甄 琪，史桂桃

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 驗光配鏡部，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

1 引言

糖尿病是一種影響全身的內(nèi)分泌疾病，以糖代謝障礙進行性加重為特點，可以引起大血管病變、微血管病變以及神經(jīng)病變。其在眼部并發(fā)癥主要有白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜病變、新生血管性青光眼等。其中，糖尿病視網(wǎng)膜病變最常見且影響最大。隨著我國經(jīng)濟水平的提高、西方化飲食的影響以及人口老齡化的加重，糖尿病患者數(shù)量以每年3%的速度上漲，有學者預計到2025年，全球糖尿病視網(wǎng)膜病變患者數(shù)量將高達3億，而且大部分患者出現(xiàn)于發(fā)展中國家[1，2]。據(jù)報道，在我國，糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率達38%～90%，在其中約5%～8%因此失明[3]，由此可見，明確其病因，精準治療刻不容緩。隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)證明炎癥反應參與了糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生與發(fā)展[4，5]。而且，在臨床中使用抗新生血管藥物可不同程度抑制糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展，也反證細胞因子參與病程[6，7]。

2 糖尿病視網(wǎng)膜病變

根據(jù)視網(wǎng)膜新生血管出現(xiàn)與否，糖尿病視網(wǎng)膜病變可分為非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變和增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變。糖尿病視網(wǎng)膜病變病理機制尚未明確，目前有以下幾種研究方向：氧化應激反應、血液流變學改變、糖基化途徑、免疫應激反應等。

患者在亞臨床狀態(tài)出現(xiàn)全身內(nèi)皮功能紊亂[8]。在眼部，由于血流動力學改變，組織缺氧，引起慢性炎癥反應，視網(wǎng)膜毛細血管舒縮功能紊亂，導致微血管破壞，并發(fā)毛細血管周細胞缺失，基底膜肥大，內(nèi)皮細胞增生，形成微動脈瘤[9]。病情繼續(xù)發(fā)展，毛細血管閉塞加重，機體缺血缺氧，新生血管生長因子增多，刺激新生血管生長，病情進入糖尿病視網(wǎng)膜病變增殖期。這些新生血管沿著視網(wǎng)膜表面生長，隨著病程加長，病情加重，新生血管會突破玻璃體后界膜，出現(xiàn)在玻璃體腔內(nèi)[10]。伴隨著病程進展，新生血管增多，成纖維細胞引起增殖膜和增殖條索形成，通過收縮牽引，可致玻璃體出血。少量出血由于機體自我修復，出血吸收而不被重視，但反復大量玻璃體出血將導致視網(wǎng)膜脫離，此時病情已進入晚期，往往視力恢復不佳。

3 VCAM與糖尿病視網(wǎng)膜病變

血管細胞粘附分子（VCAM）是一種起粘附作用的糖蛋白，在體內(nèi)介導細胞間連接，參與細胞增生功能調(diào)控。在體內(nèi)分布廣泛，樹突狀細胞、巨噬細胞、活化內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞以及成纖維細胞等表面或細胞外基質(zhì)均有分布。生理條件下，體內(nèi)VCAM呈低水平表達，受刺激后（如缺氧、痙攣、細胞因子）表達上調(diào)[11]，持續(xù)異常表達可導致組織器官結(jié)構(gòu)和功能損害。糖尿病患者體內(nèi)微循環(huán)障礙，組織缺氧，VCAM通過相應配體VLA-4，使血液中單核細胞穿過視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞壁，與血管內(nèi)皮細胞粘附，使其產(chǎn)生損害[12，13]。血管內(nèi)皮細胞受損后細胞因子大量釋放，又刺激血管內(nèi)皮細胞活化標志物VCAM表達，參與調(diào)節(jié)炎癥反應、免疫應答及組織分化等，刺激血管內(nèi)皮細胞增殖，同時血管通透性增加。事實上VCAM與單核細胞活動及細胞因子表達惡性循環(huán)，導致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，血管滲漏，出現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變[14]。既往研究表明在糖尿病患者體內(nèi)粘附分子水平增高[15]。糖尿病患者伴有血管并發(fā)癥者其血清中可溶性VCAM（sVCAM）水平升高，sVCAM與增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變有關(guān)聯(lián)[16，17]。

4 IL-8與糖尿病視網(wǎng)膜病變

白介素-8（IL-8）是人體在受到傷害或者感染時產(chǎn)生的趨化介質(zhì)。在糖尿病人的高糖環(huán)境下，視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)受到損害，誘導膠質(zhì)細胞分泌IL-8。另外在糖尿病視網(wǎng)膜發(fā)生新生血管化過程中，缺血缺氧始終貫穿其中，這種環(huán)境下核轉(zhuǎn)錄因子NK-κB可被激活，而NK-κB有促進IL-8分泌的作用，而在視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮大量表達IL-8?？梢?，炎性反應、缺氧狀態(tài)下的視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞和膠質(zhì)細胞，是糖尿病視網(wǎng)膜病變眼內(nèi)IL-8的主要來源[18]。

