時參與到臨床試驗各分中心受試者入選的質(zhì)量把控與監(jiān)管，這可以進一步確保數(shù)據(jù)錄入 質(zhì)量的規(guī)范。而在數(shù)據(jù)隱私管理和安全方面，通過區(qū)塊鏈的不對稱加密算法，患者記錄中的數(shù)據(jù)組件已加密，并且只能由特定用戶解密，沒有授權(quán)的用戶無法查看或修改，而且所有調(diào)用數(shù)據(jù)的痕跡都會保留在區(qū)塊鏈平臺上以便追責。這些功能可保證臨床試驗的真實性，交易的數(shù)據(jù)安全性以及在臨床試驗期間發(fā)生的數(shù)據(jù)交換的準確性。而且，各個分中心節(jié)點均各自維護了一套完整的賬本數(shù)據(jù)副本，任意單一節(jié)點或少數(shù)集群對數(shù)據(jù)的修改，均無法對全局大多數(shù)副本造成影響，大大提升了受試者招募中數(shù)據(jù)的可信度和安全保證。通過人工智能的自然語義處理和計算機視覺相關(guān)算法的篩選，以及區(qū)塊鏈的智能合約功能的整合，系統(tǒng)可以實現(xiàn)自動招募，即自動匹配功能，有望為患者提供搜索潛在臨床試驗的有效工具。自動配對成功后患者將收到申辦方的通知，此時，患者獲得了解該藥物臨床試驗詳細信息的權(quán)限，自動匹配也為患者節(jié)省了解復(fù)雜募集方案的時間。此外，臨床試驗的標準操作規(guī)范是由政府監(jiān)察機構(gòu)/申辦方/研究機構(gòu)制定的，并且所有臨床研究中心都共享相同版本的協(xié)議，保證藥物臨床試驗方案設(shè)計的一致性，保障受試者的相關(guān)權(quán)益。

4 結(jié)語

當前，國內(nèi)外在藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理方面的監(jiān)管主要是通過申辦方提供的試驗方案、操作規(guī)范、數(shù)據(jù)管理等相關(guān)文件。這屬于事后核驗，而在藥物臨床試驗過程中的數(shù)據(jù)稽查和監(jiān)查則由申辦方設(shè)立的獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會執(zhí)行[14-15]。這導(dǎo)致政府對藥物臨床試驗的信息掌握具有一定的時延性，而且由于目前大多數(shù)的藥物試驗是由申辦方與合作方共同完成，當發(fā)現(xiàn)問題時，難以界定數(shù)據(jù)是偽造或是人為數(shù)據(jù)錯誤，這增加了監(jiān)察機構(gòu)的稽查難度。區(qū)塊鏈技術(shù)通過增加設(shè)置監(jiān)管機構(gòu)為網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點，提升藥物臨床試驗的透明度，優(yōu)化監(jiān)管效率，可解決上述問題；同時，與人工智能技術(shù)的結(jié)合還可以實現(xiàn)藥物臨床試驗自動招募受試者等功能。

人工智能、大數(shù)據(jù)挖掘、云計算、超級計算機等技術(shù)的融合，進一步釋放了大數(shù)據(jù)相關(guān)技術(shù)的潛力，同時也對區(qū)塊鏈在醫(yī)療行業(yè)應(yīng)用提出了挑戰(zhàn)。如上所述，在醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)中，區(qū)塊鏈類似于粘合技術(shù)，在不久的將來可將AI與其他技術(shù)融合以充分發(fā)揮各類數(shù)據(jù)的作用，從而打破數(shù) 據(jù)和技術(shù)孤島。盡管區(qū)塊鏈尚處于起步階段，研究領(lǐng)域孕育了面向不同需求的模型[16-18]，但缺乏成熟產(chǎn)品和大規(guī) 模檢驗。經(jīng)過系統(tǒng)全面的安全測試后逐步在醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)進行應(yīng)用與研究，將激發(fā)區(qū)塊鏈的潛力并促進醫(yī)療生態(tài)系統(tǒng)的建立，而基于不同共識區(qū)塊鏈平臺的融合會是一個未來研發(fā)的重點。