IL-8可促進中性粒細胞的溶酶體酶活化，對中性粒細胞有激活趨化作用，還可以誘導粘附分子的表達[19]，破壞視網(wǎng)膜微循環(huán)，視網(wǎng)膜發(fā)生非增殖期改變。糖尿病視網(wǎng)膜病變病情進展過程中存在細胞外基質(zhì)成分異常改變，基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）可以降減IV型膠原和細胞外基質(zhì)成分，有研究表明其在糖尿病患者眼內(nèi)表達上升，導致糖尿病視網(wǎng)膜病變[20]。在糖尿病視網(wǎng)膜病變早期，MMP-9加速損害視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞和周圍細胞，血管壁完整性遭到破壞，血管通透性增高，血清蛋白滲漏，引起視網(wǎng)膜滲出及出血；在病變晚期，MMP-9降解血管基底膜及其他細胞外基質(zhì)，導致內(nèi)皮細胞發(fā)生增殖與遷移，促使形成新生血管[21]。玻璃體腔中持續(xù)大量異常存在的血液成分，刺激血管內(nèi)皮細胞遷徙、視網(wǎng)膜血管外基質(zhì)過量產(chǎn)生，誘導新生血管產(chǎn)生。MMP-9的產(chǎn)生受IL-8誘導，說明其在眼內(nèi)新生血管的生成中起著重要作用[22]。Mcauly等[23]通過分子信號通路分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者玻璃體液中與發(fā)病相關(guān)的細胞因子IL-6、IL-8可以誘導VEGF分泌增加，增加新生血管形成。糖尿病視網(wǎng)膜病變進入增殖期。IL-8打開血管內(nèi)皮細胞、色素上皮細胞間的連接，使血-視網(wǎng)膜屏障進一步破壞，進而趨化免疫細胞降解Bruch膜，促進眼內(nèi)增殖膜擴大，病情加重。Petrovic等[24]發(fā)現(xiàn)在增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中，IL-8水平隨著病情程度即視網(wǎng)膜病變血管閉塞程度增加而增加。因此IL-8可用來判斷視網(wǎng)膜病變嚴重程度。

5 IL-10與糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病患者自身氧化應激增加，體內(nèi)細胞因子，諸如IL-6、TNF-α等合成增加，其中合并糖尿病視網(wǎng)膜病變者更甚。IL-10又被稱為細胞因子合成抑制因子，它可以抑制單核細胞、巨噬細胞合成及釋放前細胞因子，抑制T淋巴細胞的活化增殖，抑制IL-6、TNF-α等多種細胞因子的合成分泌，與細胞因子相抗衡。

糖尿病患者血液系統(tǒng)發(fā)生紊亂，表現(xiàn)在血小板活性增高而纖溶系統(tǒng)活性降低，相比正常人，糖尿病患者血小板更容易粘附于內(nèi)皮下層，形成微血栓，導致視網(wǎng)膜缺血缺氧，發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變。IL-10不僅可抑制組織因子作用，還能增強組織抑制因子如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）的活動性，下調(diào)細胞粘附分子，減弱單核巨噬細胞促炎功能及其膠質(zhì)分解活性，抑制炎性細胞的粘附浸潤，可以減少血小板聚集，防止微血栓形成，在病變早期發(fā)揮抑制作用。IL-10可以減少MMP-9生成，影響內(nèi)皮細胞粘附、遷移，減少視網(wǎng)膜新生血管形成，阻止增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。IL-10還可增強胰島素敏感性，保護脂肪組織免受TNF-α破壞，且其水平的降低與胰島素抵抗有關(guān)。Van等[25]研究發(fā)現(xiàn)，其水平降低可導致代謝綜合征和糖尿病的發(fā)生。Lumeng也證明體內(nèi)IL-10含量偏低可致血脂障礙、高糖化血紅蛋白、糖尿病。這提示IL-10可預防代謝綜合征和糖尿病的發(fā)生，由于高血糖是糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨立危險因素，故其可阻斷糖尿病視網(wǎng)膜病變病程。

6 總結(jié)

在糖尿病慢性病程中，高血糖毒性作用破壞身體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，血流動力學改變，致使視網(wǎng)膜缺血缺氧。在缺氧條件下，機體產(chǎn)生一系列炎癥反應。玻璃體內(nèi)炎癥細胞浸潤、細胞因子水平增高，導致血管通透性增加，血-視網(wǎng)膜屏障破壞，視網(wǎng)膜新生血管形成，病程從非增殖期向增殖期轉(zhuǎn)變。深入研究這類細胞因子的功能表達及其相互作用，明確其在糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病過程中的動態(tài)變化和調(diào)控機制，有助于臨床診斷、病情監(jiān)測，為預后評估提供參考。本文只列舉了5種參與病程的細胞因子，事實上仍有許多因子也參與了糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展。開發(fā)針對這些細胞因子的靶向藥物，通過調(diào)節(jié)患者體內(nèi)的免疫應答，用于糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床治療，減輕或延緩對人體產(chǎn)生的危害。